Metodik. Kohorten utgörs av 101 personer som

Transkript

1 Svår obstruktiv bronkit astma som vuxen, prev GÖRAN WENNERGREN 1 OCH EMMA GOKSÖR 2 SAMMANFATTNING Virusutlösta obstruktiva besvär är vanligt hos spädbarn och småbarn. Nya uppföljningsdata gör att tidigare uppfattningar om långtidsförloppet för dessa barn kanske bör omvärderas. Vi redogör här för resultaten i den nyligen publicerade 27- årsuppföljningen av 101 barn som lades in på sjukhus (förstagångsinläggning) för virusutlösta obstruktiva besvär före 24 månaders ålder. Deltagandet var 81 procent och prevalensen av aktuell läkardiagnostiserad astma 37 procent. Ärftlighet för astma, kvinnligt kön och aktuell allergi hade starkast koppling till astma som vuxen. Kvinnor med aktuell allergi hade störst risk för astma medan män utan allergi hade den lägsta risken. En stor andel hade haft perioder med astma som växlade med besvärsfria perioder. Den multivariata analysen visade att risken för astma var 10 gånger så stor bland dem som tidigt insjuknat med svår obstruktiv bronkit, jämfört med dem i kontrollgruppen. Detta visar att spädbarn och småbarn som insjuknar med svåra obstruktiva besvär är en klar riskgrupp för senare astma. Det behöver dock inte vara den tidiga virusinfektionen som orsakar astmasjukdomen. Snarare kan tidigt insjuknande med pipande och väsande andning vid virusinfektion vara en markör hos ett predisponerat spädbarn. 1 professor i pediatrik vid Göteborgs universitet och överläkare vid Drottning Silvias barnoch ungdomssjukhus, Göteborg. 2 medicine doktor i pediatrik vid Göteborgs universitet och läkare vid Drottning Silvias barnoch ungdomssjukhus, Göteborg. kontaktadress: Göran Wennergren Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus SE Göteborg goran.wennergren@pediat.gu.se Virusutlösta obstruktiva besvär med pipande, väsande andning är mycket vanligt hos spädbarn och småbarn (1, 2). Ofta växer besvären bort när barnen blir äldre, men tidigare långtidsuppföljningar har visat att dessa barn har klart ökad risk för astma under uppväxten (3 5). Ärftlighet, kvinnligt kön, passiv rökning som liten och utvecklande av allergi är riskfaktorer för astma i sena tonåren. Dessutom har överrepresentation av sämre lungfunktion rapporterats (6). Fynden visar att astmabesvär som liten inte alltid växer bort. Under de senaste åren har nya data från uppföljning av kohorter med tidiga obstruktiva, virusutlösta besvär publicerats (7, 8). Professor Matti Korppi och medarbetare har rapporterat en fyrfaldigt ökad risk för astma i vuxen ålder jämfört med kontroller. I den finska kohorten hade 20 procent läkardiagnostiserad astma och 41 procent egenrapporterad astma vid 27 års ålder (7). Vi har på liknande sätt som finländarna följt en kohort av barn som före 24 månaders ålder första gången lades in med svåra obstruktiva besvär (4, 9, 10), eller «bronchiolitis» om man väljer den amerikanska terminologin (11 13). Vid vår uppföljning vid 18 års ålder hade så många som 43 procent astma (4). Här redogör vi för aktuella riskfaktorer och förekomst av astma i den nyligen publicerade 27-årsuppföljningen (14). Metodik Kohort Kohorten utgörs av 101 personer som lades in på sjukhus (förstagångsinläggning) för virusutlösta obstruktiva andning under åren Den svenska diagnosen var som regel obstruktiv bronkit vilket motsvarar den amerikanska diagnosen «bronchiolitis» (11 13). Barnen har följts prospektivt upp till vuxen ålder. Den aktuella efterundersökningen gjordes när deltagarnas medelålder var 27 år (åldersspann år). Tidigare uppföljningar har gjorts vid 4 5, 10 och 18 års ålder (4, 9, 10). De virus som analyserades vid förstagångsinläggningen var respiratory syncytial virus (RSV), adenovirus, influensavirus A och B, parainfluensavirus 1, 2 och 3, entero- och rotavirus. Vi hade i början av 1980-talet inte tillgång till analys av rhino- eller coronavirus. Emma Goksör Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus SE Göteborg emma.goksor@vgregion.se 26 ALLERGI I PRAKXSIS 1/2015

2 som liten alens och riskfaktorer En studie som har följt spädbarn och småbarn som insjuknat med akuta, svåra obstruktiva besvär upp till vuxen ålder visar att gruppen har ökad risk för senare astma. Vid 27 års ålder hade så hög andel som 37 procent aktuell läkardiagnostiserad astma. Kvinnor med aktuell allergi hade störst risk för astma i vuxen ålder, medan män utan allergi hade lägst risk. FOTO: COLOURBOX.COM 27-årsuppföljningen Den aktuella uppföljningen gjordes med ett detaljerat frågeformulär vilket kompletterades med klinisk undersökning med allergitest (pricktest och specifikt IgE) och lungfunktionsundersökning (spirometri, utandat NO och mannitoltest för bronkiell hyperreaktivitet). Definitioner Aktuell astma definierades som läkardiagnos på astma med astmabesvär (pipande, väsande andning) och/eller astmamedicinering (beta-2- agonister eller inhalationssteroider) under det senaste året. Astma klassificerades som lindrig, måttlig eller svår enligt Svenska Barnläkarföreningens allergisektions gradering (15). Lindrig astma var lätta och sporadiska astmasymtom och symtomkontroll med endast beta-2-agonist. Måttlig, medelsvår och svår astma behövde både underhållsbehandling med inhalationssteroider och beta-2-agonist. Graden av astmakontroll utvärderades med Astma Kontroll Test, AKT. Personerna med aktuell allergi rapporterade andra allergiska besvär än astma (allergiska näs- och ögonbesvär, eksem eller födoämnesallergi), verifierade med positivt pricktest eller specifikt IgE om personen var testad. Kontrollgrupp Kohorten har jämförts med en åldersmatchad, populationsbaserad kontrollgrupp (n=1.210) från West Sweden Asthma Study (16, 17). Även kontrollernas medelålder var 27 år (spann år). Etiktillstånd Tillstånd för undersökningen finns från etikprövningsnämnden i Göteborg. Skriftligt informerat samtycke fanns från alla studiedeltagare. Resultat Kohorten I kohorten var svarsfrekvensen 81 procent (82/101). Könsfördelningen i gruppen som helhet vid vuxen ålder återspeglade den ursprungliga könsfördelningen vid inklusionen (det tidiga insjuknandet med obstruktivitet), nämligen 40 procent kvinnor och 60 procent män. Aktuell läkardiagnostiserad astma fanns hos 37 procent, varav hälften hade lindrig astma och hälften måttlig eller svår astma. Av de med astma hade 87 procent aktuell allergisk sjukdom. De vanligaste utlösande faktorerna av astmabesvär rapporterades vara (kallt) väder (53 procent), pollen och pälsdjur (43 procent), A ALLERGI I PRAKXSIS 1/

3 luftvägsinfektioner (33 procent) och tobaksrök (23 procent). Astmaprevalensen i kohorten över tid visas i figur 1. Vid inklusionen i studien när barnen var 0 2 år hade samtliga i kohorten svåra obstruktiva andning som del i sin akuta sjukdom. Vid 4 5 års ålder hade andelen med astma minskat till 47 procent och vid 10 år till 30 procent. Vid 18 år hade en del dock återfått astma och andelen med astma var 43 procent. Astma vid 27 års ålder var signifikant kopplad till astma vid den närmast föregående uppföljningen vid 18 år, men visade inte signifikant association med astma eller allergi vid uppföljningarna dessförinnan. Av dem som varit besvärsfria vid samtliga tidigare uppföljningar (vid 5, 10 och 18 år), hade 26 procent (7/27) astma som vuxna. Å andra sidan var 55 procent (5/9) av dem som kontinuerligt haft astma vid 5, 10 och 18 år, nu symtomfria. I den univariata analysen i kohorten av riskfaktorer för astma som vuxen var kvinnligt kön, ärftlighet för astma och aktuell allergi signifikanta. I den multivariata analysen av aktuella faktorer kvarstod kvinnligt kön och aktuell allergi som signifikanta (justerade OR 3,2, 95% CI 1,1 9,3 respektive 9,6, 95% CI 3,0 31,2). Bland tidiga faktorer föll ärftlighet för astma (det vill säga förälder eller syskon med astma) ut som oberoende riskfaktor för astma vid 27 år (justerat OR 4,0, 95% CI 1,3 12,5). Den starkaste riskfaktorn av alla tycktes vara aktuell allergi (justerat OR 7,5, 95% CI 1,9 29,5 i en multivariat modell med både tidiga och aktuella faktorer). Kvinnor med aktuell allergi hade högst risk för astma nu i vuxen ålder medan män utan allergi hade den lägsta risken. Detta illustreras i figur 2 som visar andelen med astma sedan inklusionen i tidiga barnaår, till och med vuxen ålder. Kohorten jämförd med kontrollgruppen Aktuell läkardiagnostiserad astma var klart vanligare i kohorten jämfört med kontrollgruppen (TABELL 1). Detta sågs också tydligt för förekomsten av astmamedicinering och ärftlighet för astma. Dessutom var aktiv, egen rökning överrepresenterat i kohorten. Även könsfördelningen skiljde sig åt mellan grupperna, med högre andel manligt kön i kohorten, jämfört med i kontrollgruppen. Den multivariata analysen visade att risken för aktuell astma var 10 gånger högre i kohorten, det vill säga bland dem som tidigt insjuknat med svår obstruktiv bronkit, jämfört med dem i kontrollgruppen (TABELL 2). Denna riskökning var oberoende av aktuell allergisk rinit, ärftlighet för astma, egen rökning och kön. Diskussion Ett huvudfynd i studien är den höga prevalensen, 37 procent, astma i vuxen ålder efter svåra obstruktiva andning som liten. Det är fem gånger mer än astmaprevalensen i den populationsbaserade kontrollgruppen. I den multivariata analysen blev den justerade risken för astma i gruppen med svår obstruktiv bronkit som små 10 gånger högre än i kontrollgruppen. Den höga astmaprevalensen i vår studiekohort stämmer mycket bra med långtidsuppföljningen från Kuopio där inklusionskriterierna i princip var samma som våra. I den finska kohorten var självrapporterad astma 41 procent vid 27 års ålder och 35 procent vid 30 (7, 8). Den oberoende 10-faldiga riskökningen för astma i kohorten jämfört med kontrollgruppen visar att spädbarn och småbarn som insjuknar med akuta, svåra obstruktiva besvär är en klar riskgrupp för astma ända upp i vuxen ålder. I den multivariata analysen justerades för allergisk rinit, kön, aktiv rökning och ärftlighet för astma. Den ofta framförda uppfattningen att småbarnsastma växer bort behöver med andra ord modifieras. I denna grupp av barn finns en hel del som har särskild risk för astma. FIGUR 2. Andelen med astma under uppväxten hos vuxna kvinnor med allergi, män med allergi, kvinnor utan allergi och män utan allergi. Kvinnor med allergi hade störst risk för astma i vuxen ålder medan män utan allergi hade lägst risk. FRÅN REFERENS 14 ANDEL MED ANSTMABESVÄR, PROCENT FIGUR 1. Astmaprevalens i kohorten över tid. Vid inklusionstillfället vid 0 2 år hade samtliga definitionsmässigt akuta, svåra obstruktiva besvär (4, 9, 10, 14) ANDEL MED ASTMA 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Kvinna, allergi Man, allergi Kvinna, ingen allergi Man, ingen allergi ÅLDER, ÅR ÅLDER, ÅR 28 ALLERGI I PRAKXSIS 1/2015

4 Virusutlösta luftvägsinfektioner som ger pipande och väsande andning hos små barn kan vara en markör för utvecklande av astma, och på så sätt förklara den observerade ökade risken för astma i denna grupp senare i livet. FOTO: COLOURBOX.COM Vad som ger denna risk är omdebatterat. Det har föreslagits att virusinfektionen som utlöser de akuta obstruktiva besvären är det som initierar astmaprocessen. Det kan dock också vara så att barnen redan innan virusinfektionen har egenskaper som gör att de lättare insjuknar med obstruktivitet och även har en hög risk för astma på lång sikt. Det behöver alltså inte vara den tidiga virusinfektionen som är den orsakande faktorn utan snarare kan tidigt insjuknande med pipande och väsande andning vid virusinfektion vara en markör hos ett predisponerat spädbarn. Det har diskuterats om det är insjuknande med RSV eller med rhinovirus som förutspår särskilt hög risk för framtida astma (5, 18, 19). I vår kohort sågs den höga risken för astma som vuxen både hos de barn där vi påvisade RSV vid förstainläggningen och hos «icke RSV-barn». Således sågs den ökade risken för astma som vuxen oberoende av vilket virus som orsakat barnets obstruktiva episod vid inklusionen. Tyvärr hade vi på den tiden inte tillgång till rhinovirusdiagnostik, men det är rimligt att anta att majoriteten av de förkylda barn där vi inte fick specifik virusdiagnos hade rhinovirus. Från Finland har rapporterats en högre risk för astma i tonåren efter «non-rsv bronchiolitis» (20), särskilt med rhinovirus (21, 22), jämfört med RSV-orsakade besvär. Men inte heller i den finska kohorten sågs denna skillnad längre vid 27 år, det vill säga risken för astma i vuxen ålder var inte beroende av om barnen ursprungligen hade insjuknat med «RSV bronchiolitis» eller «non-rsv bronchiolitis» (7). Bland deltagarna med tidiga och svåra luftrörsobstruktiva besvär, det vill säga i kohorten, var ärftlighet för astma, kvinnligt kön och aktuell allergi de faktorer som hade starkast koppling till astma som vuxen. Även om mer än en tredjedel av kohorten hade astma vid 27-årsupp- A TABELL 1. Karaktäristika hos kohorten (n=82) och kontrollerna (n=1.210). Univariata odds ratios för kohorten jämfört med kontrollerna. Signifikanta riskfaktorer markerade med fet stil. (FRÅN REFERENS 14) FAKTOR KOHORT % (N) KONTROLLER % (N) OR 95% CI Kvinnligt kön 41,5 (34) 57,8 (699) 0,5 0,3 0,8 Aktuell läkardiagnostiserad astma 36,6 (30) 6,8 (82) 7,9 4,8 13,1 Astmamedicinering 30,5 (25) 8,0 (97) 5,0 3,0 8,4 Aktuell allergisk rinit 42,0 (34) 33,0 (399) 1,5 0,9 2,3 Familjemedlem med astma 35,4 (28) 22,4 (264) 1,9 1,2 3,1 Egen rökning 29,6 (24) 16,0 (190) 2,2 1,3 3,6 TABELL 2. Multivariat analys av riskfaktorer för astma i vuxen ålder i kohorten jämfört med kontrollgruppen. Signifikanta riskfaktorer markerade med fet stil. (FRÅN REFERENS 14) OR LÄKARDIAGNOSTISERAD ASTMA 95% CI Kvinnligt kön 1,0 0,6 1,6 Aktuell allergisk rinit 10,7 6,2 18,3 Egen rökning 0,8 0,4-1,4 Ärftlighet för astma 2,5 1,6-4,0 Hör till kohorten med tidiga obstruktiva besvär 10,0 5,3-18,7 ALLERGI I PRAKXSIS 1/

5 följningen var det slående att astma inte var ett stabilt tillstånd. Förloppet för de enskilda deltagarna visar att merparten hade perioder med astma omväxlande med besvärsfria perioder. Detta är väl känt från andra studier av astma där deltagarna följts över lång tid, till exempel från den kända Dunedinstudien (23). Kvinnligt kön var kopplat till astma som vuxen i kohorten. Det är välkänt att bland vuxna har kvinnor högre förekomst av astma än män. Eftersom obstruktiv bronkit och tidiga astmabesvär är vanligare bland pojkar var kvinnligt kön konsekvent underrepresenterat i kohorten jämfört med i kontrollgruppen som ju var populationsbaserad. Det kan tyckas märkligt att rökning var så vanligt i kohorten med tanke på den höga förekomsten av astma. Det är emellertid känt från andra studier att rökning kan vara vanligare bland tonåringar med astma än utan (24). I vår studie återspeglar det troligen att man har stor risk att själv bli rökare om man växer upp i en rökande miljö (24 27). Rökning hemma var vanligt bland barnen i kohorten. 55 procent av mammorna rökte under graviditeten, jämfört med genomsnittssiffran 34 procent för befolkningen i samma upptagsområde när studien startade (25). Vi såg inte längre den signifikanta koppling mellan tidig rökexponering och senare astma som vi såg vid 18-årsuppföljningen. Vi vet inte om det beror på att effekten av tidig rökexponering har klingat av eller överskuggas av andra faktorer, eller om det beror på låg statistisk styrka. Vilka är då studiens styrkor och svagheter? De främsta styrkorna är den långa uppföljningstiden, nästan 30 år, och att vi trots detta har fått svar från mer än 80 procent av de ursprungliga deltagarna. En annan styrka är den stora, populationsbaserade och åldersmatchade kontrollgruppen. En svaghet är att kohorten är relativt liten. Trots detta har vi kunnat visa på signifikanta samband i kohorten och skillnader mellan kohorten och kontrollgruppen, vilket talar för att de påvisade sambanden och skillnaderna är reella. Vår slutsats av den aktuella uppföljningen är att spädbarn och småbarn som insjuknar med akuta, svåra obstruktiva besvär utgör en klar riskgrupp för senare astma. Vid 27 års ålder hade så hög andel som 37 procent aktuell läkardiagnostiserad astma. Ärftlighet för astma, kvinnligt kön och aktuell allergi var de faktorer i kohorten som hade starkast koppling till astma som vuxen. Kvinnor med aktuell allergi hade störst risk för astma i vuxen ålder medan män utan allergi hade lägsta risk. En stor andel av studiedeltagarna hade perioder med astma som växlade med besvärsfria perioder. REFERENSER 1. Brand PL, Baraldi E, Bisgaard H, Boner AL, Castro-Rodriguez JA, Custovic A, de Blic J, de Jongste JC, Eber E, Everard ML, Frey U, Gappa M, Garcia-Marcos L, Grigg J, Lenney W, Le Souëf P, McKenzie S, Merkus PJ, Midulla F, Paton JY, Piacentini G, Pohunek P, Rossi GA, Seddon P, Silverman M, Sly PD, Stick S, Valiulis A, van Aalderen WM, Wildhaber JH, Wennergren G, Wilson N, Zivkovic Z, Bush A. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur Respir J 2008; 32: Brand PL, Caudri D, Eber E, Gaillard EA, Garcia-Marcos L, Hedlin G, Henderson J, Kuehni CE, Merkus PF, Pedersen S, Valiulis A, Wennergren G, Bush A. Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since Eur Respir J 2014; 43: Piippo-Savolainen E, Remes S, Kannisto S, Korhonen K, Korppi M. Asthma and lung function 20 years after wheezing in infancy: results from a prospective follow-up study. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: Goksör E, Åmark M, Alm B, Gustafsson PM, Wennergren G. Asthma symptoms in early childhood what happens then? Acta Paediatr 2006; 95: Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, Robinson PD, Sigurbergsson F, Bjarnason R, Gustafsson PM. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life. Thorax 2010; 65: Goksör E, Gustafsson PM, Alm B, Åmark M, Wennergren G. Reduced airway function in early adulthood among subjects with wheezing disorder before two years of age. Pediatr Pulmonol 2008; 43: Ruotsalainen M, Piippo-Savolainen E, Hyvärinen MK, Korppi M. Adulthood asthma after wheezing in infancy: a questionnaire study at 27 years of age. Allergy 2010; 65: Backman K, Piippo-Savolainen E, Ollikainen H, Koskela H, Korppi M. Increased asthma risk and impaired quality of life after bronchiolitis or pneumonia in infancy. Pediatr Pulmonol 2014; 49: Wennergren G, Hansson S, Engström I, Jodal U, Åmark M, Brolin I, Juto P. Characteristics and prognosis of hospital-treated obstructive bronchitis in children aged less than two years. Acta Paediatr 1992; 81: Wennergren G, Åmark M, Åmark K, Óskarsðóttir S, Sten G, Redfors S. Wheezing bronchitis reinvestigated at the age of 10 years. Acta Paediatr 1997; 86: American Academy of Pediatrics. Diagnosis and management of bronchiolitis. Pediatrics 2006; 118: Wagner T. Bronchiolitis. Pediatr Rev 2009; 30; Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, Alverson BK, Baley JE, Gadomski AM, Johnson DW, Light MJ, Maraqa NF, Mendonca EA,Phelan KJ, Zorc JJ, Stanko- Lopp D, Brown MA, Nathanson I, Rosenblum E, Sayles S 3rd, Hernandez-Cancio S; American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis. Pediatrics 2014; 134: e Goksör E, Åmark M, Alm B, Ekerljung L, Lundbäck B, Wennergren G. High risk of adult asthma following severe wheezing in early life. Pediatr Pulmonol 2014 Aug 18. doi: /ppul [Epub ahead of print]. 15. Svenska Barnläkarföreningens sektion för barn- och ungdomsallergologi (Riktlinjer/ stenciler). Klassificering av astmasvårighetsgrad med hänsyn till medicinering och symtom hos barn över 2 års ålder. [citerat 10 jan 2015]. se/stenciler_nya06/b2_klassificering.pdf 16. Lötvall J, Ekerljung L, Rönmark EP, Wennergren G, Lindén A, Rönmark E, Torén K, Lundbäck B. West Sweden Asthma Study: Prevalence trends over the last 18 years argue no recent increase in asthma. Respir Res 2009; 10: Wennergren G, Ekerljung L, Eriksson J, Alm B, Lötvall J, Lundbäck B. Asthma in late adolescence farm childhood is protective and the prevalence increase has levelled off. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21: Jackson DJ, Gagnon RE, Evans MD, Roberg KA, Anderson EL, Pappas TE, Printz MC, Lee WM, Shult PA, Reisdorf E, Carlson-Dakes KT, Salazar LP, DaSilva DF, Tisler CJ, Gern JE, Lemanske RF, Jr. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high risk children. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: Mikalsen IB, Halvorsen T, Øymar K. The outcome after severe bronchiolitis is related to gender and virus. Pediatr Allergy Immunol 2012; 23: Piippo-Savolainen E, Korppi M, Korhonen K, Remes S. Adult asthma after non-respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy: subgroup analysis of the 20-year prospective follow-up study. Pediatr Int 2007; 49: Hyvärinen MK, Kotaniemi-Syrjänen A, Reijonen TM, Korhonen K, Korppi MO. Teenage asthma after severe early childhood wheezing: An 11-year prospective follow-up. Pediatr Pulmonol 2005; 40: Ruotsalainen M, Hyvärinen MK, Piippo- Savolainen E, Korppi M. Adolescent asthma after rhinovirus and respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatr Pulmonol 2013; 48: Taylor DR, Cowan JO, Greene JM, Willan AR, Sears MR. Asthma in remission: Can relapse in early adulthood be predicted at 18 years of age? Chest 2005; 127: Hedman L, Bjerg A, Perzanowski M, Sundberg S, Rönmark E. Factors related to tobacco use among teenagers. Respir Med 2007; 101: Goksör E, Åmark M, Alm B, Gustafsson PM, Wennergren G. The impact of pre- and post-natal smoke exposure on future asthma and bronchial hyper-responsiveness. Acta Paediatr 2007; 96: Hedman L, Bjerg A, Sundberg S, Forsberg B, Rönmark E. Both environmental tobacco smoke and personal smoking is related to asthma and wheeze in teenagers. Thorax 2011; 66: Wennergren G, Ekerljung L, Alm B, Bjerg A, Lötvall J, Lundbäck B. Alarmingly high prevalence of smoking and symptoms of bronchitis in young women in Sweden: A population-based questionnaire study. Prim Care Respir J 2013; 22: ALLERGI I PRAKXSIS 1/2015