P-Protrombinkomplex resultat och 20 år med INR.

Läkartidningen 1999; 96: 2489

Thromb Haemost 2004; 91: 1223-1231

Koag. tid (sek) PK enligt Owren: % aktivitet Möjlig att standardisera med normal plasma (% av normal aktivitet) God samstämmighet mellan laboratorier Svårt att översätta till INR PK aktivitet (%)

Definition av INR INR = International Normalized Ratio INR = R ISI koagulatiotid för prov koagulatiotid för normal plasma ISI ISI = International Seitivity Index korrektiofaktor för olika reage (WHO ref. reage ISI=1,0)

Övergång till INR utan att byta kemi Korrelatioövningar: Quick - Quick Owren - Owren Quick - Owren Etablering av en permanent relation mellan Quick INR och Owren % (spårbarhet till IRP) Lokal direkt INR kalibrering med plasma kalibratorer Gemeam övergång via EQUALIS

Owren method (PT%) Resultat: Quick PT (INR) vs Owren PT (%) INR = (1 / PT % + 0.18) / 0.28 PT % = 1 / 0,028 INR 0,018 Lindahl TL, et al., Thromb Haemost 2004; 91: 1223-1231

Möjlighet att beräkna INR på olika plasmaspädningar (enligt formel) 100% = INR 1.00 50% = INR 1.36 25% = INR 2.07 12.5% = INR 3.05 6.25% = INR 6.36

Ställning av INR-kalibratorer (se också Elisabet Eriksson Boija presentation Equalis 2017) Kalibrator Låg (INR 1) Kalibrator Hög (INR 3) Kontrollplasma

llog I INR Lokal INR kalibrering: Praktiska koekveer för laboratoriet Förenklad procedur med tvåpunkts kalibrering Räta linje ekv. INR = (KTprov/KTnormal) ISI loginr = ISI x logkt 0.6 0.5 0.4 y = - 1. 09 + 0. 87x Behöver inte bestämma normal koagulatiotid och ISI (fås från kurvan)! 0.3 0.2 0.1 I SI Support från EQUALIS 0.0 1.2 1.3 MNPT 1.4 normal koagulatiotid 1.5 1.6 1.7 l og PK SEKUNDER 1.8 log KT sekunder 1.9 2.0

Hur gick det då? Uppföljning efter 4 år och 20 år

Uppföljning efter 4 år 1999-2002 SJUKHUSLABORATORIER PK(INR) 2-4 12 Före INR Efter INR Medel-CV= 7,9 ±1,6% Medel-CV= 5,2 ±0,6% 10 CV (%) 8 6 4 FÖRE EFTER 1994 2003 Equalis externkontroller

Uppföljning efter 4 år 1999-2002 12 PRIMÄRVÅRDSLABORATORIER PK(INR) 2-4 Medel-CV= 8,2 ±1,4% Medel-CV= 5,7 ±0,6% 10 8 CV (%) 6 4 FÖRE EFTER 1994 2003 Equalis externkontroller

2002: Erfarenheter av 4 år med INR Kraftig förbättring av överestämmelsen för P- PK(INR). Speciellt i det terapeutiska området. Förbättrad överestämmelse mellan primärvård och sjukhus.

20 år med INR Mellanlaboratoriespridning, sjukhuslab INR <2

Mellanlaboratoriespridning, sjukhuslaboratorier INR >2

Mellanlaboratoriespridning, primärvårdslab INR <2

Mellanlaboratoriespridning, primärvårdslab INR >2

Resultat i siffror (1) Före INR 1994-1999 (före övergången) Uppföljning 4 år 20 år 1999-2002 (efter övergången) 1999-2017 (efter övergången) Sjukhus INR<2,0 Sjukhus INR 2,0 Medel CV% ±SD Medel CV% ±SD Medel CV% ±SD 4,0 ±0,9 3,7 ±0,7 3,3 ±0,7 9,1 ±1,9 5,6 ±1,0 5,9 ±1,0 Primärvård INR<2,0 Primärvård INR 2,0 6,1 ±1,0 4,0 ±0,2 4,3 ±1,2 8,8 ±1,3 6,3 ±1,3 6,1 ±1,1

CV (%) Sjukhuslaboratorier 1999-2018 Samtliga kontrollmaterial; INR 0,9 6,7; n=399 Högst CV 8,6 %; nivå INR 5,5; 2006:41 Lägst CV 2,3 %; nivå INR 1,6; 2014:01 Medel-INR

CV (%) Primärvårdslaboratorier 1999-2018 Samtliga kontrollmaterial; INR 0,9 6,9; n=196 Högst CV 9,9 %; nivå INR 3,0; 2015:07 Lägst CV 2,7 %; nivå INR 1,1; 2011:14 Medel-INR

CV (%) Medel-INR

EQUALIS kalibratorer är medicin-tekniska produkter avsedd för in vitro-diagnostik ( IVD-produkt ) CE märkning - EQUALIS intygar att: a) kalibratorerna uppfyller grundläggande hälso- och säkerhetskrav b) dokumentation är tillgänglig och innehåller bl.a. - Egekaper och prestanda - Identifiering, märkning, beskrivning - Avsedd användning och hantering - Varningar och säkerhetsanvisningar - Riskhantering

Att möta IVD-direktivet

lot Åren 1998 2018: 14 kalibratorset (INR Låg, INR Hög, INR kontroll) 69 olika kontrollmaterial Kal. lot kalibrator lot 34-36 lot 31-33 lot 28-30 lot 25-27 lot 22-24 lot 19-21 lot 16-18 lot 13-15 lot 10-12 lot 7-9 lot 4-6 lot 1-3 X432P+432Q 100606+101H02 År: 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2017 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2016 2017 2018 jan febrmarsaprilmaj juni juli augseptokt novdec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt novdec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt novdec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt novdec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt novdec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmajjuni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmajjuni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmajjuni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmajjuni juli aug septokt nov dec jan febrmarsaprilmaj juni juli aug septokt novdec jan febrmarsaprilmajjuni juli aug septokt nov dec Kontrollmaterial kontrollmtrl KOAG104 0 KOAG103 0 KOAG102 0 KOAG101 0 KOAG100 KOAG99 KOAG98 KOAG97 0 KOAG96 KOAG95 KOAG94 KOAG93 0 KOAG92 KOAG91 KOAG90 KOAG89 KOAG88 KOAG87 KOAG86 0 KOAG85 KOAG84 KOAG83 5*10^-5 KOAG82 KOAG81 KOAG80 KOAG79 KOAG78 0 KOAG77 KOAG76 KOAG75 KOAG74 KOAG73 KOAG72 KOAG71 KOAG70 KOAG69 KOAG68 KOAG67 KOAG66 KOAG65 0 KOAG64 0 KOAG63 0 KOAG62 KOAG61 KOAG60 KOAG59 KOAG58 KOAG57 KOAG56 KOAG55 0 KOAG54 KOAG53 KOAG52 KOAG51 KOAG50 KOAG49 KOAG48 KOAG47 KOAG46 KOAG45 KOAG44 KOAG43 KOAG42 KOAG41 0 KOAG40 KOAG39 KOAG38 KOAG37 KOAG36 Bild från Gunnar Nordin 2018 (modifierad)

Kontrollmaterial 63, 64 och 65 visar på ökande INR över tiden 2005 2006 2007 KOAG69 KOAG68 KOAG67 KOAG66 KOAG65 KOAG64 KOAG63 KOAG62 KOAG61 KOAG60 KOAG59 KOAG58 KOAG57 0,04 0,03 2,6E-09 Bild från Gunnar Nordin 2018 (modifierad) Sammanfaller med ny kalibratorlot 13-15

PK(INR) Materialet Koag 63 signifikant förändring med tiden, högre PK(INR)-värden koag 63 95% Confidence interval 1,00 0,95 0,90 2006-33B 2006-37B 2006-49A 2007-13A 2007-18B 2008-08A Sample Bild från Gunnar Nordin 2018 (modifierad)

PK(INR) Kontrollmaterialet Koag 64 signifikant förändring med tiden, högre PK(INR)-värden koag 64 95% Confidence interval 4,0 3,9 3,8 3,7 3,6 3,5 2006-45B 2007-03B 2007-13B 2007-23A Sample Bild från Gunnar Nordin 2018 (modifierad)

Anmälan till Läkemedelsverket 2006

Kontrollmaterial 102-104, 64 visar på lägre INR över tiden lot kalibrator lot 34-36 lot 31-33 lot 28-30 lot 25-27 lot 22-24 lot 19-21 lot 16-18 lot 13-15 lot 10-12 lot 7-9 lot 4-6 lot 1-3 X432P+432Q 100606+101H02 sammanfaller med införande av senaste kalibratorlot 31-33 2015 2016 2017 2018 jan febrmaraprimajjunijuli augseptokt novdec jan febrmaraprimajjunijuli augseptokt novdec jan febrmaraprimajjunijuli augseptokt novdec jan febrmaraprimajjunijuli augseptokt novdec kontrollmtrl KOAG104 KOAG103 KOAG102 KOAG101 0,02 1,3E-10 1,9E-10 0,0004 Bild från Gunnar Nordin 2018 (modifierad)

PK(INR) Kontrollmaterialet Koag 104 signifikant förändring med tiden, lägre PK(INR)-värden 3,1 3,0 2,9 koag 104 95% Confidence interval 2,8 2,7 2,6 2,5 2017:09/B 2017:06/A 2017:04/A 2017:03/B 2017:02/A 2016:10/A 2016:08/A 2016:07/B Sample Bild från Gunnar Nordin 2018 (modifierad)

Många utredningar blir det 2006-2007 (lot 13-15), nivåskift, anmälan till läkemedelsverket. 2016-2017 (lot 31-33), nivåskift (ny ställning 2017). Är vårt INR samma som i övriga världen? Internationella jämförelser Quick-Owren Nordiska multicenterövningar Deltagande i internationella EQA-program

Framtidsfrågor? Rapport av använt kalibratormaterial? Ja! Kommutabilitet? Uppträder våra referematerial på samma sätt som patientprov oavsett reage/metod? Reagespecifika INR-värden på kalibratorerna? Ska vi validera om formeln från 1998?

Sammanfattning: P-PK(INR) 20 år PK(INR) variant av PT-metoden, kalibreras med plasmaprover genom Equalis sedan 20 år. Proceduren med lokal INR-kalibrering har haft mycket god effekt på intra- och interlaboratorievariationen. EQUALIS är producent enligt IVD-direktivet Avaret leder till mycket merarbete för både expertgrupp och Equalis t.ex. uppföljningar, undersökningar av rapporterade avvikelser, inkl. anmälan till LV etc. men också mycket god metodkännedom.

Tack till Mats Rånby Tidigare och nuvarande medlemmar i expertgruppen Equalis, tidigare och nuvarande koordinatorer och andra medarbetare, alla som hanterar våra resultat, beräkningar, utskick, användarmöten etc. Alla laboratorier som ställer våra kalibratorer

Tack för uppmärksamheten