Sedativa - hypnotika - anxiolytika. Beroendeframkallande medel

Transkript

1 Sedativa - hypnotika - anxiolytika Beroendeframkallande medel Kap 14,15 & 19 1 Sedativa - hypnotika - anxiolytika Sedativa lugnande ypnotika sömngivande Anxiolytika ataraktika - ångestdämpande Kap 15 Kap 14 Indelningen oskarp - dosberoende 2 1

2 Substansgrupper att studera Bensodiazepiner Klordiazepoxid (historisk) Diazepam xazepam Lorazepam Flunitrazepam itrazepam Alprazolam Midazolam Triazolam Barbiturater Inga läkemedel på svenska marknaden med denna indikation Används främst som antiepileptika - se tidigare föreläsning Bensodiazepinlika ( The Z drugs ) Zopiklon Zolpidem Zaleplon 3 Bensodiazepinderivat Binder till GABA A - receptorer Benzodiazepinreceptorer i - och -subenheterna Jonkanal Cl - 4 2

3 Klordiazepoxid Leo Sternbach 1950-talet: basic groups frequently impart biological activity Librium Bensodiazepinderivat Cl Cl Cl Diazepam Stesolid xazepam Sobril Lorazepam Temesta Cl 2 2 itrazepam Flunitrazepam F Mogadon Rohypnol En mer elektronegativ substituent i 7-position förstärker den sömngivande effekten 6 3

4 Bensodiazepinderivat Xanor Dormicum alcion Förstärkt sedativ/hypnotisk effekt och anxiolytisk effekt 7 yligen narkotikaklassade lugnande medel S 2 Klonazolam Cl Deskloretizolam arkotikaklassade från 18/

5 SAR - bensodiazepinderivat Effekten förstärks av elektrondragande grupper i 7-position Effekten försvagas av elektrondonerande grupper i 7-position Alla substituenter i positionerna 6, 8 och 9 försvagar effekten Effekten förstärks av en metylgrupp i position 1, större grupper tolereras ej Cl eller F i R2 -positionen förstärker effekten men inga substituenter tillåts i 4 -position 9 Metabolism klordiazepoxid m fl 10 5

6 Bensodiazepinantagonist Vid överdosering 11 The Z drugs Binder till GABA A -komplexet men vid annat bindningsställe än benzodiazepinerna S-enantiomeren aktiv Avregistrerad juli 2015 Sömnmedel Mycket lipofila snabb absorption Genererar inga aktiva metaboliter Kortare halveringstid än BZ-derivaten Mindre muskelavslappande effekt Mindre anxiolytisk effekt 12 6

7 Frågor Vi sa tidigare att zolpidem inte genererar några aktiva metaboliter. Diskutera metabolismen av zolpidem och förklara varför metaboliterna är inaktiva. Zolpidem har ett pk a -värde på 6.2 och log P 3.85, hur påverkar det egenskaperna för zolpidem? 13 Andra sömnmedel Propiomazin Alimemazin Prometazin Antihistaminerg effekt Avsaknad av beroende Risk för extrapyramidala biverkningar Kan ge känsla av hang over och restless legs ögdosneuroleptikum Sederande effekt Trötthet dagen efter Antihistaminerg och antikolinerg effekt Långvarig effekt Dagtrötthet Risk för toleransutveckling 14 7

8 Sömngivande naturläkemedel Valeriana Läkevänderot Torrt etanolextrakt av valerianarot Peroralt administrerat torrextrakt av valerianarot har visats förkorta latenstiden till insomning och förbättra sömnkvaliteten hos människa. Den statistiska signifikansen i dessa studier var emellertid tydligare vid subjektiv värdering än vid objektiva mätningar på sömn. (FASS.se) Valeriana officinalis 15 Beroendeframkallande medel Kap 19 eterogen grupp av substanser Ger en känsla av välbefinnande Aktiverar mesolimbiska dopaminerga neuron påverkar belöningssystemet Kan ge upphov till tolerans Ger abstinenssymtom Psykosociala faktorer viktiga i någon mån genetiska arkotika fr. grek. narkosis (bedövning) 16 8

9 Exempel arkotiska smärtstillande medel Morfin (MS) eroin (MS) CS-dämpande Etanol (S) Barbiturater (S) Anxiolytika Bensodiazepiner (m) Centralstimulerande medel Amfetaminer (S) Kokain (MS) Koffein (s) ikotin (MS) allucinogener Lysergsyradietylamid (LSD) (s/n) Meskalin (s/n) Cannabis (s) Beroendeframkallande effekt: MS mycket stark; S stark; m moderat; s svag; s/n svag eller ingen 17 Läkemedel vid alkoholberoende ämmar aldehyddehydrogenas Prodrug Andrahandspreparat Ingen känd antidot Modulator av MDA-receptorer Återställer balansen mellan GABA och glutamat Metaboliseras ej piatantagonist Kan kombineras med akamprostat Få biverkningar 18 9

10 Disulfiram - prodrug DDC hämmar dopaminβ-hydroxylas Påverkar metabolismen av många läkemedel Uppföljning med leverprover krävs Metabolism/Aktivering 19 Centralstimulerande medel Ökar frisättningen av dopamin och noradrenalin i CS Passerar BBB S-enantiomeren mest aktiv Mot ADD och narkolepsi Minskar återupptaget av dopamin i DA-neuron Tas upp lätt inandning vanlig Rökning av fria basen (crack) Lokalanestetisk effekt Fosterskadande aturprodukt 20 10

11 ikotinberoende Plåster Tuggummi ikotinagonist/-antagonist Viss stimulering av receptorer, men blockad av externt tillfört nikotin på samma receptorer Peroral administrering Effektivast av alla medel Kan kombineras med nikotinläkemedel A/DA-återupptagshämmare Peroral administrering Effektivare än nikotinläkemedel 21 Amfetaminer och analoger 2 Amfetamin CF 3 Fenfluramin Metamfetamin MDMA, ecstasy Metylfenidat 2 2 F Fluoramfetamin Mefedron Katinon, khat Klassades som narkotikum juni

12 yligen narkotikaklassade centralstimulerande medel Isopropylfenidat Metylnaftidat Metylfenidat F Fluorofenmetrazin Fenmetrazin Preludin arkotikaklassade från 18/ Amfetaminer - SAR 24 12

13 Metabolism av amfetamin allucinogener Mest aktiv av hallucinogenerna Agonister på 5-T 2 receptorer Från peyotekaktus 26 13

14 yligen narkotikaklassad hallucinogen Potent 5T 2A -receptoragonist - fenyletylaminderivat Me I Me 25I-B arkotikaklassade från 18/ Cannabis bhang blad och stam ganja blommor hasch kåda marijuana torkade blad och blommor Verkar på CB-1 receptorer i CS 9 -TC Cannabis sativa Snabb absorption via inhalation 28 14

15 SAR - cannabinoider 29 Spice Syntetisk cannabis blandning av flera narkotikaklassade substanser Liknande effekter som cannabis Innehåller bland annat: CP 47,497 JW-018 U

16 γ-ydroxibutansyra - GB Endogen substans som påverkar vakenhet, sömn och temperaturreglering samt känslor som aggressivitet och sexualitet Utvecklades som narkosmedel dock mycket svårdoserat Intas i vätskeform ger lyckokänsla, upprymdhet och avslappning Date-rape drug arkotikaklassad sedan februari 2000 Används som läkemedel vid narkolepsi 31 Frågor Försök att återfinna strukturella likheter mellan naturliga transmittorsubstanser och de beroendeframkallande ämnen vi diskuterat 32 16

17 Frågor Diskutera psilocybins förmåga att verka som hallucinogen P Psilocybin 33 Att kunna Allmänna strukturen på bensodiazepiner (BZ) SAR för BZ-derivat Metabolism BZ-derivat Beroendeframkallande effekter av BZ-derivat Antidot vid BZ-förgiftning Likheter och skillnader mellan BZ-derivat och the Z-drugs Likheter mellan vad som klassas som läkemedel och vad som klassas som narkotika 34 17