Klok hjärt-kärlprevention (om läkemedelsvärdering och val)

Transkript

1 T6 HT 2016 Några tankar från Läkemedelskommittéperspektivet Klok hjärt-kärlprevention (om läkemedelsvärdering och val) Paul Hjemdahl Senior professor/öl Inst. Medicin Solna/Klinisk Farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset (Solna) och Stockholms Läns Läkemedelskommitté Expertrådet för hjärt-kärlsjukdomar och exempel på läkemedelsvärdering. Effektiv och säker terapi God följsamhet Tillförlitlig dokumentation avsende relevanta patienter (generaliserbara resultat?) Information och motivation! Enkel behandlingsregim? God uppföljning! Effektiv disease management Behandla rätt patienter Behov av individualisering? God uppföljning! Vilken nytta vill vi åstadkomma? Nyttan ska vara meningsfull för patienten D.v.s. minskade symtom och/eller reducerad risk att drabbas av allvarlig sjukdom eller avlida Inte bara bättre surrogatvariabler (kolesterol, tumörstorlek, etc.) Effekterna skall ha visats i väl planerade, väl genomförda och relevanta studier och vad vet vi om säkerheten? (mindre kunskap med nya läkemedel) Prevention av hjärt-kärlsjukdom Livsstilsåtgärder - Rökstopp, strukturerad rökavvänjning, ev. nikotinersättningsmedel - Balanserad kost - Fysisk aktivitet Blodtryckskontroll! - vår viktigaste modifierbara kardiovaskulära riskfaktor Lipidsänkande läkemedel - Vid primärprevention baseras indikation för statin på riskvärdering Arteriell trombosprofylax - ASA rekommenderas inte som primärpreventiv behandling Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer SCORE Sweden (2015) 10-årsrisker för kardiovaskulär död Endast 65 år För diabetiker används NDT 1

2 Blodtrycksbehandling Dödsfallsfrekvens i slaganfall i relation till blodtryck Behandla blodtryck bättre sätt upp målblodtryck tillsammans med patienten, kombinera mera och följ upp! Klokt råd 2016 Δ50% Δ20 mm Hg Data från meta-analys baserad på 61 observationsstudier, individer och 12,7 mlj personår. Lewington et al Lancet 2002;360: SBU-utredningen ,8 miljoner svenskar hade högt blodtryck Kardiovaskulär risk Låg Medium Hög SBU: Data från NSW MONICA 1999 Ej läkemedelsbehandlade med högt BT % n Läkemedelsbehandlade med högt BT % n Totalt C:a 1,4 miljoner av dessa bör sannolikt behandlas med läkemedel p.g.a. betydelsefull risk. ACE-hämmare, ARB, kalciumantagonister och tiaziddiuretika jämställs och ger epidemiologiskt förutsägbara behandlingsvinster Hypertoni - the rule of halves Av alla med förhöjt blodtryck är hälften oupptäckta Av de upptäckta har hälften behandling Av de behandlade har hälften en tillfredsställande behandling Har blivit något bättre men fortfarande finns ett stort förbättringsutrymme!! Men det går framåt. Janusinfo: Evidens 2016, Nr 2 Tema Hypertoni Janusinfo: Evidens 2016, Nr 2 Tema Hypertoni 2

3 Fler hypertonipatienter bör få behandling till målblodtryck Blodtryckssänkande behandling är oftast livslång men uppföljningen brister Endast % av läkemedelsbehandlade hypertonipatienter når rekommenderade målblodtryck (SBU-rapporten 2004) Blodtryck är en mycket väl validerad surrogatvariabel! Målblodtryck < 140/90 mm Hg vid okomplicerad hypertoni Lägre målblodtryck, /80-85 mm Hg, eftersträvas vid diabetes mellitus, njursjukdom eller mycket hög hjärt-kärlrisk (stroke/tia, hjärtinfarkt, hjärtsvikt, perifer artärsjukdom) Ofta krävs kombinationsbehandling för tillräcklig effekt Beakta alla riskfaktorer, inte bara blodtrycket. Försök påverka livsstilsfaktorer i positiv riktning! Följ upp!! SoS Öppna jämförelser: Fortsatta utköp av hypertoniläkemedel efter mån, 2011 Stort förbättringsutrymme i SLL! Lipidsänkande behandling Välj simvastatin eller atorvastatin för prevention av hjärt-kärlsjukdom hos högriskpatienter med ordinära till måttligt förhöjda kolesterolhalter. Rekommenderad dosering av simvastatin är (20)-40 mg/dag, baserat på Heart Protection Study med drygt pat. (medeldos i sjukvården är 23 mg/dag) Men ska vi inte behandla till kolesterolmål?? LDL < 2,5 (eller < 1,8) mmol/l Det finns många stora statinstudier med morbiditet/mortalitet som effektmått. Alla studier har avsett individer med lågt ordinärt till måttligt högt totalkolesterol (3,5 till <8 mmol/l). I majoriteten av studierna har enbart fixa doser av olika statiner använts. Liten dostitreringsmöjlighet i ena gruppen i några studier. Kolesterolmålen i olika riktlinjer baseras på epidemiologiska resonemang och subgruppsanalyser av studierna Bias? - de som nådde (de i efterhand uppsatta) målen i studierna hade kanske lägre LDL initialt (och därmed en lägre risk)? Confounding? - de som nådde målen hade sannolikt bättre compliance (med statinen, samt andra ordinationer och livsstilsråd) och därmed en generellt bättre prognos? Kolesterolstyrd behandling ej testad vetenskapligt! 3

4 LDL-sänkning (%) olika statiner och doser n= per grupp (STELLAR Trial) Dubblering av statindoser sänker LDL 5 %-enheter Mindre patientnytta (absolut riskreduktion) vid lägre risk och/eller lägre LDL-kolesterol Event rate (CV död/mi), % S LIPID CARE TNT HPS WOSCOP ALLHAT PROSPER ASCOT-LLA CARDS SPARCLE AFCAPS/TexCAPS IDEAL PROVE IT JUPITER Sekundär prevention Primär prevention 9 JUPITER mg/dl 1,3 2,6 LDL-kolesterol 3,9 5,2 Statin-dokument, Janusinfo.se Nytta? - Primära effektmåttet: ingen signifikant skillnad (möjligen 1,1% färre allvarliga händelser efter 4,8 år; p=0,07) Risk? - Fler biverkningar > mer än dubbelt så många 13 4 Hög vs standarddos av statin: IDEAL-studien (80 mg Lipitor vs mg simvastatin; pat.; 4,8 år) 2 5 Ingen studie har testat hypotesen att det är bäst att behandla till ett visst kolesterolmål! mmol/l behandlingsavbrott med atorvastatin 80 mg/dag vs. simvastatin i medeldos 24 mg (9,6% vs. 4,2%) Kostnad innan patentutgång för atorvastatin - Simvastatin 24 mg: per patient och år < 200 kr - Lipitor 80 mg: per patient och år 6100 kr innan patentutgång > nu generiskt och billigt atorvastatin, men Fortsatt återhållsamhet med högdos? Läkartidningen 2011;108: LT 2009 Debatt även i USA Uffe Ravnskov DN 2011 LT 2011 Circulation Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:2-5 4

5 Debatten gav resultat i USA kolesterolmålen övergavs I TNT- och IDEAL-studierna sänkte 80 mg atorvastatin LDL kolesterol till i medeltal 2,0 respektive 2,1 mmol/l. Hur ska vi få högriskpatienters LDL under 1,8 mmol/l?? Vilka biverkningar kommer detta att resultera i? Vilka kostnader? Vad är behandlingsvinsten? men vi tog inte steget fullt ut i Sverige OBS: LDL-mätningarna varierar mellan olika laboratorier! Tllägg av ezetimibe (Ezetrol ) till statin? IMPROVE-IT högriskpatienter som vårdats för instabil angina eller hjärtinfarkt högst 10 dagar innan inklusion + minst en högriskfaktor (t.ex. flerkärlssjuka, diabetes, perifer eller cerebrovaskulär sjukdom). LDL-kolesterol 1,3-3,2 mmol/l. Behandling: simvastatin 40 mg + ezetimib 10 mg eller placebo. LDL sänktes ytterligare 23% med ezetimib jfr placebo. Uppföljning: 7 år (c:a patientår) Primärt effektmått: kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, instabil angina, revaskularisering eller stroke Resultat (primära händelser): Relativ riskminskning 6,4%; p<0,001 Absolut riskminskning 2,0% Ska ezetimib-tillägg till simvastatin implementeras?? Cannon et al. NEJM 2015;372: IMPROVE-IT (forts.) Cannon et al. NEJM 2015;372: Statistiskt signifikanta resultat, men Ingen ökad överlevnad i ezetimib-gruppen Riskreduktionen mycket liten trots högriskpatienter: 2,0% under 7 år > 0,3% per år NNT (1 års behandling) = 350 Subgruppsanalyser: Endast diabetiker och patienter 75 år hade nytta av ezetimibe Kostnad för att förhindra en (icke-fatal) händelse = 1,4 Mkr (enligt aktuellt FASS-pris för Ezetrol) > Enklare och billigare att behandla med 80 mg generiskt atorvastatin om ytterligare riskreduktion eftersträvas Vad betyder signifikans? Tillägg av niacin till statin? Statistisk signifikans innebär att resultatet sannolikt inte beror på slumpen Innebär inte att man kan lita på resultatet: - vinklad studiedesign? - confounding? - bristfällig analys? P-värden Konfidensintervall Klinisk signifikans innebär att interventionen har en värdefull effekt som bör tas tillvara i kliniskt handlande För stora studier kan visa för små effekter För små studier kan missa värdefulla effekter Absolut riskreduktion NNT Två stora niacinstudier med negativt resultat ledde till att läkemedlen drogs tillbaka från marknaden! Fibrat eller resin? mycket små platser i terapin 5

6 ILLUMINATE-studien pat, hög kardiovaskulär risk atorvastatin + torcetrapib el. placebo Torcetrapib höjde HDL 72% och sänkte LDL 25% som tillägg till atorvastatin, men orsakade fler hjärt-kärlhändelser och ökad dödlighet! HDL (grupparbetet) Nu lanseras en ny typ av effektiva LDL-sänkare: PCSK9-hämmare (minskar nedbrytningen av LDL-receptorer) - monoklonala antikroppar med fina effekter på LDL ( 50-60%) - kostnad kr/patient och år!! (< 300 kr för statin) - på marknaden 2016 LDL - morbiditets/mortalitetsstudier redan 2017? Barter et al., NEJM 2007;357: och lipiddebatten reaktiveras! Kusinen dalcetrapib visade ingen skyddseffekt heller. Statinbehandling är det som gäller i de flesta fall! - Väldokumenterat, effektivt - Säkert - Mycket billigt för de bäst dokumenterade (generiska) medlen - Bra hantering av muskelbiverkningar viktigt (mycket vanligare i sjukvården än i studier - vad är en sann biverkan?) - Ezetimibe-tillägg vid FH och vissa högriskpatienter samt när statindosen begränsas av biverkningar Baserat på TLV:s kraftiga begränsning av subventionen! - Viktigt att förbättra följsamheten på lång sikt! Statiner mån efter hjärtinfarkt SoS Öppna jämförelser Fler högriskpatienter bör behandlas med simvastatin eller atorvastatin! Nyttan med statinbehandling är bekräftad i ett antal stora studier. Fortfarande får inte alla högriskpatienter behandling! SLL Rekommendation av behandling med simvastatin (20-) 40 mg/dag eller atorvastatin mg/dag vid hög eller mycket hög risk och individuell riskskattning innan ställningstagande till eventuell primärprevention. Patienter med avancerade (familjära) lipidrubbningar skall erhålla effektiv lipidsänkande behandling enligt särskilda rekommendationer. 6

7 Strokeprofylax vid förmaksflimmer Tromboembolirisk vid olika CHA 2 DS 2 VASc-poäng Klokt råd 2016 Vid förmaksflimmer: Skatta alltid strokerisken med CHA 2 DS 2 VASc och ta ställning till tromboemboliprofylax. Prioritera antikoagulantiabehandling framför ASA. Poäng Årlig tromboembolirisk Indikation för antikoagulantiaprofylax att vägas mot blödningsrisk och andra patientfaktorer Friberg et al. Eur Heart J (2012) 33, Från Lathunden Skatta risken för stroke! Strokeprofylax vid förmaksflimmer: Läkemedelskommittéperspektivet!"#$%%&'(&!)*+#*$+#*%,),-.&/,0&11&$2%,34&567'89':79;<&)$%"4,/"&),-.=.2,23")&>?+@=)4&+$0&$2& A"4,$24&B&CD&E)&F4"2&),-.@".4*)$)& Bokstav Riskfaktor Poäng Riskökning HR (95% C.I.) C Hjärtsvikt (EF < 40 %) 1 0,98 (0,93-1,03) H Hypertoni 1 1,17 (1,11-1,22) A2 Ålder! 75 år Ålder år 2 1 5,28 (4,57-6,09) 2,97 (2,54-3,48) D Diabetes 1 1,19 (1,13-1,26) S2 Tidigare stroke/emboli 2 2,81 (2,68-2,95) VA Aterosklerotisk sjukdom 1 1,14 (1,06-1,23) Ålder 65 år är den viktigaste riskfaktorn vid CHA 2 DS 2 VASc = 1 poäng Att välja bland läkemedel som är: Väldokumenterade och effektiva Säkra (även i rutinsjukvård) Kostnadseffektiva om stora skillnader i kostnad dock ej beslutsgrund för NOAK Att rekommendera för HELA sjukvården när läkemedlen kommer att finnas överallt Att underlätta ett säkert införande Sc Kvinnligt kön* 1 1,17 (1,11-1,22) * kvinnor under 65 års ålder utan andra riskfaktorer har ej indikation för antitrombotisk behandling på grund av FF Hur rekommenderas antikoagulantia vid FF? Europeiska kardiologsällskapet (ESC) förordar sedan 2012 NOAK före warfarin Socialstyrelsens Nationella riktlinjer 2015 (preliminär version dec. 2013) jämställer warfarin och NOAK Nya amerikanska riktlinjer 2014 jämställer, men ger warfarin försteg före NOAK ibland SLL 2014: warfarin i Kloka Listan, NOAK i vissa situationer SLL 2015: warfarin eller apixaban i första hand dabigatran i andra hand NOAK introduktionen Effektiv marknadsföring gentemot allmänheten 1. Svartmåla warfarinbehandling - ett par exempel (a) Aktuellt kl 18 (långt inslag söndag ): Warfarinbehandling problematiseras och råttgiftet Waran är värdefullt men livsfarligt (intervju med Urban Säfwenberg, Uppsala) (b) Dagens Eko söndagen den 28 augusti 2011: Jag brukar säga att varje patient som inte behöver Waran har vunnit någonting, för med Waranbehandling blir man bunden till regelbundna kontroller minst en gång i månaden på sjukhus. Man måste anpassa sin livsföring, sin kost. Man måste vara försiktig när man tar andra läkemedel och när man ska genomgå något mindre ingrepp hos tandläkaren. (Lars Wallentin) 7

8 NOAK introduktionen Effektiv marknadsföring gentemot allmänheten 2. Lösningen på problemen - samma exempel (a) Aktuellt kl 18 (långt inslag söndag ): man kan slippa det livsfarliga Waranet med ett nytt läkemedel som är effektivare och säkrare (intervju med Urban Säfwenberg, Uppsala) (b) Dagens Eko söndagen den 28 augusti 2011: Med det här nya läkemedlet är man fri, lever som frisk, tar en tablett två gånger om dagen och behöver man inte alls befara hjärnblödning och andra blödningskomplikationer som man har med Waran, säger professor Lars Wallentin som har lett den svenska delen av studien. (syftar på apixaban men förväxlas antagligen med Pradaxa) Hur effektivt är warfarin? Meta-analys av äldre placebo-kontrollerade studier 6 studier, patienter, Inte den allra bästa INR-kontrollen i studierna Minskad dödlighet och minskad tromboembolism: Enligt intention-to-treat RRR 64% Fullföljd behandling RRR c:a 80% För jämförelse: ASA vs. placebo endast 19% RRR Nästan lika många blödningar som med warfarin Trots detta allt för ofta ASA i stället! Värdet av antikoagulantia jfr ASA vid förmaksflimmer: 2011 Nyinsättningar av ASA vid FF i SLL Apixaban vs. lågdos ASA (pat. ej lämpliga för Waran) Halvering av strokerisken jfr ASA utan signifikant fler allvarliga blödningar Connolly SJ, et al. NEJM 2011;364: Warfarin vs. ASA hos äldre (> 75 år) i BAFTA-studien: Samma resultat! Mant J, et al. Lancet 2007;370: men fortfarande är för många ASA-behandlade! Nya orala antikoagulantia, NOAK NOAK är direktverkande och kortverkande Effekt inom 0,5-2 timmar Effekten försvinner snabbare efter senaste dos Faktor Xa-hämmare apixaban (Eliquis ) rivaroxaban (Xarelto ) edoxaban (Lixiana ) Trombinhämmare dabigatran (Pradaxa ) NOAK - farmakokinetik Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban (Pradaxa ) (Xarelto ) (Eliquis ) (Lixiana ) Biotillgänglighet 3-7% 66% (fastande) 50% 62% 90% (med mat) Halveringstid tim 5-9 tim 9-14 tim 9-11 tim (äldre tim) Dosering x 2 x 1 x 2 x 1 Elimination 80% renal 2/3 hepatisk ¾ hepatisk 1/2 renal 1/3 renal ¼ renal 1/2 hep. Interaktioner P-gp häm.* CYP3A4 CYP3A4 P-gp häm.* P-gp häm.* P-gp häm.* Specifik antidot Praxbind Saknas Saknas Saknas * P-gp hämmare: n.b. amiodaron, dronedaron, verapamil, diltiazem 8

9 RE-LY studien ROCKET AF studien Dabigatran 150 mg x 2 färre stroke Dabigatran 110 mg x 2 färre allvarliga blödningar Men ingen fördel för dabigatran i Europa. Rivaroxaban (15)-20 mg x 1 noninferior ARISTOTLE studien Kvaliteten i warfarinbehandlingen är viktig! Time in Therapeutic Range (TTR) TTR > 70% ger låg strokerisk (och färre blödningar) TTR < 50% > som ingen behandling eller ännu sämre? Apixaban (2,5)-5 mg x 2 superior men inte i Europa Morgan, et al. Thromb Res 2009;124: Varierande kvalitet i warfarinbehandlingen i NOAK-studierna!! RE-LY studien: betydelsen av god INR-kontroll Stroke/emboli Allvarlig blödning TTR < 57,1% (t.ex. Taiwan, Indien) Dabi 150 mg Warfarin TTR 72,6% (t.ex. Sverige) Ingen skillnad Ingen skillnad Sverige i topp för TTR, 75-80% Liknande data i Auricula Wallentin et al., Lancet 2010;376:

10 NOAC trials: warfarin TTR AK behandling: olika rekommendationer RE-LY (dagigatran): n=18.113; age 72y; 63% male; CHADS 2 : 2.1 ROCKET-AF (rivaroxaban): n=14.264; age 73y; 60% male; CHADS 2 : 3.5 ARISTOTLE (apixaban): n=18.201; age 70y; 65% male; CHADS 2 : 2.1 Metaanalys av effekter jämfört med warfarin (pivotala NOAK-studier vid FF) ARISTOTLE (apixaban) 62% All stroke Rocket-AF (rivaroxaban): India 44% Re-Ly (dabigatran): Taiwan 44% ARISTOTLE (apixaban): India 43% ROCKET-AF (rivaroxaban) 55% Re-Ly (dabigatran) 64% Rocket-AF (rivaroxaban): 75% Re-Ly (dabigatran): 77% ARISTOTLE (apixaban): 80% Ischemisk stroke Hemorrhagisk stroke CoaguCheck Brouwer et al % TTR (%) Miller et al (Am J Cardiol 2012;110: ) Metaanalys av blödningar jämfört med warfarin (pivotala NOAK-studier vid FF) Plasmahalt effekt för dabigatran (RE-LY studien) 80% av patienterna, 150 mg x 2 Jfr Waran (INR) Allvarliga blödningar 80%, 110 mg x 2 Allvarlig blödning Intrakraniella blödningar GI-blödningar Stroke/emboli Kraftigt varierande exposition, men individualisering är möjlig! Miller et al (Am J Cardiol 2012;110: ) Reilly PA, et al., JACC 2013; e-pub. Monitorering inte bara ett problem! Individualiserad dosering är till nytta för patienten > bättre risk/vinst ratio! Ökat fokus på behandlingen (både AK och andra delar av behandlingen) Bättre uppföljning och återkoppling Bättre compliance Är Warankontrollerna inte en tillgång? Varför inte eftersträva bästa balans mellan effekt och blödning för alla antikoagulantia? Nya orala antikoagulantia (NOAK) Att tänka på jfr warfarin Nya läkemedel = begränsad kunskap, men den ökar snabbt med bl.a. real life studier Begränsade reverseringsmöjligheter - Specifik antidot för finns dabigatran (Praxbind ) - Protrombinkomplex koncentrat möjligt men ej utprövat för rivaroxaban och apixaban Mer känsliga för bristande compliance! Effekten kan ej säkert mätas med rutinanalyser men specialanalyser finns 10

11 Perorala antikoagulantia Det finns ingen anledning att byta från en väl fungerande warfarinbehandling (även SoS åsikt) Samma respekt för NOAK som för warfarin! Samtliga antikoagulantia ställer särskilda krav på patientinformation och systematisk uppföljning med kontroll av compliance, njurfunktion, interaktion med andra läkemedel och blödningsrisk. Antikoagulantiabricka & varning i journalen! Warfarin i första hand vid. Mekanisk hjärtklaff eller signifikant mitralisstenos = alltid warfarin! Sköra äldre patienter? p.g.a. möjligheten att styra intensiteten i behandlingen Uttalad njursvikt (egfr < ml/min) p.g.a. möjligheten att styra intensiteten i behandlingen (samt att NOAK saknar dokumentation) Ischemisk hjärtsjukdom warfarin är ett bra val p.g.a. skyddseffekt efter hjärtinfarkt Allmänna råd om blödningsrisker Åtgärda riskfaktorer såsom högt blodtryck och överkonsumtion av alkohol Undvik NSAID, perorala steroider, omega-3 och SSRI som kan bidra till ökad blödningsrisk Vid kvarstående problem med blödningar får man i samråd med specialist överväga dosreduktion, byte till annat medel eller avslut av behandlingen Hos sköra äldre patienter med hög blödningsrisk måste en klinisk bedömning göras angående nyttan av behandlingen ASA är vanligen inget bra alternativ till antikoagulantia vid blödningsproblematik Strukturerad och regelbunden uppföljning av NOAK-behandling Vid nyinsättning uppföljning inom 1 månad följt av kontroller efter 6 och 12 månader och därefter minst årligen Compliance! Komplikationer? Tillkomst av interaktioner eller kontraindikationer? Njurfunktion och Hb kontrolleras regelbundet, minst årligen Kolla att Varning finns i journalsystemet! Kolla att NOAK-brickan används! Strukturerat omhändertagande av FF Kom ihåg Blodtrycket Klaffel Hjärtsvikt Ischemisk hjärtsjukdom Övervikt Sömnapné Hypertyreos Kloka listan Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer I första hand ANTIVITAMIN K-LÄKEMEDEL warfarin Waran innehåller blått färgämne, indigokarmin warfarin Warfarin Orion DIREKTVERKANDE FAKTOR Xa-HÄMMARE apixaban Eliquis - Ej dokumenterat vid egfr <25ml/min I andra hand DIREKTVERKANDE TROMBINHÄMMARE dabigatran Pradaxa - Alternativ vid biverkningar eller interaktioner - Försiktighet till äldre patienter - Kontraindicerat vid egfr<30 ml/min 11

12 Nyinsättningar av antikoagulantia vid FF i SLL NOAK i Kloka listan men warfarin dominerar fortfarande totalt sett. Perspektivet hela sjukvården kräver: många muntliga informationsaktiviteter skriftlig information, Janus, VISS, m.m. uppföljning! Lathunden uppdateras 2017 liksom skriften om blödningar och inför kirurgi: + manuskript accepterat av Europace Rekommendationer och information på Sammanfattning Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer Fortfarande viss underbehandling av patienter med CHA 2 DS 2 VASc 2, men alla ska inte ha antikoagulantia (2015 = 75%, upp från 51% 2010) Samma respekt för NOAK som för warfarin! Warfarin eller apixaban är förstahandsmedel 2016 Dabigatran är ett andrahandsalternativ Acetylsalicylsyra har betydligt sämre effekt Behandla alla riskfaktorer! Effektiv och säker terapi God följsamhet Tillförlitlig dokumentation avsende relevanta patienter (generaliserbara resultat?) Information och motivation! Enkel behandlingsregim? God uppföljning! Effektiv disease management Behandla rätt patienter Behov av individualisering? God uppföljning! 12