Harmonisering av missbruksanalyser i urin

Harmonisering av missbruksanalyser i urin EQUALIS användarmöte för läkemedel/toxikologi 24 november 2011 Stockholm

Harmonisering av missbruksanalyser i urin 1) Harmonisering av U-Kreatinins nedre gränsvärde - Återkoppling 2) Harmonisering av missbruksanalyserna Gränsvärden (cut-off värden) Kvalitativt / kvantitativt Både screening- och verifieringssvar till beställaren?

Harmonisering av U-Kreatinins nedre gränsvärde U-Kreatinin Utspädning av urinen är den vanligaste manipulationsmetoden Vid missbruksanalyser i urin mäts rutinmässigt kreatininkoncentrationen för att upptäcka urinprov som på grund av utspädning riskerar att testas falskt negativt för droger. Kreatininkontrollen sker vanligen genom att man använder förbestämda gränsvärden för en godkänd nivå.

Equalis användarmöte 2009 Mats Ohlson, Klinisk kemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Laboratorierna i Sverige hade olika nedre gränsvärde. Saknas nationella rekommendationer vad gäller beslutsgräns för kreatinin konc i urin i samband med drogtestning. 4 mmol/l 50% 3 mmol/l 6% 2 mmol/l 44% Resultat från drogtestning kan få rättsliga konsekvenser och gemensamma riktlinjer bör införas i Sverige. Mats Ohlson, Klinisk kemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Metodjämförelse Jaffe <-> Enzymatisk Läkartidningen 2011, nr. 24-25 volym 108, 1311-1314.

Olika laboratorier, olika patientgrupper Läkartidningen 2011, nr. 24-25 volym 108, 1311-1314.

Equalis användarmöte 2010

Artikel Läkartidningen 2011 Läkartidningen 2011, nr. 24-25 volym 108, 1311-1314.

Nationell Rekommendation Förslag på gemensam åtgärdsgräns för kreatininkoncentrationen i urin vid drogtestning Gränsvärdet för kreatininkoncentrationen som indikerar ett utspätt urinprov sätts till 2,0 mmol/l (226 mg/l). Ett negativt drogtest där urinprovet har en kreatininkoncentration <2,0 mmol/l är osäkert på grund av utspädningseffekten. En kreatininkoncentration i urin <2,0 mmol/l är dock inte detsamma som ett positivt drogtest. Läkartidningen 2011, nr. 24-25 volym 108, 1311-1314.

Vad har hänt efter förslaget på gemensam åtgärdsgräns för kreatininkoncentrationen i urin vid drogtestning?

Åtgärdsgräns Ackrediterade lab 2011 2009 2011 4 mmol/l 50% 2 mmol/l 44% 4 mmol/l 29% 3 mmol/l 6% 2 mmol/l 65% 3 mmol/l 6% Mats Ohlson, Klinisk kemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Åtgärdsgräns Övriga Equalisdeltagare Mats Ohlson, Klinisk kemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Rekommendation U-Kreatinin (missbruksanalyser) EQUALIS expertgrupp Läkemedel /Toxikologi rekommenderar laboratorierna att from 2012-01-01 använda 2 mmol/l som nedre gränsvärde för U-Kreatinin. Referens: Läkartidningen 2011, nr. 24-25 volym 108, 1311-1314.

U-Kreatinin Equalis Provutskick Prov 2011-36 Prov U-Kreatinin MV CV% Godkänd / Ej godkänd 2011-36 A 20 mmol/l 21,1 6,9 20 / 1 2011-36 B 0,5 mmol/l 0,46 11,5 7 / 21 2011-36 C 1,0 mmol/l 1,1 7,4 7 / 20 (2011-20A) (1,1) (8,1) (6 / 18) 2 lab: Kommentar att negativa resultat är osäkra.

Harmonisering av missbruksanalyser i urin 1) Harmonisering av U-Kreatinins nedre gränsvärde - Återkoppling 2) Harmonisering av missbruksanalyserna Gränsvärden (cut-off värden) Kvalitativt / kvantitativt Både screening- och verifieringssvar till beställaren?

Harmonisering av missbruksanalyserna nationellt - MÅL 1) Harmonisera gränsvärden (cut-off värden) för de vanligaste missbruksmedlen (5) på både screening och verifikation och nå enhetlighet nationellt. 2) Anpassa oss till internationella standarder ( guidelines ) 3) Svarsutlämning I EQUALIS kvalitetsprogram: Inventering av cut-off värden screening för att kunna sätta kvalitetsmål på screeningen samt kunna anpassa koncentrationer i proverna för att få en bra kvalitetskontroll.

Är en nationell harmonisering av missbruksanalyser möjlig? Fråga 1: Hur ser det ut i landet? Fråga 2: Vad säger guidelines?

Fråga 1: Hur ser det ut i landet??? Enkät: Missbruksanalyser screening och verifiering EQUALIS och expertgruppen för Läkemedel och toxikologi vill få en uppfattning om cut-off värden, metoder, vilka komponenter som mäts vid verifiering, kvalitativa eller kvantitativa analyssvar, verifikation eller utlämnade av sållning resultat m.m som används vid missbruksanalyser för att se om en harmonisering är möjlig. Skickades ut: Svar senast: Slutet av aug 19 sept. Svarsfrekvens: 50 % (23 / 46) 21/25 sjukhuslab, 2/21 krim/behandl

Antal Antal Antal svar Deltagare Equalis Enkät - Utfall Screening - Stickor 3 2/21 krim_behandl Screening - Lab 19 21/25 sjukhuslab = 46 Verifiering 10 10 Screening (ej stickor) (Totalt 19 svar) Verifiering (Totalt 10 svar) 12 20 19 19 19 19 19 10 9 9 10 9 15 10 5 13 14 5 11 8 8 6 4 2 7 7 7 3 5 6 0 0 A mfetaminer B ens odiazepinet B uprenorfin D extropropoxyfen K annabinoider K okain L S D Metadon Opiater T ramadol A mfetaminer B ens odiazepinet B uprenorfin D ex tropropox yfen K annabinoider K okain L S D Metadon Opiater T ramadol

Fråga 2: Vad säger guidelines??? SAMSHA (USA) - Substance Abuse and Mental Health Services administration (Department of Health and Human Services, HHS) Mandatory Guidelines for Federal Workplace Drug testing Programs, November 25, 2008 (http://www.ewdts.org/guidelines/ewdtsguidelines.pdf) EWDTS (Europa) - European Workplace Drug testing Society European Laboratory Guidelines for Legally Defensible Workplace Drug Testing Urine Drug Testing (http://www.ewdts.org/guidelines/ewdtsguidelines.pdf) UK (Storbritannien) United Kingdom Laboratory Guidelines for Legally Defensible Workplace Drug Testing Urine Drug Testing (version 1.0, 2001)

Screening

Antal Laboratorier U-Amfetaminer SCREENING Metod / Leverantör / Analysnamn Cut-off Antal KIMS Cobas / Roche / Amphetamines II 500 6 KIMS Cobas / Roche / Amphetamines II 300 1 CEDIA / Thermo Scientific / Amphetamines/Ecstacy 500 6 CEDIA / Thermo Scientific / U-Amfetamin 300 1 EMIT / Siemens / 300 4? 500 1 Stickor (Concateno, VWR) 300 3 Guidelines Amfetamin grupp Cut-off (max) EWDTS (LGC) 500 SAMSHA 500 UK 300 LGC (UKNEQAS) 1000 Klinisk cut-off U-Amfetaminer Screening 8 7 6 5 SWEDAC DOC 01:37: Valda cutoffvärden skall följa leverantörens rekommendationer 4 3 2 1 0 KIMS / Roche CEDIA / Thermo Scientific EMIT / Siemens Nationellt: 500????

Antal Laboratorier U-Bensodiazepiner Nationellt: 200???? SCREENING Metod / Leverantör / Analysnamn Cut-off Antal KIMS Cobas / Roche / Benzodiazepines II (BNZ2) 100 7 + 1 KIMS Cobas / Roche / Benzodiazepines II (BNZ2) 200 2 CEDIA / Thermo Scientific / Benzodiazepine 200 3 CEDIA / Thermo Scientific / Benzodiazepine 300 2 EMIT / Siemens / EMIT II Plus Benzodiazepine, EMIT dau II 200 4? 200 1 Stickor (Concateno, VWR) 300 3 U-Bensodiazepiner Screening Guidelines 10 9 8 7 Bensodiazepin grupp Cut-off (max) EWDTS (LGC) 200 6 5 SAMSHA 4 3 UK 200 2 1 LGC (UKNEQAS) 500 0 KIMS / Roche CEDIA / Thermo Scientific EMIT / Siemens Klinisk cut-off SWEDAC DOC 01:37: Valda cutoff-värden skall följa leverantörens rekommendationer

Antal Laboratorier U-Kannabinoider SCREENING Metod / Leverantör / Analysnamn Cut-off Antal KIMS Cobas / Roche / Cannabinoid II 50 7 KIMS Cobas / Roche / Cannabinoid 25 1 KIMS Cobas / Roche / Cannabinoid II 20 1 + 1 CEDIA / Thermo Scientific /? 50 2 CEDIA / Thermo Scientific/ U-Kannabis 25 2 Cannabis metaboliter Guidelines EWDTS (LGC) 50 SAMSHA 50 UK 50 Cut-off (max) EMIT / Siemens / Emit II Plus, EMIT dau II 50 4 EMIT / Siemens 25 1? 25 1 LGC (UKNEQAS) Klinisk cut-off 65 Stickor (Concateno, VWR) 50 3 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 U-Kannabinoider Screening KIMS / Roche CEDIA / Thermo Scientific EMIT / Siemens SWEDAC DOC 01:37: Valda cutoff-värden skall följa leverantörens rekommendationer Nationellt: 50 el 25????

Antal Laboratorier U-Opiater SCREENING Metod / Leverantör / Analysnamn Cut-off Antal KIMS Cobas / Roche / Opiates II (OPI2) 300 9 CEDIA / Thermo Scientific / Opiate 300 4 EMIT / Siemens / EMIT II Plus, EMIT dau II 300 4 EMIT / Siemens / 200 1? 300 1 Stickor (Concateno, VWR) 300 / 400 2 / 1 Guidelines Opiater (total) Cut-off (max) EWDTS (LGC) 300 SAMSHA 2000 UK 300 LGC (UKNEQAS) 400 Klinisk cut-off 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 KIMS / Roche U-Opiater Screening CEDIA / Thermo Scientific EMIT / Siemens SWEDAC DOC 01:37: Valda cutoff-värden skall följa leverantörens rekommendationer Nationellt: 300????

Verifiering

U-Amfetaminer Nationellt: 200???? Lab Cut-off (µg/l=ng/ml) VERIFIERING Metod Komponenter Analyssvar (kval / kvant) 3 200 (50 för EWDTS katinon) GCMS SAMSHA Amf, metamf, efedrin, norefedrin, Heathcontroll kvantitativt LGC katinon, metkatinon, MBDB, MDA, MDEA, (UK, Heathcontrol- (BioRad MDMA, QC) mef, met, metylfenidat (UKNEQAS) 5 150 GCMS Amf, metamf, MDA, MDMA kvantitativt * Komponent 11 200 GCMS Amf,metamf,MDMA,MDA,efedrin,katinon,mef kvantitativt 14 150 GCMS Amf, metamf, MDA, MDMA kvantitativt Amf 18 Metamf 150 200 GCMS Metamf Amf, 250 metamf, + amf MDA, 100 MDMA, Metamf MDEA kvantitativt 1000 MDA 20 200 LCMSMS Amf, Metamf, MDMA och MDA kvantitativt MDMA 21 200 GCMS Amf, metamf, MDMA, MDA, MDEA kvantitativt MDEA 23 100 GCMS Amf, metamf, MDA, MDMA, MDEA, efedrin, norefedrin 25 200 LCMSMS Amf, Metamf, MDMA? 100 1 150 3 200 5 LGC) Cut-off (µg/l) 200 200 200 200 GCMS 7 LCMSMS 2 kvant * = kvantitativ analys, besvaras kvalitativt Amf 9 Metamf 9 MDA 8 MDMA 9 Efedrin 3 Norefedrin 2 Mef 2 Met 1 Klinisk cut-off Komponent Cut-off (µg/l) Komponent Cut-off (µg/l) Amf MDA MDMA MDEA 250 250 250 250 Amf MDA MDMA MDEA 1000 1000 1000 1000 kvantitativt * kvant 6 kvant * 2

U-Bensodiazepiner Nationellt: 100???? Lab Cut-off (µg/l=ng/ml) VERIFIERING Metod Komponenter Analyssvar (kval / kvant) 3 Kvalitativ verif GCMS kvalitativt EWDTS 5 50 GCMS kvantitativt * (UK, Heathcontrol- LGC) 11 60 GCMS kvantitativt 14 100 LCMSMS kvalitativt Komponent 18 60 GCMS kvantitativt Temazepam 20 Varierar beroende på Oxazepam analys, 10, 20100 el 50 Demetyldia LCMSMS 21 100 GCMS kvalitativt 23 50 LCMS kvantitativt * 25 60 LCMSMS?? 10/20/50 1 50 2 60 3 100 2 Cut-off (µg/l) 100 100 GCMS 5 LCMS 1 LCMSMS 3 kvant * = kvantitativ analys, besvaras kvalitativt SAMSHA (BioRad QC) Heathcontroll LGC (UKNEQAS) Klinisk cut-off Komponent Cut-off (µg/l) Komponent Cut-off (µg/l) (NH2-klona o NH2-Nitra kvalitativt) Specifik kvalitativt bensodiazepin Se separat bild kvant 1 kvant (aminoklona + aminonitra besvaras kvalitativt) 1 kvant * 2 kval 4 500

U-Bensodiazepiner / Verifiering Komponent Antal Komponent Antal (8 svar) (8 svar) Diazepam 2 Demetyldiazepam 8 (= nordazepam) Oxazepam 8 Temazepam 6 Lorazepam 7 Klonazepam 1 7-amino-klonazepam 7 Nitrazepam 1 7-aminonitrazepam 7 Flunitrazepam 1 Alprazolam 2 OH-alprazolam 7 Triazolam 2 OH-triazolam 5 Midazolam 2 OH-Midazolam 2 Bromazepam 2 Fenazepam 2 Zopiklon 1 Zolpidem 1 Demetylflunitrazepam 1 7-aminoflunitrazepam 7

U-Kannabinoider Nationellt: 15???? Lab Cut-off (µg/l=ng/ml) 3 15 resp 6 (kunden avgör) EWDTS VERIFIERING Metod Komponenter Analyssvar (kval / kvant) GCMS THC-COOH kvantitativt 5 6 GCMS THC-COOH kvantitativt (UK, Heathcontrol- LGC) 11 15 GCMS THC-COOH kvantitativt 12 15 GCMS THC-COOH kvantitativt Komponent 14 6 GCMS THC-COOH kvantitativt 18 10 GCMS THC-COOH kvantitativt 20 10 LCMSMS THC-COOH kvantitativt 21 15 GCMS THC-COOH kvantitativt 23 5 GCMS THC-COOH kvantitativt * 25 6 LCMSMS THC-COOH? 5 1 6 4 10 2 15 4 Cut-off (µg/l)- GCMS 8 LCMSMS 2 kvant * = kvantitativ analys, besvaras kvalitativt SAMSHA (BioRad QC) Heathcontroll LGC (UKNEQAS) Klinisk cut-off Komponent Cut-off (µg/l) Komponent Cut-off (µg/l) THC-COOH 15 THC-COOH 15 THC-COOH 15 THC-COOH 10 kvant 8 kvant * 1

U-Opiater Nationellt:???? Lab Cut-off (µg/l=ng/ml) EWDTS VERIFIERING Metod Komponenter Analyssvar (kval / kvant) 3 300 GCMS Morf, kodein, etylmorf, dihydrokodein kvantitativt (UK, Heathcontrol -LGC) 5 150 GCMS Morf, kodein, etylmorf kvantitativt * 11 200 GCMS Morf, kodein, etylmorf kvantitativt Komponent 14 150 (6-MAM: 2) LCMSMS Morf, morf-3-glu, kodein, etylmorf, 6- MAM, hydromorfon Morfin (total) 18 150 GCMS Morf, kodein, etylmorf, 6-MAM kvantitativt Kodein (total) 20 20 (morf, 6-MAM, kodein), 50 (etylmorfin) Dihydrokodein GCMS Morf, kodein, etylmorf, 6-MAM kvantitativt 21 300 (6-MAM: 10) GCMS Morf, kodein, etylmorf, 6-MAM kvantitativt 23 100 GCMS Morf, kodein, etylmorf kvantitativt * 25 150 LCMSMS Morf, kodein, etylmorfin? 20/50 1 100 1 150 4 200 1 300 2 Cut-off (µg/l) 300 300 300 GCMS 7 LCMSMS 2 Morfin 9 Morf-3-glu 1 Kodein 9 Etylmorfin 9 Dihydrokodein 1 Hydromorfon 1 2, 10, 20 6-MAM 4 kvant * = kvantitativ analys, besvaras kvalitativt SAMSHA (BioRad QC) Heathcontroll LGC (UKNEQAS) Klinisk cut-off Komponent Cut-off (µg/l) Komponent Cut-off kvalitativt (µg/l) Morfin (total) Kodein (total) 2000 2000 Morfin (total) Kodein (total) Dihydrokodein 6-MAM 10 6-MAM 10 6-MAM 10 400 2000 2000 kvant 5 kvant * 2 kval 1

Verifiering - Guidelines Metod Analyssvar Komponenter (kval / kvant) EWDTS Kromatografisk teknik i kombination med masspektrometri (tex. GCMS, LCMS, LCMSMS) Alla verifieringar ska vara kvantitativa. Deutererad internstandard rekommenderas. SAMSHA Kromatografisk teknik i kombination med masspektrometri (tex. GCMS, LCMS, LCMSMS) Kvantitativt - Laboratoriet måste rapportera koncentrationen av drogen eller dess metabolit vid ett positivt resultat SWEDAC (DOC 01:37) Kromatografisk teknik i kombination med masspektrometri (tex. GCMS, LCMS, LCMSMS) Både kvalitativa och kvantitativa resultat kan anges. Verifieringsmetoden skall minst omfatta de substanser som kan detekteras med screeningmetoden förutsatt att de är relevanta dvs om de förekommer som läkemedel eller kan väntas bli missbrukade.

Övriga enkätfrågor

11 a) Verifiering av positiva screening svar? Alla positiva resultat på screeningen verifieras. Positiva resultat på screeningen verifieras. Vissa avdelningar har dock ett avtal med lab att endast screening utförs. Beställaren får själv avgöra om provet ska verifieras eller ej (på remissen eller annan kontakt med lab) 20% (4 / 20) 35% (7 / 20) 45% (9 / 20) 1 lab: Positiva amfetamin och cannabis verifieras alltid. Övriga metoder bestäms av beställaren.

11 b) Av de prover som verifieras - Lämnas både screening- och verifieringssvar till beställaren? Svar lämnas på både screening- och verifieringsresultat till beställaren Svar lämnas endast på det slutgiltiga verifieringsresultatet till beställaren 82% (14/17) 18% (3/17) 1 lab: Amfetamin lämnas endast verifieringsresultat. Övriga metoder lämnas båda resultaten ut.

Sammanfattning Screening: 3 huvudleverantörer i Sverige (Roche, Thermo Scientific, Siemens) I stort är cut-off värdena som används nationellt för en screeninganalys ganska lika mellan olika lab som använder olika metoder/reagens/leverantörer. Ibland används olika cut-off värden på laboratorier som använder samma metod/reagens från samma leverantör. Verifiering: Stor spridning på cut-off värden nationellt De flesta använder fortfarande GCMS, några få har gått över till LCMSMS I stort verifieras samma komponenter i landet Metoderna är i huvudsak kvantitativa, men besvaras ibland kvalitativt. Nationellt: Alla som analyserar kvantitativt besvarar kvantitativt????? Svarsutlämning: På ca hälften av laboratorierna får beställaren avgöra om ett positivt prov på screeningen ska verifieras eller ej. Om ett prov verifieras lämnas hos den större delen av laboratorierna nationellt både screening och verifieringssvar ut.

Kommentarer

Gränsvärde (cut-off) A B NEG POS Hur känslig analys man vill ha Negativa Cut-off Positiva Positivt under längre tid Svårt bedöma när ett narkotikaintag skett Falskt positiva Verifieringar Dyrare Kraven på verifieringsmetoden Aktuellt intag Nackdel: Falskt negativa (svåra att upptäcka) Positiva resultat Verifiering Billigare Kraven på verifieringsmetoden