Aktuell evidens för expektans av antibiotikabehandling vid nedre urinvägsinfektion hos kvinnor - en systematisk litteraturöversikt.

Transkript

1 Aktuell evidens för expektans av antibiotikabehandling vid nedre urinvägsinfektion hos kvinnor - en systematisk litteraturöversikt. Kurs i Vetenskapligt förhållningssätt, skriftlig del. Författare: Malin Kallerdahl ST-läkare allmänmedicin Handledare: Malin André Examinator: Johanna Törmä

2 Innehållsförteckning 1. Sammanfattning Introduktion Syfte Frågeställning Metod Flödesschema över sökprocess Resultat Kvalitetsanalys Resultatanalys Diskussion Metoddiskussion Resultatdiskussion Konklusion och klinisk implikation Referenslista Bilaga: Tabell kvalitetsanalys.19. 2

3 1. Sammanfattning Bakgrund: Kvinnor med nedre urinvägsbesvär(uvi) är en stor och återkommande patientgrupp inom primärvården. För en tredjedel av kvinnorna är UVI självläkande, men idag kan inte dessa identifieras när de söker för sina besvär. Utmaningen med den tilltagande resistensutvecklingen i kombination med ambitionen att göra patienten symtomfri snarast möjligt liksom att minimera risk för komplikationer gör sig påmind dagligen. Syfte: Ta reda på vilken effekt omedelbar antibiotikabehandling har för friska, icke gravida kvinnor i ålder år med typiska symtom för nedre UVI, jämfört med symtomlindrande behandling alternativt aktiv expektans gällande symtomlindring, antibiotikaförbrukning samt risk för utvecklande av komplikationer Studiedesign: Systematisk litteraturöversikt. Metod: Utifrån modell PICO arbetades sökord samt frågeställning fram varefter sökning gjordes i PUB MED. Sju artiklar identifierades och kvalitetsgranskades. Resultat: Studieresultaten gav en relativt överensstämmande bild. Initial antibiotikabehandling vid UVI gav en signifikant snabbare symtomlindrings- samt bakterieeradikeringsmässig effekt jämfört med NSAID- behandling/ avvaktande av antibiotikabehandling. Samtidigt styrkte flera resultat primär aktiv expektans då initial symtomatisk behandling med NSAID/ avvaktande av antibiotikabehandling signifikant reducerade antibiotikaförskrivningen, en minskning med cirka 30 %. Vid uppföljning >4 v sågs ingen ökad recidivrisk, pyelonefrit-utveckling, signifikant skillnad för bakteriologi eller symtomatologi, dock sågs vid uppföljning < 2 v signifikant högre recidivrisk bland icke antibiotikabehandlade. Också vid negativ u-sticka minskade mediantiden för symtomregress signifikant med antibiotikabehandling jämfört med placebo Konklusion: Trots påvisad förkortning av symtomduration, ökad symtomlindring liksom en effektivare bakterieeradikering vid direkt antibiotikabehandling, bör sjukvårdspersonal, med hänsyn till den tilltagande resistensen, i förhållande till den påvisade låga risken för komplikationer liksom den höga andel spontanutläkta urinvägsinfektioner för friska, icke gravida kvinnor med nedre urinvägssymtom ha ett restriktivt förhållningssätt till initial antibiotikaförskrivning. Att rekommendera är att aktivt erbjuda behandlingsexpektans i minst 24 timmar i kombination med ett vilande recept. Värdet av u-sticka kan ifrågasättas. 3

4 2. Introduktion Cystit, nedre urinvägsinfektion (UVI), är en vanligt förekommande sökorsak bland kvinnliga patienter på vårdcentraler i Sverige. UVI utgör ca 10 % av alla infektioner inom den svenska primärvården. 50 % av alla kvinnor får en UVI under sitt liv och ca 10 % av kvinnor över 18 år, som söker vård för symtomen, behandlas med antibiotika för minst en UVI varje år. Behandlingen syftar till att lindra symtom och förebygga komplikationer framför allt övre urinvägsinfektion (pyelonefrit). Parallellt med detta tilltar ett stort terapeutiskt problem då resistensutveckling utbreder sig allt mer, liksom den globala spridningen av ESBL (Extended Spectrum Beta- Lactamases)-bildande bakterier. Ca 30 % av alla kvinna med UVI, uppnår symtomfrihet inom en vecka utan antibiotikabehandling samtidigt som en nedre UVI sällan övergår i en pyelonefrit (1). Kardinalsymtomen för UVI är plötsligt insättande miktionsbesvär i form av sveda (dysuri) och trängningar liksom ökad miktionsfrekvens. Vanliga symtom är även lågt sittande buk- samt ländryggsmärta liksom makroskopisk hematuri. För att differentiera symtomen mot pyelonefrit skall ingen påverkan på allmäntillstånd eller feber föreligga. Orsaken till symtomen anses vara en kraftig inflammatorisk retning, sekundär till en bakterieinfektion, lokaliserad i de nedre urinvägarna. Vanligast förekommande primärpatogen (infekterar individer med anatomiskt friska urinvägar) i samtliga åldersgrupper är E. Coli. Denna ses hos >80%, medan en ytterligare vanlig primärpatogen, S. Saprophyticus, primärt drabbar fertila kvinnor. Klebsiella, Proteus, Enterobakterier liksom enterokocker är exempel på sekundärpatogener, av vilka flertalet har utvecklat resistensmekanismer (1). Synen på diagnostiseringen och behandling av UVI har ändrats under senare år. Tidigare var konstaterad bakterieuri avgörande för diagnos och behandling. Med hjälp av påvisade bakterier i urinodling styrdes val av antibiotikabehandling. Dagens rekommendationer är istället att bakterieuri hos en individ utan kliniska symtom, asymtomatisk bakterieuri (ABU), är ofarligt och ska inte behandlas med undantag för vissa patientgrupper (gravida samt inför urogenitalt operativt ingrepp). Syftet med antibiotikabehandlingen enligt gällande riktlinjer är således primärt att förkorta symtomdurationen samt förebygga utveckling av pyelonefrit. Därför kan ställning till antibiotikabehandling ske enbart utifrån symtom. Urinodling rekommenderas istället när det finns ökad risk för resistenta bakterier som vid terapisvikt, recidiv eller efter utlandsresa (1). För omedelbar diagnostik av misstänkt UVI finns U- sticka (testremsa med reagensfält för leukocytesteras samt nitrit). Tyvärr finns inget entydigt samband med bakterieuri. Nitritutslag ses vid växt av grampositiva bakterier som bildar nitrit (E. Coli, Klebsiella spp, Proteus mirabilis) men inte vid växt av gramnegativa bakterier (stafylokocker, streptokocker, enterokocker). Nitrittestet har en hög specificitet (81-96 %) men låg sensitivitet (50-80%), således kan bakterieuri, trots negativ nitrit, ändå föreligga. Utslag för leukocytesteras indikerar ökat antal vita blodkroppar i urinen sekundärt till inflammation i urinvägarna men även andra inflammationstillstånd än infektion (t.ex. atrofisk vaginit) kan ge positivt utslag. Granulocytesteras har en hög sensitivitet (>90%) men låg specificitet (4-62 %) (1). Rekommendationer för handläggning i Sverige, från läkemedelsverket, är antibiotikabehandling i 3-5 dygn, med Pivmecillinam liksom Nitrofurantoin som förstahandspreparat samt Trimetoprim i andra hand (pga. ökad resistens hos E. Coli) vid behandling av nedre UVI hos icke gravida kvinnor med typiska symtom (se ovan) utan vidare primär diagnostisering. Man tillägger dock att i de fall då kvinnan endast har lindriga symtom alternativt då endast ett kardinalsymtom föreligger, bör vidare undersökning med urinsticka (u-sticka) för leukocytesteras liksom nitrit utföras (1). I praxis har ytterligare en typ av behandlingsregim utvecklats, som inte beskrivs i behandlingsrekommendationerna nämligen att tilldela patienten ett vilande recept : Recept utfärdas direkt då patienten söker, i de fall läkaren anser att en nedre uvi föreligger, men i överenskommelse med patienten beslutas att patienten endast tar ut receptet om besvären kvarstår alternativt blir sämre inom de närmsta dygnen. Syftet är att minimera antibiotikaanvändningen i kombination med att minska återbesöksbehov. Viktigt att poängtera då denna regim används är att receptet bör ha ett tydligt slutdatum för när det upphör att gälla för att minska risk för senare egenförbrukning utan en klinisk läkarbedömning. 4

5 3. Syfte Denna översiktsanalys utgår utifrån ovanstående bakgrund. Syftet är att ta reda på vilken effekt omedelbar antibiotikabehandling har för friska, icke gravida kvinnor i ålder år med typiska symtom för nedre UVI, jämfört med symtomlindrande behandling alternativt aktiv expektans gällande symtomlindring, antibiotikaförbrukning samt risk för utvecklande av komplikationer. 4. Frågeställning Vilken evidens finns för att omedelbar antibiotikabehandling jämfört med symtomlindrande behandling alternativt aktiv expektans är att föredra vad gäller symtomlindring, antibiotikaförbrukning samt risk för komplikationer, vid behandling av friska, icke gravida kvinnor, i ålder år med typiska symtom för nedre UVI? 5. Metod Utifrån modell PICO arbetades sökord samt typ av frågeställning fram; P (patient/population): Kvinna med symtom på nedre UVI. Inklusionskriterier; kvinna i ålder år. Söker primärvård på grund av nedre UVI-symtom (miktionssveda, trängningar, och/eller ökad miktionsfrekvens). Exklusionskriterier; misstanke om recidiverande infektion, pågående graviditet, kateterbärare, känd urinvägsanomali, tecken på övre urinvägsinfektion (pyelonefrit). I (intervention/insats): Antibiotikabehandling. C (comparison/ jämförelse): Icke antibiotikabehandling. O (outcome/ utfall): Symtomfrihet, recidivfrekvens och pyelonefrit samt antibiotikaförbrukning. Genomgången litteratur togs fram genom en systematisk översikt av artiklar på PUB MED. Sökningen utfördes med MECH- termerna; UTI (Urinary tract infection)+ drug+ symtomatic treatment med filter för kön(kvinna) samt ålder(19-44) vilket resulterade i 72 träffar. Genomgång av rubriker på dessa 72 artiklar utfördes varefter 12 artiklar ansågs kunna vara av relevans för denna litteraturöversikt. Abstracten från dessa 12 artiklar granskades varav sex artiklar, samtliga randomiserade kontrollerade studier(rct), konstaterades kunna ge svar på den aktuella frågeställningen. Genom granskning av dessa sex artiklars referenslistor upptäcktes ytterligare en artikel, i form av en prospektiv kohortstudie, med relevans. Slutligen kunde således sju fullständiga artiklar/studier genomgå kritisk granskning och utgöra grund för att besvara den aktuella frågeställningen. Som grund för kvalitetsgranskning (relevans samt total bedömning av varje studies kvalitet) användes tre granskningsmallar från SBU: 1. Mall för bedömning av relevans 2. Mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier 3. Mall för bedömning av observationsstudier 5

6 5. 1. Flödesschema över sökprocessen PUB MED MECH- term; UTI+ drug+ symtomatic treatment Rubrikgranskning 72 artiklar 60 artiklar av icke relevans Genomgång av abstract 12 artiklar 6 artiklar av icke relevans Genomgång av referenslistor 6 artiklar (RCT) 1 artikel (prospektiv kohortstudie) 7 artiklar för litteraturgranskning 6

7 6. Resultat Genom granskning av befintlig litteratur inom aktuellt område kunde konstateras att alla de sju studier, som hittats för att besvara frågeställningens centrala punkter var relevanta, höll en medel-till hög studiekvalitet och sammantaget gav en relativt överensstämmande bild. Denna litteraturöversikt påvisade en signifikant på kort sikt (<14 dagar) ökad symtomlindring samt kortare symtomduration liksom minskad recidivrisk och ökad bakterieeradikering vid direkt antibiotikabehandling jämfört med placebo alternativt NSAID(2, 3, 4). På längre sikt (28 dagar-6 månader) påvisades ingen signifikant skillnad vad gäller risk för recidiv eller utvecklande av pyelonefrit (5). Däremot sågs en signifikant minskad antibiotikaförskrivning vid antiinflammatorisk behandlingsregim (4), vid avvaktande av antibiotikabehandling (6, 7) liksom vid utfärdande av vilande antibiotikarecept (6). Värdet av u- sticka kan ifrågasättas (8) Kvalitetsanalys Randomised controlled trial of Nitrofurantoin versus placebo in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in adult women. T C M Christiaens et al. Belgien (2002). Studien bedömdes som relevant. Bedömning av risk för systematiska fel samt intressekonflikter ansågs medelstor då risk för selektionsbias bedömdes som medelstor (oklart huruvida grupperna var sammansatta på ett likartat sätt liksom om korrigering för obalans i baslinjevariabler utförts), risk för bedömningsbias bedömdes som medelstor (utfallsmåttet var ej okänsligt för bedömningsbias, oklart huruvida de personer som utvärderade resultaten var blindade för vilken intervention som gavs liksom om de personer som utvärderade resultatet var opartiska) samt risk för bortfallsbias bedömdes som hög (bortfallet var ej tillfredställande lågt i förhållande till populationens storlek eller i förhållande till storleken på utfallet, bortfallets storlek var ej balanserad mellan grupperna, relevanta baslinjer var ej balanserade mellan de som avbröt sitt deltagande och de som fullföljde studien, orsakerna till bortfallet analyserades ej). Studiens kvalitet bedömdes som medelhög. The Natural Course of Uncomplicated Lower Urinary Tract Infection in Women Illustrated by a Randomized Placebo Controlled Study. Sven A. Ferry et al. Sverige (2004). Studien bedömdes som relevant. Bedömning av risk för systematiska fel samt intressekonflikter ansågs medelstor då risk för selektionsbias bedömdes som medelstor (oklart huruvida grupperna var sammansatta på ett likartat sätt liksom om korrigering för obalans i baslinjevariabler utförts), bortfallsbias bedömdes som hög (bortfallet var ej tillfredställande lågt i förhållande till storleken på utfallet, bortfallets storlek var ej balanserade mellan grupperna, oklart huruvida relevanta baslinjevariabler balanserades mellan de som avbröt sitt deltagande och de som fullföljde studien, orsaken till bortfallet analyserades ej) samt intressekonfliktsbias bedömdes som medelstor (det förelåg, baserat på uppgifter om studiens finansiering, risk att studien kan ha påverkats av en finansiär med ekonomiskt intresse i resultatet). Studiens kvalitet bedömdes som medelhög. Response to antibiotics of women with symptoms of urinary tract infection but negative dipstick urine test results: double blind randomized controlled trial. Dee Richards et al. Nya Zeeland (2005). Studien bedömdes som relevant. Bedömning av risk för systematiska fel samt intressekonflikter ansågs låg då endast hög risk för bortfallsbias förelåg (bortfallet var inte tillfredställande lågt i förhållande till populationens storlek, bortfallets storlek var ej balanserad mellan grupperna, relevanta baslinjevariabler var ej balanserade mellan de som avbröt sitt deltagande och de som fullföljde studien, orsakerna till bortfallet var ej analyserade). Studiens kvalitet bedömdes som hög. Effectiveness of five different approaches in management of urinary tract infection: randomized controlled trial. P Little et al. England (2010). Studien bedömdes som relevant. Bedömning av risk för systematiska fel samt intressekonflikter ansågs medelstor då risk för behandlingsbias bedömdes som medelstor (studiedeltagarna var ej blindade, oklarhet huruvida följsamheten i grupperna var acceptabel enligt tillförlitliga dokument), bortfallsbias bedömdes som medelstor (oklart huruvida bortfallets storlek var balanserad mellan grupperna, om relevanta baslinjevariabler balanserades mellan de som avbröt sitt deltagande och de som fullföljde studien, ingen redovisning av den statistiska hanteringen av bortfallet samt avsaknad av analys över orsakerna till bortfallet), risk för rapporteringsbias bedömdes som medelstor (biverkningar/ komplikationer mättes ej på ett systematiskt sätt) samt intressekonfliktsbias bedömdes som medelstor (det förelåg, baserat på uppgifter om studiens finansiering, risk att studien kan ha påverkats av en finansiär med ekonomiskt intresse i resultatet). Studiens kvalitet bedömdes som medelhög. 7

8 Women with symptoms of uncomplicated urinary tract infections are often willing to delay antibiotic treatment: a prospective cohort study. Bart J Knottnerus et al. Nederländerna (2013). Studien bedömdes som relevant. Bedömning av risk för systematiska fel samt intressekonflikter ansågs medelstor då risk för behandlingsbias bedömdes som hög (låg följsamhet gentemot behandling/ exponering i grupperna), risk för bedömningsbias bedömdes som medelstor (utfallsmåttet var ej okänsligt för bedömningsbias, oklart huruvida personerna som utvärderade utfallet var blindade för studiedeltagarnas exponeringsstatus liksom var opartiska, oklart om utfallet mättes på ett adekvat sätt med standardiserade/ definierade liksom validerade mätmetoder) samt risk för bortfallsbias bedömdes som hög (bortfallet var ej tillfredställande lågt i förhållande till populationens storlek, bortfallet var inte lika stort inom grupperna, oklart huruvida relevanta baslinjer var lika fördelade mellan bortfallen i interventions- och kontrollgruppen, om relevanta baslinjevariabler var lika fördelade mellan analys- och bortfallsgruppen liksom oklart om den statistiska hanteringen av bortfallet var adekvat). Studiens kvalitet bedömdes som medelhög. Ibuprofen versus Fosfomycin for uncomplicated urinary tract infection in women: randomized controlled trial. Ildikó Gágyor et al. Tyskland (2015). Studien bedömdes som relevant. Bedömning av risk för systematiska fel samt intressekonflikter ansågs låg då endast medelhög risk för selektionsbias förelåg (grupperna var ej sammansatta på ett tillräckligt likartat sätt, oklart huruvida man har korrigerat för obalanser i baslinjevariabler). Studiens kvalitet bedömdes som hög. Recurrent urinary tract infections and complications after symptomatic versus antibiotic treatment: follow- up of a randomized controlled study. Jutta Bleidorn et al. Tyskland (2016). Studien bedömdes som relevant. Bedömning av risk för systematiska fel samt intressekonflikter ansågs låg då endast medelhög risk för bedömningsbias förelåg (utfallsmåttet var ej okänsligt för bedömningsbias, oklart huruvida de personer som utvärderade resultaten var blindade för vilken intervention som gavs). Studiens kvalitet bedömds som hög. 8

9 6. 2. Resultatanalys Titel, författare, land, år Design Undersökningsgrupp/ Uppföljningstid Bortfall Intervention Metod Resultat Studiekvalitet Randomised controlled trial of Nitrofurantoin versus placebo in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in adult women T C M Christiaens et al. Belgien (2002). The Natural Course of Uncomplicated Lower Urinary Tract Infection in Women Illustrated by a Randomized Placebo Controlled Study. Sven A. Ferry et al. Sverige (2004). Prospektiv, dubbelblindad placebokontrollerad RCT. Prospektiv, dubbelblindad placebokontrollerad RCT. 78 kvinnor år. Söker primärvård pga. nedre UVIsymtom (dysuri, trängningar/ökad miktionsfrekvens) + u-sticka pos. för leukocyter. Exklusions-kriterier: symtom >1 v, gravid, feber, urologisk sjukdom, diabetes, immun-supprimerad, rac. UVI(>3 UVI senaste året/ uvi senaste 3 mån.), gyn-besvär, antibiotika senaste 4 v, Nitrofurantoin-allergi. 2 v uppföljningstid kvinnor. 18 år och >. Söker primärvård pga. nedre UVIsymtom (dysuri, trängningar, suprapubisk värk eller ländryggsmärta). Exklusions-kriterier: Gravid, PC-allergi, genital infektion, uvi-behandling senaste 12 v, Urinvägsanomali, diabetes, kateterbärare, pyelonefrit. 8 v uppföljningstid. 36 (46 %) 225 (20 %) Nitrofurantoin 100mg x4 alt. placebo i 3 dagar. Primära utfallsmått: 1. Symtomfrihet 2. Förbättring av symtom, men kvarvarande besvär 3. Neg. urinodling (uodling). Selexid i 3 regimer (200 mgx3 i 7 dagar, 200mgx2 i 7 dagar, 400mgx2 i 3 dagar) alt. placebo i 7 dagar. Primära utfallsmått: Beskriva naturalförloppet vid nedre UVI hos kvinnor; uppskatta förekomst av symtom, bakterieuri, spontan symtomregress+ bakterieeradikering samt kombinationen av symtom + bakterieuri efter 1 v v. Studietid Randomisering till endera behandling. Vid besök 1 säkrades u-sticka samt u- odling. Efter 3, 7 resp. 14 dagar togs ny u-sticka + u- odling samt kontroll: grad av symtomfrihet, symtomförbättring liksom bakterie-eradikering. Dagbok under 14 dagar för registrering; symtom, symtomgrad + biverkningar. Studietid: Randomisering till en av behandlingarna. Symtomgradering i dagbok under 1v. Uppföljande besök 8-10 dagar resp. 5-7 v efter behandlingsstart för symtomkontroll + symtomgradering. U- odling vid inklusion + vid uppföljningarna. Vid påvisad bakteriell växt var Nitrofurantoin signifikant mer effektiv jämfört med placebo vad gäller bakterieeradikering (NNT 1,6), symtomförbättring samt symtomfrihet (NNT 2,8) efter 3 dagar. Effekten kvarstod efter 1 v. För kvinnor med primärt symtomatiskt misstänkt UVI (grupp innehållande deltagare med både neg. + pos. u-odling) visade sig denna effekt signifikant först efter 7 dagar. Vid uppföljning av 42 kvinnor efter 2 v sågs ingen signifikant skillnad för bakteriologi eller symtomatologi mellan grupperna. Eradikering av symtom liksom bakterieuri samt kombinationen av dessa hos 288 placebobehandlade patienter. Bortfallet efter första uppföljningen i denna grupp var dessvärre stort, 39 %. 28 % uppgav symtomfrihet efter 1 v, 54 % efter 5-8v. Eradikering av bakterieuri i kombination med symtomfrihet var 21 % efter 1 v samt, kalkylerat utifrån stort bortfall, 24 % efter 5-8 v. Medelhög Medelhög

10 Titel, författare, land, år Design Undersökningsgrupp/ uppföljningstid Bortfall Intervention Metod Resultat Studiekvalitet Response to antibiotics of women with symptoms of urinary tract infection but negative dipstick urine test results: double blind randomized controlled trial. Dee Richards et al. Nya Zeeland (2005). Effectiveness of five different approaches in management of urinary tract infection: randomized controlled trial P Little et al. England (2010). Prospektiv dubbelblindad placebokontrollerad RCT. Prospektiv, RCT. 59 kvinnor år. Söker primärvård pga. Dysuri + trängningar. U-sticka neg. För nitrit samt leukocyter. Exklusions-kriterier: u-sticka pos. för leukocyter/ nitrit, övre UVI, graviditet, Trimetoprim-allergi, UVI/ antibiotikabehandlad UVI senaste 4 v 1 v uppföljningstid. 309 kvinnor år. Söker primärvård pga. nedre uvisymtom. Exklusionskriterier: gravid, pyelonefrit, ålder >70 år, ej kapabel att föra symtomdagbok (psykos, dement, terminal sjukdom). 575 dagar i genomsnittlig uppföljningstid ( dagar) 15 (25 %) 32 (10 %) Trimetoprim 300 mg/dag alt. placebo i 3 dagar. Primära utfallsmått: 1. Regress av dysuri dag Mediantid för symtomregress. Sekundära utfallsmått: Regress av: makroskopisk hematuri, feberkänsla, rysningar, buksmärta, ländryggsmärta. 5 regimer; 1. Empirisk antibiotika. 2. Empirisk antibiotika med 48 h insättningsexpektans + vilande recept. 3. Antibiotika efter symtomgrad (minst 2 av: grumlig urin, illaluktande urin, dysuri, nocturi) 4. Antibiotika om nitrit pos. alt. närvaro av leukocyter+ erytrocyter på u- sticka 5. Antibiotika efter u- odlingssvar. Studietid: Randomisering till endera behandling. Rapportering av från / närvaro av symtom i dagbok under 1 v. Uppföljande telefonintervju, baserad på ett strukturerat frågeformulär, dag 7. Studietid Randomisering till en av behandlingarna. Dagbok för symtomgradering. U- odling togs primärt. Tilldelning av frågeformulär (tankar kring behandlingens effekt, biverkningar) samt självhjälps-formulär (minska obalans mellan grupperna). Telefonkontakt med studiesjuksköterska, dag 3,under pågående behandling (för att minimera bortfall). Mediantid för regress av dysuri var 3 dagar vid Trimetoprim-behandling resp. 5 dagar för placebo (P=0,002). Dag 3 hade 24 % i Trimetoprimgruppen kvarvarande symtom jämfört med 74 % i placebogruppen. Denna skillnad kvarstod dag 7(10 % respektive 41 %, P=0,02). NNT=4. Mediantid för sekundära utfallsmått visade signifikant förkortning av feberkänsla + rysningar med 4 dagar. Direkt givet antibiotika gav i genomsnitt 3,5 dag med symtomgrad måttligt dåligt. Ingen signifikant skillnad förelåg för symtomduration eller svårighetsgrad av symtom då genomsnittlig frekvens av samtliga symtom skattades. För antibiotikaförskrivning sågs signifikant skillnad (97 % vid direkt behandling, 90 % vid symtomgradering, 81 % vid u-odling, 80 % vid u-sticka, 77 % vid 24 -h expektans + vilande recept, P=0,011) Avvaktande antibiotika > 48 h gav signifikant lägre återbesöksfrekvens men signifikant, 37 %, längre symtomduration med grad måttligt dåligt jämfört med direkt behandling. Hög Medelhög 10

11 Titel, författare, land, år Design Undersökningsgrupp/ uppföljningstid Bortfall Intervention Metod Resultat Studiekvalitet Women with symptoms of uncomplicated urinary tract infections are often willing to delay antibiotic treatment: a prospective cohort study Bart J Knottnerus et al. Nederländerna (2013). Ibuprofen versus fosfomycin for uncomplicated urinary tract infection in women: randomized controlled trial Ildikó Gágyor et al. Tyskland (2015). Prospektiv Kohortstudie Prospektiv, dubbelblindad placebokontrollerad RCT. 137kvinnor. 12 år och >. Söker primärvård pga. sveda vid miktion och/ eller trängningar i max 7 dagar. Exklusions-kriterier: gravid, amning, urinvägsanomali, pyelonefrittecken, antibiotikabehandlad/ urologisk operation senaste 2 v, immun-supprimerad. 1 v uppföljningstid. 494 kvinnor år. Söker primärvård pga. dysuri och/eller, ökad miktionsfrekvens, med/utan låg buksmärta. Exklusionskriterier: övre UVI, gravid, njursjukdom, UVI senaste 2 v, kateterbärare, nyligen behandling med antibiotika/ NSAID/ annat smärtstillande ickesteroidrelaterat preparat, tidigare GI-blödning, akut/ exacerberande kronisk sjukdom. 4 v uppföljningstid. 30 (22 %) 48 (10 %) Avstå antibiotika tills vidare alt. påbörja behandling direkt vid läkarkontakt. Primära utfallsmått: Hur många kvinnor med nedre uvi-symtom som var villiga att avvakta antibiotika-behandling om läkare tillfrågade. Fosfomycin 3g/dag alt. Ibuprofen 400 mgx3 i 3 d. Primära utfallsmått: 1. Antal antibiotikakurer dag 0-28 ( UVI/ annan infektion) 2. Symtombörda dag 0-7 (dysuri, ökad miktionsfrekvens, låg buksmärta) Sekundära utfallsmått: 1. Biverkningar/ pyelonefrit 2. Recidiv 3. Symtombörda 4. Aktivitets-hämning Studietid Vid besöket uppgavs symtom+ symtomgrad. U-sticka+ odling togs. Läkaren ombads av studieledarna att, efter anamnesupptag samt svar på u-sticka, erbjuda kvinnan att avstå antibiotika-behandling tills vidare. Efter 1 v rapporterade kvinnan huruvida symtomen försvunnit, förbättrats, var oförändrade, försämrats samt om antibiotikabehandling påbörjats. Studietid Randomisering till endera behandling. Vid inklusion säkrades u-sticka + u- odling +frågeformulär för symtomgradering + hämning i vardagen ifylldes. Dagbok fördes över symtom samt aktivitetshämning. Uppföljning+ datainsamling genom telefonintervju dag 1, 3, 5, 7 samt 28. Av 137 tillfrågade kvinnor valde 37 % att avvakta behandling. Efter 1 v hade 55 % av dessa ej använt antibiotika, varav 71 % rapporterade klinisk förbättring alt. symtomfrihet. Ingen i studien utvecklade pyelonefrit. Andelen antibiotikaförskrivning var 10 % lägre i den tillfrågade gruppen. Den sanna reduktionen var ev. högre då den icke tillfrågade gruppen (30 st.) saknade uppföljningsdata. Läkare var mer villiga att tillfråga de kvinnor som själva misstänkte uvi liksom uppgav sina symtom som betydliga. Initial symtomatisk behandling med ibuprofen vid nedre UVI reducerade signifikant antibiotikaförskrivningen med 67 %. Detta resulterade dock i en signifikant högre symtombörda, ökad recidivrisk (< dag 14) liksom ökad andel pyelonefriter. 2/3 av kvinnorna i ibuprofengruppen tillfrisknade utan antibiotikabehandling. En signifikant högre andel i ibuprofengruppen erhöll antibiotika under uppföljningsperioden, 28 d, total antibiotika-förskrivning kvarstod dock signifikant lägre, 64,7 %. Medelhög Hög 11

12 Titel, författare, land, år Design Undersökningsgrupp/ uppföljningstid Bortfall Intervention Metod Resultat Studie-kvalitet Recurrent urinary tract infections and complications after symptomatic versus antibiotic treatment: followup of a randomized controlled study Jutta Bleidorn et al. Tyskland (2016). Retrospektiv uppföljningsstudie av en RCT (studie 5) 386 kvinnor, av de 446 som avslutat primärstudien. (studie 5). Exklusionskriterier; (studie 5). 6 mån. uppföljningstid. 60 (13 %) Fosfomycin3 g dagligen alt. Ibuprofen 400mgx3 i 3 d. Primära utfallsmått: recidiverande uvi, pyelonefrit eller sjukhusvård. 386 kvinnor kunde kontaktas 6 mån. efter inkludering i primärstudien för tel. intervju. 4 v- 6 mån. efter inkludering i primärstudien påvisades ingen signifikant minskad recidivrisk vid antibiotikabehandling. Ingen skillnad för recidiv utifrån negativ eller positiv primär u-odling påvisades. Tidigare recidiverande uvi, ökade recidivrisken signifikant. Ingen signifikant skillnad påvisades för pyelonefrit. Hög 12

13 Beskrivning av de centrala resultaten i de inkluderade studierna: T C M Christiaens et al. Belgien (2002). Ur ett kortsiktigt perspektiv förelåg en signifikant symtomatisk samt bakterieeradikeringsmässig fördel med antibiotikabehandling. Med antibiotikabehandling kunde symtom kvarstå längre än tre dagar men i lägre grad jämfört med placebo. Vid uppföljning efter två veckor förelåg ingen signifikant skillnad mellan grupperna varken symtomatisk eller bakterieeradikeringsmässig och endast en kvinna i placebogruppen hade utvecklat pyelonefrit (2). Således en studie som talar för omedelbar antibiotikabehandling vid UVI ur en snabb symtomlindringssamt bakterieeradikeringsmässig aspekt, vilket dock innebär oförändrad antibiotikaanvändning och inte tar hänsyn till den tilltagande resistensutvecklingen. Samtidigt stödjer resultaten handläggning med primär aktiv expektans till antibiotikabehandling ur ett långsiktigt perspektiv liksom med hänsyn till resistensutvecklingen. Slutsatserna från studien kan dock ifrågasättas med hänsyn till det höga bortfallet och en medelhög studiekvalitetsbedömning. Sven A. Ferry et al. Sverige (2004). Relativt få patienter som placebobehandlades erhöll symtomfrihet och/eller bakterieeradikering. Det går dock inte att dra några tydliga slutsatser på grund av det stora bortfall som förelåg i placebogruppen efter första uppföljningen, 39 %, samt en medelhög studiekvalitetsbedömning. 1/3 uppgav symtomfrihet efter en vecka och drygt hälften efter fem till åtta veckor. 21 % av de placebobehandlade kvinnorna uppvisade bakterieeradikering i kombination med symtomfrihet efter 1 vecka. Med hänsyn taget till den höga andelen bortfall kalkylerades denna siffra till 24 % efter fem till åtta veckor (8). Dee Richards et al. Nya Zeeland (2005). Trimetoprimbehandling jämfört med placebo hade en signifikant effekt för att minska duration av både dysuri liksom sekundära utfallsmått trots negativ u-sticka. Dessa resultat indikerar en bakteriell eller annan infektiös genes till symtomen som uppenbart missas om diagnos ställs efter utslag på u-sticka. Förbättringen av symtom som ofta är korrelerade till infektion (frossa, feber) skulle kunna styrka teorin att det trots negativ u-sticka ändå föreligger en infektion (3). Enligt studieresultatet samt studiens bedömda höga kvalitet skulle symtombehandling utan hänsyn till utslag på urinsticka således anses vara det primära alternativet. Utmaningen med detta resultat är dock den alltmer utbredda antibiotikaresistensen. P Little et al. England (2010). Samtliga behandlingsregimer (direkt antibiotikabehandling, aktiv expektans liksom placebo) gav en generell likartad symtomkontroll (vid analys av enskilda symtom uppvisade dock kvinnor som avvaktade behandling i minst två dygn signifikant längre symtomduration, graderade som måttligt dåligt, jämfört med de som erhöll behandling direkt). Antibiotikaförskrivningen minskade signifikant vid aktiv expektans. Kvinnor som avvaktade antibiotika 24 timmar utan erhållet vilande recept jämfört med deltagare som avvaktade minst 24 timmar i kombination med vilande recept uppgav högre symtomgrad. Behandlingsexpektans i minst 24 timmar i kombination med U-sticka samt vilande recept alternativt behandlingsexpektans minst 24 timmar, utan u- sticka, med vilande recept minskar antibiotikaförskrivningen och ger en upplevd förbättrad symtomkontroll (6). Således styrker studien primärt en aktiv expektans vad gäller antibiotikaförskrivning samt lyfter vikten av att erbjuda patienten verktyg som kan bidra till ökad symtomkontroll. Åter kan dock resultatet ifrågasättas med hänsyn till en medelhög studiekvalitetsbedömning. Bart J Knottnerus et al. Nederländerna (2013). Antibiotikaförskrivningen minskade påtagligt endast genom att läkaren tillfrågade patienten att avvakta med behandling. Kvinnor som uppgav betydliga symtom samt själva trodde att de hade en UVI tillfrågades i större utsträckning. Symtomgrad skiljde sig inte signifikant åt mellan kvinnor som var villiga att avvakta antibiotikabehandling jämfört med de som inte kunde tänka sig att avstå. Mer än 2/3 av kvinnorna var, om de tillfrågats av sin läkare, villiga att avvakta behandling. Drygt hälften av dessa hade inte behövt någon behandling efter en vecka, varav 70 % hade förbättrats symtommässigt. Så som flertalet av litteraturstudiens artiklar kunnat påvisa (5, 8), nämligen att en UVI sällan övergår till en övre urinvägsinfektion, utvecklade inte heller någon av deltagarna i denna studie pyelonefrit (7). Således styrker studien primärt en aktiv expektans vad gäller antibiotikaförskrivning samt lyfter vikten av att uttalat erbjuda patienten denna regim. Åter kan dock resultatet ifrågasättas med hänsyn till en hög andel bortfall liksom en medelhög studiekvalitetsbedömning.

14 Ildikó Gágyor et al. Tyskland (2015). Generellt kan inte Ibuprofen rekommenderas som förstahandsval med hänsyn till den signifikant högre symtombörda som konstaterades första veckan, ökade antalet recidiv, liksom en högre andel pyelonefriter (observera dock att det sistnämnda utfallsmåttet inte testades för signifikans) vid denna behandlingsregim. Dock kan regimen erbjudas kvinnor med milda till måttliga symtom, och om så beslutas, till exempel i kombination med ett vilande recept. Vid en subgruppsanalys påvisades, bland ibuprofenbehandlade kvinnor, med negativ u- odling en signifikant lägre symtombörda liksom en signifikant lägre antibiotikaförskrivning än bland dem med positiv u-odling (4). Enligt studieresultatet samt studiens bedömda höga kvalitet skulle symtomlindring med Ibuprofen för en viss patientgrupp anses vara det primära alternativet. Jutta Bleidorn et al. Tyskland (2016). Sammanfattningsvis kunde symtomatisk behandling för nedre UVI inte påvisas varken ökad recidivrisk eller risk att utveckla pyelonefrit fyra veckor efter påbörjad behandling. Anamnes inkluderande tidigare recidiverande uvi, ökade dock recidivrisken signifikant (5). Således styrker denna uppföljande studie ytterligare primärstudiens resultat vad gäller att symtomlindring med Ibuprofen för en viss patientgrupp kan ses som förstahandsval vid en nedre uvi. Resultatet bör dock värderas med hänsyn till en medelhög studiekvalitetsbedömning. 7. Diskussion Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka vilken evidens som finns för huruvida omedelbar antibiotikabehandling bör ges till en frisk kvinna, med typiska symtom för nedre UVI jämfört med symtomlindrande behandling alternativt aktivt avvakta. Efter genomgång och granskning av sju studier, varav en prospektiv kohortstudie och resterande randomiserade kontrollerade studier, framgår att studieresultaten skiljer sig åt men samtidigt, för flertalet punkter, ger en överensstämmande bild och därmed tillförlitliga resultat applicerbara i den kliniska vardagen. Samtliga studier är utförda på kvinnor som själva kontaktat primärvården med typiska nedre uvi- symtom vilket gör dem relevanta. Denna litteraturgranskning visade att omedelbar antibiotikabehandling jämfört med placebo eller NSAID på kort sikt (< 14 dagar) ger en signifikant ökad symtomlindring samt minskad symtomduration liksom minskad recidivrisk och ökad bakterie-eradikering (1, 2, 3). Däremot sågs på lång sikt (28 dagar-6 månader) ingen signifikant skillnad vad gäller risk för recidiv eller utvecklande av pyelonefrit (6). Istället sågs en signifikant minskad förskrivning av antibiotika med cirka 30 % vid antiinflammatorisk behandlingsregim (3), vid aktiv expektans (4, 5) samt vid utfärdande av vilande recept (4) Metoddiskussion Efter avslutad artikelgenomgång och sammanställning av funnen litteratur utifrån metodval bör denna litteraturgenomgång kunna anses som tillförlitlig. Uttrycklig förutbestämd metod förelåg innan genomförandet med tydlig frågeställning liksom inklusions- samt exklusionskriterier. Sannolikheten att artiklar av värde för denna studie skulle ha missats bedöms som relativt låg då noggrann litteratursökning utfördes i tillfredställande omfattning liksom genomgång av referenslistor, med stöd och rådfrågning av erfaren handledare inom området, samt lämpliga söktermer för ämnesområdet användes. I beskrivning av sökmetoden framgår tydligt vilka artiklar som inkluderades och varför, däremot anges inte i detalj av vilken anledning de icke inkluderade artiklarna exkluderades. Denna genomgång utfördes av en granskare, således förefaller en större risk för felkällor än om ytterligare granskare inkluderats. Den vetenskapliga kvaliteten hos de ingående studierna redovisas och utvärderas, likaså redovisas på ett tydligt sätt de inkluderade artiklarnas karakteristika samt resultat. Vid sammanvägning av studiernas resultat användes ingen statistisk metod, detta utfördes endast genom sammanställning av resultat utifrån författarens granskning samt värdering utifrån granskningsmallar från SBU. I denna litteraturstudie inkluderades kvinnor med ålder Gränserna sattes utifrån att frågeställningen primärt syftade till att hitta en lämplig behandlingsstrategi applicerbar på framför allt yngre liksom nedre spannet av medelålders kvinnor då denna patientgrupp ofta har en liknande symtombild vid nedre UVI. Symtomen bland äldre kvinnor kan vara mer diffusa och skiljer sig åt i större utsträckning. Inom denna patientgrupp kompliceras symtombilden ytterligare av risk för en ökad grad av ABU liksom hormonpåverkan av urogenitalia sekundärt till menopaus. Trots åldersbegränsning vid sökning via PUB MED inkluderades ändå vissa studier där åldersgränsen under- eller överskreds med några få år, detta för att få ett större urval av relevanta studier. 14

15 Den stora utmaningen för denna typ av randomiserade kontrollerade studier men även för kohortstudier, är just att lyckas få återkoppling från symtomfria deltagare vid senare planerade uppföljningstillfällen. Analyserar man ytterligare bortfallet är sannolikheten stor att de kvinnor som valde att inte delta vid uppföljningstillfällena, sannolikt tillfrisknat men att dessa utläkta inte har kunnat räknas med. Således kan resultatet ha snedvridits till högre NNT än vad som anges (2). Ytterligare ett exempel på detta är det stora bortfallet som sågs i gruppen som inte var villiga att avstå antibiotikabehandling i Bart J Knottnerus et als. studie. Mer än en tredjedel av dessa rapporterade varken antibiotikaanvändning eller symtomgrad vid uppföljningen en vecka senare. Sannolikt har dessa tillfrisknat och inte funnit någon anledning att rapportera uppföljningsresultat (7). Ett annat problem är selektionsbias som visades i en annan studie. Kvinnor som tackade nej till att delta i studien men som läts gradera symtom samt anamnes/ sjukdomshistorik hade haft längre symtomduration jämfört med studiedeltagarna, upplevde högre grad av hämning i vardagen sekundärt till symtomen liksom uppvisade högre grad av tidigare recidiverande urinvägsinfektioner. Det genererar en studiepopulation med betydligt mildare symtomgrad/ en mer okomplicerad infektionsbild, vilket man bör ha i åtanke vid applicering av studieresultaten i kliniken (4). Ytterligare en begränsning som noteras då man analyserar och jämför studieresultaten är att samtliga har olika gränsvärden för vad som anses som signifikant bakterieuri, > 10`5 (2), >10 3 (8), >10 4 (2). Detta kan orsaka att en stor andel av de patienter som inte ansågs ha bakterieuri men som ändå upplevde klinisk effekt av antibiotikabehandling trots allt hade en låg bakteriehalt i urinen (2, 3). Ännu en komplicerande faktor är att de studier som jämför antibiotikabehandling med placebo alternativt symtomatisk behandling visar olika resultat vad gäller recidivrisk men parallellt saknas en konsekvent definition på recidiverande urinvägsinfektion. Vissa definierar enligt mikrobiellt recidiv (bakterieuri efter primär negativ u-odling) andra avgränsar definitionen till symtom (5). Ytterligare en begränsning vid jämförelse mellan studier baserade på placebo-/ icke primär antibiotikabehandling respektive antibiotikabehandling är att samtliga antibiotikaregimer i respektive studie bestod av olika antibiotikagrupper, således kan det finnas en varierande grad av antimikrobiell effekt mellan respektive preparat (2, 3, 4, 6, 7, 5, 8) Resultatdiskussion Minskad antibiotikaanvändning med aktiv expektans Trots att empirisk antibiotikabehandling för kvinnor med nedre UVI rapporterats som kostnadseffektiv, ökar bakterieresistensen(7). Således krävs framöver tydliga strategier för att reducera antibiotikaförskrivningen. Avgörande för handläggning med vilande recept är i vilken grad patienter verkligen väljer att avstå ett direkt receptuttag. Denna litteraturgenomgång styrker att ca 25-50% av kvinnor med UVI -symtom som inte behandlas med antibiotika tillfrisknar inom en vecka, (2, 3, 6), och kvalitativ forskning tyder på att kvinnor ofta föredrar att avvakta med antibiotikabehandling (7). Behandlingsexpektans i minst ett dygn med eller utan vilande recept, jämfört med direkt empirisk antibiotikabehandling, minskar enligt studieresultaten antibiotikaanvändningen signifikant med 30 % (= 0,011). Att ytterligare poängtera är att kvinnor som avvaktade antibiotikabehandling minst ett dygn utan ett vilande recept jämfört med dem som avvaktade i kombination med vilande recept uppgav högre symtomgrad. Detta kan tänkas bero på att dessa deltagare passivt väntade på ett svar jämfört med övriga kvinnor som erhållit ett recept och själva kunde bestämma över om och när de önskade påbörja behandling och således sekundärt upplevde symtomkontroll i högre grad (6). Attityd I studierna framkom att patienter inte alltid önskade antibiotikabehandling trots att läkaren ofta utgick från det. Det framkom dessutom att kvinnor från gruppen som tillfrågats men tackat nej till expektans, ändå valde att inte använda receptet. Således verkar frågan om att avvakta behandling få kvinnor att i större utsträckning vara villiga till detta. De som inte tillfrågades av sin läkare skiljde sig inte åt vad gäller baslinjekaraktäristika, däremot tillfrågades oftare de kvinnor som uppgav betydlig smärta liksom själva trodde att de hade en nedre uvi. Detta talar för att läkares beslut om att föreslå aktiv expektans snarare grundar sig på läkarens egen inställning till antibiotikaförskrivning än hänsyn till vilken typ av patient som söker. I tillägg ansågs även patientens attityd (krävande personlighet) liksom tidigare komplicerad uvi i anamnesen påverka läkarens beslut (7). Risk för komplikation Vidare sågs i litteraturen ingen signifikant ökad risk för utveckling av hög urinvägsinfektion inom de 14 första dagarna bland icke antibiotikabehandlade deltagare (2, 7). Däremot påvisade Ildikó Gágyor et al att antalet pyelonefriter var högre bland de icke antibiotikabehandlade deltagarna de första 28 dagarna. I studien hänvisas 15

16 tili en metaanalys av randomiserade kontrollerade studier där antibiotikabehandling vid UVI jämfördes med placebo och där man såg en incidens av pyelonefrit på 0,4-2,6 %. Jämfört med dessa siffror var den aktuella studiens frekvens av pyelonefrit relativt hög 2,1 %. Eftersom studiedesignen dock saknade statistisk styrka (power) för att påvisa orsakssamband till, och eventuella signifikanta skillnader mellan behandlingsregimerna för utvecklande av pyelonefrit, är det oklart huruvida detta resultat endast är slumpmässigt eller faktiskt beror på bristande antibiotikabehandling alternativt är en direkt effekt av ibuprofen på urinvägar och njurar (4, 9). I uppföljningsstudien från dag 28 upp till sex månader sågs emellertid ingen ökad risk för utvecklande av pyelonefrit. En begränsning för detta resultat var dock att uppgifterna endast baserades på patientens rapportering vid telefonintervju, igen medicinsk undersökning krävdes för att inkludera diagnosen i studien. Ytterligare forskning om detta specifika utfallsmått krävs (5). NSAID I denna litteraturstudie inkluderades studier jämförande antibiotika respektive placebo/aktiv expektans men även symtomlindrande behandling med NSAID. Således bör detta tas hänsyn till vid värdering av resultaten vad gäller framförallt symtomlindring, pyelonefritutveckling och sekundära komplikationer. Spekulationer förekommer bland annat huruvida Ibuprofen kan ha en, utöver antiinflammatorisk effekt, även antimikrobiell verkningsmekanism (4). Innan man rekommenderar NSAID- behandling primärt bör även hänsyn tas till den eventuellt skadlig effekt som dessa preparat kan förorsaka njurarna (9). Betydelse av bakterier i urin I vilken utsträckning positiv urinodling påverkar behandlingsresultat liksom val av behandlingsregim och antibiotikaförskrivning varierar mellan studierna, likaså huruvida detta primärt rekommenderas. I en studie kunde ingen tydlig korrelation mellan symtomgrad samt bakteriemängd i urin påvisas då man testade för samtliga symtom tillsammans (trängningar, dysuri, suprapubisk värk eller ländryggsvärk), däremot förelåg en signifikant association mellan ökad bakteriehalt samt ökad grad av dysuri och trängningar. Vid typning av bakterier visade sig andra koagulasnegativa stafylokocker (KNS) än S. Saprophyticus vara den sekundärt mest förekommande bakterien, med en spontan eradikering liknande E. Coli, vilket ansågs kunna indikera att aktuell indelning med primär-samt sekundärpatogener, enligt nuvarande riktlinjer, kan behöva omprövas (8). Att ha i åtanke är även att flertalet antibiotikabehandlade kvinnor i en annan studie hade, om än i lägre grad jämfört med placebo, kvarvarande symtom efter avslutad behandling dag tre trots konstaterad utläkt bakterieuri. Således är det viktigt att informera patienter som får en korttidsbehandling om att symtom kan kvarstå efter behandlingsslut trots att en lyckad bakterieeradikering föreligger (2). Ytterligare en utmaning är omhändertagandet av kvinnor med anamnes inkluderande tidigare recidiverande uvi. Dessa deltagare sågs recidivera i signifikant högre grad, oavsett behandlingsregim (4, 5). Primär handläggning för denna patientgrupp innefattar enligt dagens rekommendationer självordinerad behandling, antibiotikaprofylax i samband med samlag samt lokalt östrogen efter menopaus (1). Kvarstående forskningsfrågor Som tidigare nämnts är de allmänna rekommendationerna i Sverige antibiotikabehandling i 3-5 dygn, vid behandling av UVI hos icke gravida kvinnor med typiska symtom, utan test av urinprov. I de fall då kvinnan endast har lindriga symtom alternativt då endast ett kardinalsymtom föreligger, rekommenderas dock ytterligare undersökning med u-sticka att utföras (1). I vilken grad detta undersökningsresultat ökar sannolikheten för infektion eller inte kan diskuteras med hänsyn till testets låga negativa prediktiva värde. Ytterligare evidens som talar för att ifrågasätta u-stickans betydelse vid diagnostik av UVI är resultatet enligt Dee Richards et als. studie där mediantiden för regress av dysuri förkortades signifikant med två dagar vid antibiotikabehandling jämfört med placebo trots negativ u-sticka samt en signifikant förbättring konstaterades av symtom korrelerade till infektion (frossa, feber). Detta skulle kunna styrka teorin att det trots negativ u-sticka ändå föreligger en infektion. En alternativ hypotes skulle kunna vara att antibiotika (Trimetoprim i detta fall) kan verka genom ytterligare sätt än antimikrobiellt (3). Behov finns således av ytterligare kliniska samt mikrobiologiska studier på denna patientgrupp som på u-sticka inte verkar ha någon infektion men som ändå blir signifikant förbättrade av en kort antibiotikakur. På populationsnivå vore önskvärt att få fram ytterligare verktyg för att identifiera de individer som kan förväntas klara sig utan antibiotikabehandling, med intentionen att ytterligare minska antibiotikaförskrivningen. Vidare bör faktorer som hör samman med framgångsrik symtomatisk behandling analyseras ytterligare för att utveckla ett beslutsverktyg som stöd vid bedömning av vilka patienter som direkt bör erbjudas antibiotikabehandling (4). 16

17 8. Konklusion och klinisk implikation Trots påvisad förkortning av symtomduration, ökad symtomlindring liksom en effektivare bakterieeradikering vid omedelbar antibiotikabehandling (2, 3, 4), bör sjukvårdspersonal med hänsyn till den tilltagande bakterieresistensen (1), i förhållande till den påvisade låga risken för komplikationer liksom den höga andelen spontanutläkta urinvägsinfektioner (7, 5), ha ett restriktivt förhållningssätt till primär antibiotikaförskrivning för friska, icke gravida kvinnor med UVI symtom. Att rekommendera, utifrån litteraturgranskningens resultat, är att aktivt erbjuda behandlingsexpektans i minst 24 timmar i kombination med ett vilande recept (6, 7). I tillägg kan symtomlindring med Ibuprofen för en yngre patientgrupp (större risk för biverkningar samt njurpåverkan bland äldre (9)) anses vara ett initialt alternativ till antibiotikabehandling men inte en behandlingsregim som bör rekommenderas generellt utan att ytterligare studera effekten (4, 6). Värdet av u-sticka kan ifrågasättas (8). 17

18 9. Referenslista 1. Nedre urinvägsinfektion (UVI) hos kvinnor Behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket. 2007: (18)2. (Citerat ). sjukvard/behandlingsrekommendationer/uvi_rek%5b1%5d.pdf 2. T C M Christiaens, M De Meyere, G Verschraegen et al. Randomised controlled trial of Nitrofurantoin versus placebo in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in adult women. British Journal of General Practice. 2002; 52; Dee Richards, Les Toop, Stephen Chambers et al. Response to antibiotics of women with symptoms of urinary tract infection but negative dipstick urine test results: double blind randomized controlled trial. BMJ. 2005; 331: Ildikó Gágyor, Jutta Bleidorn, Michael M Kochen et al. Ibuprofen versus fosfomycin for uncomplicated urinary tract infection in women: randomized controlled trial. BMJ. 2015; 351: h Jutta Bleidorn, Eva Hummers- Pradier, Guido Schmiemann et al. Recurrent urinary tract infections and complications after symptomatic versus antibiotic treatment: follow- up of a randomized controlled study. GMS Ger Med Sci. 2016; 14: Doc P Little, M V Moore, S Turner et al. Effectiveness of five different approaches in management of urinary tract infection: randomized controlled trial. BMJ. 2010; 340: c Bart J Knottnerus, Suzanne E Geerlings, Eric P Moll van Charante et al. Women with symptoms of uncomplicated urinary tract infections are often willing to delay antibiotic treatment: a prospective cohort study. BMC Family Practice. 2013; 14: Sven A. Ferry, Stig E. Holm, Hans Stenlund et al. The Natural Course of Uncomplicated Lower Urinary Tract Infection in Women Illustrated by a Randomized Placebo Controlled Study. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 2004; 36:4; FASS. (citerat ). 18