Klok hjärt-kärlprevention (om läkemedelsvärdering och val)

Transkript

1 T6 VT 2016 Några tankar från Läkemedelskommittéperspektivet Klok hjärt-kärlprevention (om läkemedelsvärdering och val) Paul Hjemdahl Senior professor/öl Institutionen för Medicin, Solna/Klinisk Farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset (Solna) och Stockholms Läns Läkemedelskommitté och exempel på läkemedelsvärdering. Effektiv och säker terapi God följsamhet Tillförlitlig dokumentation avsende relevanta patienter (generaliserbara resultat?) Information och motivation! Enkel behandlingsregim? God uppföljning! Effektiv disease management Behandla rätt patienter Behov av individualisering? God uppföljning! Vilken nytta vill vi åstadkomma? Nyttan ska vara meningsfull för patienten D.v.s. minskade symtom eller reducerad risk att drabbas av allvarlig sjukdom Inte bara bättre surrogatvariabler (kolesterol, skattningar, tumörstorlek, etc.) Effekterna skall ha visats i väl planerade, väl genomförda och relevanta studier och vad vet vi om säkerheten? (mindre med nya läkemedel) Prevention av hjärt-kärlsjukdom Prevention av hjärt-kärlsjukdom Livsstilsåtgärder - Rökstopp, strukturerad rökavvänjning, ev. nikotinersättningsmedel - Balanserad kost - Fysisk aktivitet Blodtryckskontroll viktig! Lipidsänkande läkemedel - Vid primärprevention baseras indikation för statin på riskvärdering Arteriell trombosprofylax ASA, eller annan trombocythämmande behandling, rekommenderas inte som primärpreventiv behandling SCORE Diabetiker: NDT 1

2 Blodtrycksbehandling Dödsfallsfrekvens i slaganfall i relation till blodtryck Behandla blodtryck bättre sätt upp målblodtryck tillsammans med patienten, kombinera mera och följ upp! Klokt råd 2016 Δ50% Δ20 mm Hg Data från meta-analys baserad på 61 observationsstudier, individer och 12,7 mlj personår. Lewington et al Lancet 2002;360: SBU-utredningen ,8 miljoner svenskar har högt blodtryck Kardiovaskulär risk Låg Medium Hög SBU: Data från NSW MONICA 1999 Ej läkemedelsbehandlade med högt BT % n Läkemedelsbehandlade med högt BT % n Totalt C:a 1,4 miljoner av dessa bör sannolikt behandlas med läkemedel p.g.a. betydelsefull risk. ACE-hämmare, ARB, kalciumantagonister och tiaziddiuretika jämställs och ger epidemiologiskt förutsägbara behandlingsvinster Hypertoni - the rule of halves Av alla med förhöjt blodtryck är hälften oupptäckta Av de upptäckta har hälften behandling Av de behandlade har hälften en tillfredsställande behandling Har blivit något bätre men fortfarande finns ett stort förbättringsutrymme!! Men det går framåt. Janusinfo: Evidens 2016, Nr 2 Tema Hypertoni Janusinfo: Evidens 2016, Nr 2 Tema Hypertoni 2

3 Fler hypertonipatienter bör få behandling till målblodtryck Blodtryckssänkande behandling är oftast livslång men uppföljningen brister Endast % av läkemedelsbehandlade hypertonipatienter når rekommenderade målblodtryck (SBU-rapporten 2004) Blodtryck är en mycket väl validerad surrogatvariabel! Målblodtryck < 140/90 mm Hg vid okomplicerad hypertoni Lägre målblodtryck, /80-85 mm Hg, eftersträvas vid diabetes mellitus, njursjukdom eller mycket hög hjärt-kärlrisk (stroke/tia, hjärtinfarkt, hjärtsvikt, perifer artärsjukdom) Ofta krävs kombinationsbehandling för tillräcklig effekt Beakta alla riskfaktorer, inte bara blodtrycket. Försök påverka livsstilsfaktorer i positiv riktning! Följ upp!! SoS Öppna jämförelser: Fortsatta utköp av hypertoniläkemedel efter mån, 2011 Stort förbättringsutrymme i SLL! Lipidsänkande behandling Välj simvastatin eller atorvastatin för prevention av hjärt-kärlsjukdom hos högriskpatienter med ordinära till måttligt förhöjda kolesterolhalter. Rekommenderad dosering av simvastatin är (20)-40 mg/dag, baserat på Heart Protection Study med drygt pat. (medeldos i sjukvården är 23 mg/dag) Men ska vi inte behandla till kolesterolmål?? LDL < 2,5 (eller < 1,8) mmol/l Det finns många stora statinstudier med morbiditet/mortalitet som effektmått. Alla studier har avsett individer med lågt ordinärt till måttligt högt totalkolesterol (3,5 till <8 mmol/l). I majoriteten av studierna har enbart fixa doser av olika statiner använts. Liten dostitreringsmöjlighet i ena gruppen i några studier. Kolesterolmålen i olika riktlinjer baseras på epidemiologiska resonemang och subgruppsanalyser av studierna Bias? - de som nådde (de i efterhand uppsatta) målen i studierna hade kanske lägre LDL initialt (och därmed en lägre risk)? Confounding? - de som nådde målen hade sannolikt bättre compliance (med statinen, samt andra ordinationer och livsstilsråd) och därmed en generellt bättre prognos? Kolesterolstyrd behandling ej testad vetenskapligt! 3

4 LDL-sänkning (%) olika statiner och doser 30 Mindre patientnytta (absolut riskreduktion) vid lägre risk och/eller lägre LDL-kolesterol 1 Event rate (CV död/mi), % S 2. LIPID 3. CARE 4. TNT 5. HPS 6. WOSCOP 7. ALLHAT 8. PROSPER 9. ASCOT-LLA 10. CARDS 11. SPARCLE 12. AFCAPS/TexCAPS 13. IDEAL 14. PROVE IT 15. JUPITER Sekundär prevention n= per grupp (STELLAR Trial) Dubblering av statindoser sänker LDL 5 %-enheter JUPITER mg/dl 1,3 2,6 3,9 5,2 mmol/l LDL-kolesterol Statin-dokument, Janusinfo.se Läkartidningen 2011;108: Primär prevention Hög vs standarddos av statin? IDEAL-studien (80 mg Lipitor vs mg simvastatin; pat.; 4,8 år) Nytta? - Primära effektmåttet: ingen bevisad skillnad (möjligen 1,1% färre allvarliga händelser efter 4,8 år; p=0,07) Risk? - Fler biverkningar > mer än dubbelt så många behandlingsavbrott med atorvastatin 80 mg/dag vs. simvastatin i medeldos 24 mg (9,6 vs. 4,2%) Kostnad innan patentutgång för atorvastatin - Simvastatin 24 mg: per patient och år < 200 kr - Lipitor 80 mg: per patient och år 6100 kr innan patentutgång > nu generiskt och billigt atorvastatin, men Fortsatt återhållsamhet med högdos? I TNT- och IDEAL-studierna sänkte 80 mg atorvastatin LDL kolesterol till i medeltal 2,0 respektive 2,1 mmol/l. Vad skall användas för att få högriskpatienters LDL under 1,8 mmol/l?? Vilka biverkningar kommer detta att resultera i? Vilka kostnader? Vad är behandlingsvinsten? OBS: LDL-mätningarna varierar mellan olika laboratorier! Tillägg av ezetimibe (Ezetrol ) till statin? ENHANCE-studien Ezetimibe-tillägg sänkte LDL-kolesterol, men påverkade inte IMT (surrogat för atheroskleros) Vad tillför studier av surrogatvariabler som denna?? Kastelein et al., NEJM 2008;358: Morbiditetsstudie med ezetimibe vs. placebo som tillägg till statin förlängd med >2 år och > pat. > pres. 2012? (presenterades först 2014, publicerades 2015) Tllägg av ezetimibe (Ezetrol ) till statin? IMPROVE-IT högriskpatienter som vårdats för instabil angina eller hjärtinfarkt högst 10 dagar innan inklusion + minst en högriskfaktor (t.ex. flerkärlssjuka, diabetes, perifer eller cerebrovaskulär sjukdom). LDL-kolesterol 1,3-3,2 mmol/l. Behandling: simvastatin 40 mg + ezetimib 10 mg eller placebo. LDL sänktes ytterligare 23% med ezetimib jfr placebo. Uppföljning: 7 år (c:a patientår) Primärt effektmått: kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, instabil angina, revaskularisering eller stroke Resultat (primära händelser): Relativ riskminskning 6,4%; p<0,001 Absolut riskminskning 2,0% Ska ezetimib-tillägg till simvastatin implementeras?? Cannon et al. NEJM 2015;372:

5 IMPROVE-IT (forts.) Cannon et al. NEJM 2015;372: Vad betyder signifikans? Statistiskt signifikanta resultat, men Ingen ökad överlevnad i ezetimib-gruppen Riskreduktionen mycket liten trots högriskpatienter: 2,0% under 7 år > 0,3% per år NNT (1 års behandling) = 350 Subgruppsanalyser: Endast diabetiker och patienter 75 år hade nytta av ezetimibe Kostnad för att förhindra en (icke-fatal) händelse = 1,4 Mkr (enligt aktuellt FASS-pris för Ezetrol) > Enklare och billigare att behandla med 80 mg generiskt atorvastatin om ytterligare riskreduktion eftersträvas Statistisk signifikans innebär att resultatet sannolikt inte beror på slumpen Innebär inte att man kan lita på resultatet: - vinklad studiedesign? - confounding? - bristfällig analys? P-värden Konfidensintervall Klinisk signifikans innebär att interventionen har en värdefull effekt som bör tas tillvara i kliniskt handlande För stora studier kan visa för små effekter För små studier kan missa värdefulla effekter Absolut riskreduktion NNT Tillägg av niacin till statin? ILLUMINATE-studien pat, hög kardiovaskulär risk atorvastatin + torcetrapib el. placebo (grupparbetet) Torcetrapib höjde HDL 72% och sänkte LDL 25% som tillägg till atorvastatin, men orsakade fler hjärt-kärlhändelser och ökad dödlighet! Två stora niacinstudier med negativt resultat ledde till att läkemedlen drogs tillbaka från marknaden! HDL LDL Fibrat eller resin? mycket små platser i terapin Barter et al., NEJM 2007;357: Kusinen dalcetrapib visade ingen skyddseffekt heller. Debatt även i USA Nu lansering av en ny typ effektiva LDL-sänkare: PCSK9-hämmare (minskar nedbrytningen av LDL-receptorer) - fina effekter på LDL - kostnad > kr/patient och år!! (< 300 kr för statin) - på marknaden morbiditets/mortalitetsstudie redan 2016? och lipiddebatten reaktiveras! Circulation Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:2-5 5

6 Debatten gav resultat i USA Statinbehandling är det som gäller i de flesta fall! - Väldokumenterat, effektivt - Säkert - Mycket billigt för de bäst dokumenterade (generiska) medlen - Viktigt att förbättra följsamheten på lång sikt! men vi tog inte steget fullt ut i Sverige Statinbehandling efter hjärtinfarkt SoS Öppna jämförelser Statinbehandling efter stroke SoS Öppna jämförelser SLL SLL Fler högriskpatienter bör behandlas med simvastatin eller atorvastatin! Strokeprofylax vid förmaksflimmer Nyttan med statinbehandling är bekräftad i ett antal stora studier. Fortfarande får inte alla högriskpatienter behandling! Rekommendation av behandling med simvastatin (20-) 40 mg/dag eller atorvastatin mg/dag vid hög eller mycket hög risk och individuell riskskattning innan ställningstagande till eventuell primärprevention. Patienter med avancerade (familjära) lipidrubbningar skall erhålla effektiv lipidsänkande behandling enligt särskilda rekommendationer. Klokt råd 2016 Vid förmaksflimmer: Skatta alltid strokerisken med CHA 2 DS 2 VASc och ta ställning till tromboemboliprofylax. Prioritera antikoagulantiabehandling framför ASA. 6

7 Lathunden är uppdaterad 2015 och är kompletterad av en skrift om blödningar som uppdateras Bokstav Riskfaktor Poäng Riskökning HR (95% C.I.) C Hjärtsvikt (EF < 40 %) 1 0,98 (0,93-1,03) H Hypertoni 1 1,17 (1,11-1,22) A2 Ålder! 75 år Ålder år 2 1 5,28 (4,57-6,09) 2,97 (2,54-3,48) D Diabetes 1 1,19 (1,13-1,26) S2 Tidigare stroke/emboli 2 2,81 (2,68-2,95) VA Från Lathunden 2015 Skatta risken för stroke! Aterosklerotisk sjukdom 1 1,14 (1,06-1,23) Sc Kvinnligt kön* 1 1,17 (1,11-1,22) * kvinnor under 65 års ålder utan andra riskfaktorer har ej indikation för antitrombotisk behandling på grund av FF Ålder 65 år är den viktigaste riskfaktorn vid CHA 2 DS 2 VASc = 1 poäng Tromboembolirisk vid olika CHA 2 DS 2 VASc-poäng Warfarin individualiseras enligt väl inarbetade rutiner Poäng Årlig tromboembolirisk Friberg L, et al. Eur Heart J 2012;33: Indikation för antikoagulantiaprofylax att vägas mot blödningsrisk och andra patientfaktorer Optimerad risk/vinstratio God uppföljning och compliance Warfarin vs placebo vid förmaksflimmer Sex studier ( ) patienter. INR-kontrollen inte den allra bästa Metaanalys: Minskad dödlighet (10%) och minskad tromboembolism: Enligt intention-to-treat RRR 64% Fullföljd behandling RRR c:a 85% (ASA endast 20% RRR men nästan lika många blödningar) Trots detta en betydande underbehandling och allt för ofta ASA i stället! ESC-riktlinjer (2012) förordar NOAK före warfarin och (NO)AK-behandling vid CHA 2 DS 2 VASc = 1 (om ej kvinna med lone atrial fibrillation ) ASA endast om särskilda skäl! 7

8 NOAK introduktionen Effektiv marknadsföring gentemot allmänheten 1. Svartmåla warfarinbehandling - ett par exempel (a) Aktuellt kl 18 (långt inslag söndag ): Warfarinbehandling problematiseras och råttgiftet Waran är värdefullt men livsfarligt (intervju med Urban Säfwenberg, Uppsala) (b) Dagens Eko söndagen den 28 augusti 2011: Jag brukar säga att varje patient som inte behöver Waran har vunnit någonting, för med Waranbehandling blir man bunden till regelbundna kontroller minst en gång i månaden på sjukhus. Man måste anpassa sin livsföring, sin kost. Man måste vara försiktig när man tar andra läkemedel och när man ska genomgå något mindre ingrepp hos tandläkaren. (Lars Wallentin) NOAK introduktionen Effektiv marknadsföring gentemot allmänheten 2. Lösningen på problemen - samma exempel (a) Aktuellt kl 18 (långt inslag söndag ): man kan slippa det livsfarliga Waranet med ett nytt läkemedel som är effektivare och säkrare (intervju med Urban Säfwenberg, Uppsala) (b) Dagens Eko söndagen den 28 augusti 2011: Med det här nya läkemedlet är man fri, lever som frisk, tar en tablett två gånger om dagen och behöver man inte alls befara hjärnblödning och andra blödningskomplikationer som man har med Waran, säger professor Lars Wallentin som har lett den svenska delen av studien. (syftar på apixaban men förväxlas antagligen med Pradaxa) Nya orala antikoagulantia, NOAK NOAK är direktverkande och kortverkande Effekt inom 0,5-2 timmar Effekten försvinner snabbare efter senaste dos Faktor Xa-hämmare apixaban (Eliquis ) rivaroxaban (Xarelto ) Trombinhämmare dabigatran (Pradaxa ) NOAK - farmakokinetik Dabigatran Rivaroxaban Apixaban (Pradaxa) (Xarelto) (Eliquis) Biotillgänglighet 3-7% 66% (fastande) 50% 90% (med mat) Halveringstid tim 5-9 tim 9-14 tim Elimination 80% renal 2/3 hepatisk ¾ hepatisk 1/3 renal ¼ renal Interaktioner amiodaron CYP3A4 CYP3A4 dronedaron P-gp häm. P-gp häm. verapamil diltiazem (= P-gp häm.) RE-LY studien ROCKET AF studien Dabigatran 150 mg x 2 färre stroke Dabigatran 110 mg x 2 färre allvarliga blödningar Men ingen fördel för dabigatran i Europa. Rivaroxaban (15)-20 mg x 1 noninferior 8

9 ARISTOTLE studien Kvaliteten i warfarinbehandlingen är viktig! Time in Therapeutic Range (TTR) TTR > 70% ger låg strokerisk (och färre blödningar) TTR < 50% > som ingen behandling eller ännu sämre? Apixaban (2,5)-5 mg x 2 superior men inte i Europa Morgan, et al. Thromb Res 2009;124: Varierande kvalitet i warfarinbehandlingen i NOAK-studierna!! RE-LY studien: betydelsen av god INR-kontroll Stroke/emboli Allvarlig blödning TTR < 57,1% (t.ex. Taiwan, Indien) Dabi 150 mg Warfarin TTR 72,6% (t.ex. Sverige) Ingen skillnad Ingen skillnad Sverige i topp för TTR, 75-80% Liknande data i Auricula Wallentin et al., Lancet 2010;376: NOAC trials: warfarin TTR AK behandling: olika rekommendationer RE-LY (dagigatran): n=18.113; age 72y; 63% male; CHADS 2 : 2.1 ROCKET-AF (rivaroxaban): n=14.264; age 73y; 60% male; CHADS 2 : 3.5 ARISTOTLE (apixaban): n=18.201; age 70y; 65% male; CHADS 2 : 2.1 Metaanalys av effekter jämfört med warfarin (pivotala NOAK-studier vid FF) ARISTOTLE (apixaban) 62% All stroke Rocket-AF (rivaroxaban): India 44% Re-Ly (dabigatran): Taiwan 44% ARISTOTLE (apixaban): India 43% ROCKET-AF (rivaroxaban) 55% Re-Ly (dabigatran) 64% Rocket-AF (rivaroxaban): 75% Re-Ly (dabigatran): 77% ARISTOTLE (apixaban): 80% Ischemisk stroke Hemorrhagisk stroke CoaguCheck Brouwer et al % TTR (%) Miller et al (Am J Cardiol 2012;110: ) 9

10 Metaanalys av blödningar jämfört med warfarin (pivotala NOAK-studier vid FF) Plasmahalt effekt för dabigatran (RE-LY studien) 80% av patienterna, 150 mg x 2 Jfr Waran (INR) Allvarliga blödningar 80%, 110 mg x 2 Allvarlig blödning Intrakraniella blödningar GI-blödningar Stroke/emboli Kraftigt varierande exposition, men individualisering är möjlig! Miller et al (Am J Cardiol 2012;110: ) Reilly PA, et al., JACC 2013; e-pub. Monitorering inte bara ett problem! Ger möjlighet till individualisering när det kan vara till nytta för patienten > bättre risk/vinst ratio! Ökar fokus på behandlingen (både AK och andra delar av behandlingen) och förbättrar compliance Bättre uppföljning och återkoppling Är Warankontrollerna inte en tillgång? Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer: Kloka Listan Ej dokumenterat vid egfr <25 ml/min Alla antikoagulantia borde kunna monitoreras för bästa balans mellan effekt och blödning! - Alternativ vid biverkningar eller interaktioner - Försiktighet till äldre patienter - Kontraindicerat vid egfr <30 ml/min Nya orala antikoagulantia (NOAK) införs Värdefulla tillskott till terapiarsenalen Studiernas resultat är inte enkelt överförbara till svensk sjukvård Ha inte allt för höga förväntningar... Samma respekt för NOAK som för warfarin! Nya orala antikoagulantia (NOAK) Att tänka på jfr warfarin Nya läkemedel = begränsad kunskap Begränsade reverseringsmöjligheter - Specifik antidot för dabigatran (Praxbind ) ej beprövad - Hemodialys påskyndar elimineringen av dabigatran - Protrombinkomplex koncentrat möjligt men ej utprövat för rivaroxaban och apixaban Mer känsliga för bristande compliance! Effekten kan ej säkert mätas med rutinanalyser - men specialanalyser finns! 10

11 Warfarin i första hand vid Perorala antikoagulantia Mekanisk hjärtklaff eller signifikant mitralisstenos = alltid warfarin! Sköra äldre patienter? p.g.a. möjligheten att styra intensiteten i behandlingen Uttalad njursvikt (egfr<25 ml/min) p.g.a. möjligheten att styra intensiteten i behandlingen Ischemisk hjärtsjukdom warfarin är ett bra val p.g.a. skyddseffekt efter hjärtinfarkt Samma respekt för NOAK som för warfarin! Det finns ingen anledning att byta en välfungerande warfarinbehandling (även SoS åsikt) Samtliga antikoagulantia ställer särskilda krav på patientinformation och systematisk uppföljning med kontroll av compliance, njurfunktion, interaktion med andra läkemedel och blödningsrisk. Antikoagulantiabricka & Varning i journalen! FF-diagnostiken ökar nu drygt patienter i SLL (ökning med på 6 år) warfarinbehandlade och NOAKbehandlade FF-patienter i SLL 72% av de med CHADSVASc 2 poäng hämtade ut oralt antikoagulantium 2015 Hjemdahl, P. Janusinfo: Evidens 2016, nr 1, sid Hjemdahl, P. Janusinfo: Evidens 2016, nr 1, sid Nyinsättningarna av ASA vid FF minskar i SLL (men vi har fortfarande för många ASA-behandlade patienter) FF-behandling med antikoagulantia jfr ASA BAFTA Selekterade patienter över 75 år där förskrivarna tvekade till warfarin Halverad strokerisk med warfarin jfr med ASA utan ökad risk för allvarliga blödningar AVERROES Selekterade patienter som inte kunde/ville ta warfarin Halverad strokerisk med apixaban jfr med ASA utan ökad risk för allvarliga blödningar Forslund et al., Läkartidningen 2014;CZYS 11

12 Var finns strokebördan vid FF? SLL-data 2010 Antal ischemiska stroke Ålder Warfarin ASA eller ingen beh Under 80 år Över 80 år Forslund et al., Eur J Clin Pharmacol 2014;70: Blödningsrisk Åtgärda riskfaktorer såsom högt blodtryck och överkonsumtion av alkohol Undvik NSAID, perorala steroider, omega-3 och SSRI som kan bidra till ökad blödningsrisk Vid kvarstående problem med blödningar får man i samråd med specialist överväga dosreduktion, byte till annat medel eller avslut av behandlingen Hos sköra äldre patienter med hög blödningsrisk måste en klinisk bedömning göras angående nyttan av behandlingen ASA är vanligen inget bra alternativ till antikoagulantia vid blödningsproblematik Sammanfattning Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer Fortfarande viss underbehandling av patienter med CHA 2 DS 2 VASc 2, men alla ska inte ha antikoagulantia Samma respekt för NOAK som för warfarin! Warfarin eller apixaban förstahandsmedel i SLL Dabigatran är ett andrahandsalternativ Acetylsalicylsyra har betydligt sämre effekt Behandla alla riskfaktorer! Effektiv och säker terapi God följsamhet Tillförlitlig dokumentation avsende relevanta patienter (generaliserbara resultat?) Information och motivation! Enkel behandlingsregim? God uppföljning! Effektiv disease management Behandla rätt patienter Behov av individualisering? God uppföljning! Är nya läkemedel alltid bättre än gamla? Nej! Vi måste utvärdera: - effekter och nytta för patienten - säkerheten för patienten - kostnadseffektiviteten för nya jämfört med gamla läkemedel (och/eller andra behandlingar) Kanske är de att föredra bara i vissa situationer?? Take home messages Har relevant nytta för patienten visats? Bra effektmätningar eller tveksamma surrogatvariabler? Är läkemedlet säkert? Hur stora material? Hur lång behandlingstid? Hur bra uppföljningar? Vilka patienter har studerats? Relevans för vården? Motiveras högre kostnader av ökad nytta? Medför det nya medlet besparingar på annat sätt? Sök objektiv information! Informationen är en färskvara Läkemedelsbehandling = livslångt lärande! 12