Fisk skyddar mot astma medan tidig antibiotikabehandling

Transkript

1 Fisk skyddar mot astma medan tidig antibiotikabehandling är en riskfaktor Skyddar fisk mot astma? Både moderns intag av fisk under graviditeten och barnets eget intag av fisk under spädbarnsåret har rapporterats minska risken för senare allergisk sjukdom hos barnet. En skyddande effekt har setts för utveckling av eksem, astma, allergisk rinit och för sensibilisering. Till exempel visade en norsk studie tidigt att barn som äter fisk under första levnadsåret har mindre risk att ha astma, allergisk rinit och sensibilisering mot kvalster vid fyra års ålder (1). I den svenska BAMSE-studien fann man att barn som fått fisk två gånger i månaden eller mer under första levnadsåret hade både mindre incidens och prevalens av allergisk sjukdom ända upp till 12 års ålder (2). Också när man exkluderat barn med tidiga allergiska symtom sågs en skyddande effekt, med lägre prevasammanfattning Tidig introduktion av fisk verkar minska risken för astma- och allergiutveckling under barndomen. Intaget av fisk under första levnadsåret har framhållits som särskilt viktigt. I den västsvenska studien «Västra Götalands Barn» har introduktion av fisk före nio månaders ålder visat sig minska risken för astma upp till skolåldern. Fiskens innehåll verkar ha immunmodulerande effekter som påverkar immunförsvaret åt det icke-allergiska hållet. Mycket talar för att innehållet av omega-3 fettsyror står för en del av denna effekt. Även innehållet av D-vitamin kan bidra. Introduktion av fisk under spädbarnsåret bör därför uppmuntras. Ett samband mellan tidig behandling med antibiotika och ökad risk för astma och annan allergisk sjukdom har rapporterats i flera studier. Effekten ses även då antibiotika getts redan första levnadsveckan, vilket minskar risken för att den iakttagna effekten återspeglar skensamband eller omvända orsakssamband. Den föreslagna bakomliggande mekanismen är störning av tarmfloran vid behandling med antibiotika och negativ påverkan på mognaden av immunförsvaret. Sambandet är intressant bland annat eftersom den föreslagna mekanismen stämmer väl med hygienhypotesen. Behandling med antibiotika ska dock inte undvikas på grund av rädsla för astma, utan ges när det är motiverat. Emma Goksör 1, Göran Wennergren 2, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg 1 Emma Goksör är medicine doktor och läkare vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg. 2 Göran Wennergren är professor i pediatrik vid Göteborgs universitet och överläkare vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg. kontaktadress: Emma Goksör Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus SE Göteborg emma.goksor@vgregion.se Mycket talar för att risken att utveckla astma och allergisk sjukdom grundläggs redan tidigt i livet. Både den intrauterina miljön och den påverkan som sker under spädbarnsåret har visat sig ha långtidseffekter under barndomen. Immunförsvarets mognad sker i samverkan med den gastrointestinala mikrofloran och stimuleras via magtarmkanalen genom exponering för kost och potentiella allergen. Störningar av denna balans kan öka risken för utveckling av allergisk sjukdom, men ökad kunskap om de underliggande mekanismerna kan också ge möjlighet till preventiva interventioner. Att äta fisk har föreslagits minska risken för framtida allergisk sjukdom och intaget av fisk under första levnadsåret har framhållits som särskilt viktigt. Fiskens innehåll verkar ha immunmodulerande effekter som påverkar immunförsvaret åt det ickeallergiska hållet. Tidig behandling med antibiotika har kopplats till ökad risk för astma och annan allergisk sjukdom. Antibiotika kan förändra den mikroflora som koloniserar vår tarm. Detta kan i sin tur störa mognaden av immunförsvaret som sker i nära samspel med tarmfloran. Både effekten av antibiotika och effekten av fisk är intressanta då de kan lära oss om uppkomstmekanismer till allergisk sjukdom och för att de är faktorer som är påverkbara. Göran Wennergren Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus SE Göteborg goran.wennergren@pediat.gu.se 18 allergi i prakxsis 4/2013

2 I studien Västra Götalands Barn har introduktion av fisk före nio månaders ålder visat sig minska risken för astma upp till skolåldern. Fiskens innehåll verkar ha immunmodulerande effekter som påverkar immunförsvaret åt det icke-allergiska hållet. Foto: colourbox.com lens av både eksem och allergisk rinit (2). Flera andra studier har visat på minskad risk för eksem hos barn som tidigt började få fisk under spädbarnsåret (3, 4). I vår egen västsvenska studie «Västra Götalands Barn» har introduktion av fisk före nio månaders ålder visat sig påverka inte bara risken för eksem utan även risken att utveckla allergisk rinit och astma (5 8). Dessa barn hade mindre allergisk rinit och astma i förskoleåldern och mindre astma vid 8 års ålder, se figur 1 på sidan 20 (6 8). Effekten på astma vid 8 års ålder var signifikant för atopisk astma men inte för icke-atopisk, vilket tyder på att effekten är medierad via immunsystemet (8). Också en stor finsk studie har visat att just tidig introduktion kan vara viktigt. Studien visade mindre risk för allergisk rinit och atopisk sensibilisering vid 5 års ålder hos barn som fått fisk före 9 månaders ålder (9). En skyddande effekt har setts också av att äta fisk efter spädbarnsåret, till exempel har skolbarn som ofta äter fisk rapporterats ha mindre astma (10). Även moderns intag av fisk under graviditeten har rapporterats kunna påverka risken för allergisk sjukdom hos barnen (11, 12). Tydligast sågs en skyddande effekt hos barn vars mödrar själva hade astma eller allergi (11). Det finns dock studier som inte har funnit någon skyddande effekt av fiskintag under graviditeten och till och med en ökad risk för eksem hos barnen har rapporterats (13). Vad ligger bakom effekten? Fiskens höga innehåll av omega-3 fettsyror har föreslagits ligga bakom den skyddande effekten för allergisk sjukdom. Omega-3 fettsyror har rapporterats kunna motverka effekten av omega-6 fettsyror, som i sin tur bidrar till en ökad produktion av mediatorer i den allergiska inflammationen såsom prostaglandiner och leukotriener (14). I djurstudier har ett förändrat immunsvar påvisats hos möss som fått en kost berikad med fiskolja. Ett mindre uttalat immunsvar vid allergenprovokation sågs hos sensibiliserade möss som fått diet med högt fiskoljeinnehåll (15). Sambandet med omega-3 fettsyror har dock ifrågasatts, eftersom man inte kunnat påvisa lägre serumnivåer av omega-3 hos personer med astma (16). Dessutom har kosttillskott med omega-3 inte visat sig ha någon övertygande effekt på risken att utveckla allergisk sjukdom. I CAPS-studien, där barn med ärftlighet för astma randomiserades till tillskott av omega-3 eller placebo, sågs ingen effekt på risken för astma, eksem eller atopi vid 5 års ålder (17). Dock visade nyligen en norsk multicenterstudie på en minskad risk för astma vid 2 års ålder efter tidig intervention med ökat intag av fisk och tillskott av omega-3 i kombination med minskad exponering för tobaksrök (18). Även tillskott under graviditeten har visat sig ha positiva effekter. Barn till atopiska mödrar som fått tillskott med omega-3 under graviditeten har rapporterats ha mindre eksem och födoämnesallergi under spädbarnsåret (19). Även mindre astmabesvär under de första levnadsåren har rapporterats hos barn vars mödrar fått tillskott med omega-3 fettsyror under graviditeten (20). Tillskott av fiskolja under graviditeten till atopiska mödrar har också rapporterats kunna påverka cytokinsvar i navelsträngsblod och minska risken för tidigt eksem hos barnen (21). Dessutom har ett ökat intag av fisk under graviditeten visat sig påverka fettinnehållet i serum hos modern och i navelsträngsblod (22). Andra komponenter i fisk skulle också kunna bidra till den skyddande effekten. Till exempel innehåller fisk D-vitamin, vilket också har rapporterats minska risken för allergisk allergi i prakxsis 4/

3 sjukdom genom påverkan både på det medfödda och på det förvärvade immunförsvaret (23, 24). Inte oomstritt Effekten av fisk har dock ifrågasatts. Man har menat att den bara är en markör för andra levnadsfaktorer som påverkar risken för allergisk sjukdom. Mycket fisk skulle kunna stå för andra hälsosamma kostvanor som kan ha skyddande effekter (17). Ett annat argument som förts fram är att man skulle undvika att ge fisk under spädbarnsåret i familjer med ärftlighet för allergisk sjukdom och till spädbarn som redan visat tecken på eksem eller allergi. I studien Västra Götalands Barn ser vi förvisso att sådana familjer introducerar fisk något senare (i genomsnitt 1 2 veckor senare) men att den skyddande effekten kvarstår även när man justerar för ärftlighet och egen allergisk sjukdom hos barnet (6 8). Dessutom har effekter påvisats i flera studier där man kontrollerat för faktorer som socioekonomi och utbildning, vilket talar för en «sann» effekt. Sammanfattningsvis verkar fiskintag under spädbarnsåret och kanske också under graviditeten vara gynnsamt för ett immunförsvar under mognad, och ge mindre risk för astma och annan allergisk sjukdom. Inget talar för att tidig introduktion av fisk skulle öka risken för allergiutveckling. Antibiotika tidigt i livet ökar risken för astma Reellt samband eller skensamband? Behandling med antibiotika tidigt i livet har kopplats till en ökad förekomst av obstruktiva besvär och astma upp till skolåldern (25 27). Ett dos responssamband har påvisats mellan antal antibiotikakurer och risken att utveckla astma (28 29). I flera av dessa studier har man dock inte kunnat utesluta att antibiotika egentligen är en markör för astma, det vill säga att det är tidiga episoder av astma som behandlats med antibiotika eller att barn med astma får mer infektioner och således har större risk för behandling med antibiotika. I en stor registerstudie har man till exempel sett ett samband mellan antal utskrivna recept på antibiotika och recept på astmaläkemedel, sambandet var särskilt starkt vad gällde antibiotika mot luftvägsinfektioner (30). I en aktuell översiktsartikel framhåller författarna att det kan röra sig om ett skensamband och att det inte finns skäl att undanhålla barn antibiotikabehandling på grund av rädsla för att de ska utveckla astma (31). I studien Västra Götalands Barn har vi emellertid sett effekter på astma upp till 8 års ålder även efter antibiotikabehandling mycket tidigt i livet, redan under första levnadsveckan, se figur 1 (7, 8). På samma sätt som för tidig introduktion av fisk, var effekten av antibiotikabehandling första veckan signifikant för atopisk astma vid 8 års ålder men inte för icke-atopisk astma (8). Detta tyder på att effekten är medierad via immunsystemet. Effekt har setts inte bara på risken för astma utan även för eksem och allergisk rinit (5, 6). Det faktum att effekten ses även då antibiotika getts redan första levnadsveckan minskar risken för att det iakttagna är ett skensamband eller representerar ett omvänt orsakssamband. I andra studier har dessutom antibiotikabehandling under graviditeten visat sig öka risken för astma hos barnen. I den stora danska COP- SAC-studien sågs ökad risk för astmabesvär, för behandling med inhalationssteroider och för sjukhusvård för astma under de första 5 levnadsåren hos barn vars mammor behandlats med antibiotika under graviditeten. Sambandet sågs även där mammorna fått antibiotika på grund av andra infektioner än luftvägsinfektioner (32). Även en mycket tidig antibiotikabehandling skulle dock kunna vara en markör för en ökad inneboende risk för astma hos barnet. En försenad mognad av immunförsvaret har setts redan vid födelsen hos barn med ärftlighet för allergi och astma, med påverkade cytokinnivåer och svar på in vitro-stimulering av immunceller (33 35). Immunförsvaret vid födelsen och postnatalt har visat sig vara kopplat till risken för senare astmautveckling och nedre luftvägsinfektioner (36, 37). En lägre produktion av interferon-gamma har påvisats hos spädbarn som senare fått återkommande besvär av astmatyp (recurrent wheeze) (38) och en ökad produktion Figur 1. I studien Västra Götalands Barn ses minskad risk för astma vid 8 år hos de barn som började få fisk före 9 månaders ålder, medan antibiotikabehandling första levnadsveckan ökade risken för astma. Diagrammet visar justerade oddskvoter (OR) och 95 % konfidensintervall (CI). Multivariat analys, data från (8). minskad risk ökad risk Fiskintroduktion före 9 månaders ålder Eksem första året Läkardiagnostiserad födoämnesallergi första året Antibiotikabehandling första levnadsveckan Manligt kön Atopisk hereditet 0, oddskvot 20 allergi i prakxsis 4/2013

4 Flera studier har rapporterat samband mellan tidig behandling med antibiotika och ökad risk för astma. Man har också påvisat ett dos-respons-samband och effekten ses även då antibiotika getts redan första levnadsveckan. Foto: colourbox.com av IL-5 som nyfödd har associerats med svårare luftvägsinfektioner som barn (36). Således skulle ett nyfött barn som är predisponerat för att utveckla astma kunna vara mer mottagligt även för neonatala infektioner. En försenad mognad av immunförsvaret skulle kunna öka mottagligheten inte bara för virusinfektioner utan även för infektioner som kräver antibiotikabehandling. Effekt via påverkad tarmflora? Det finns dock en del som talar för ett reellt orsakssamband mellan antibiotikabehandling och utveckling av astma och allergi. Det neonatala immunförsvaret domineras av ett Th2-viktat immunsvar, medan Th1-svaret mognar postnatalt och denna utmognad stimuleras då vi exponeras för mikrober (39). Således skulle denna mognadsprocess kunna påverkas både av infektioner och av bakteriekolonisering i magtarmkanalen. Koloniseringen av magtarmkanalen börjar direkt efter födelsen och stabiliseras efter ungefär tre månader. När tarmfloran väl etablerats är den relativt stabil, men påverkas kortvarigt av till exempel antibiotikabehandling. Störningar av tarmfloran under de första levnadsmånaderna har således potentiellt större immunmodulerande effekter än störningar som sker senare i livet (40). Olika sammansättning av tarmfloran hos barn i länder med olika prevalens av allergisk sjukdom har rapporterats. Till exempel hade barn i Estland högre förekomst av laktobaciller än svenska barn. Vidare hade atopiska barn i båda länderna en mer koliform tarmflora jämfört med icke-atopiska barn (41). Utvecklingen av immunologisk tolerans kan påverkas då antibiotikabehandling stör den mikroflora som koloniserar gastrointestinalkanalen. Till exempel har en påverkan av de T-regulatoriska cellernas funktion med förändringar i antigenpresentationen diskuterats (42). I musmodeller har man också funnit sämre funktion av tarmbarriären och ett mer Th2-viktat immunsvar efter behandling med antibiotika (43, 44). En störning av den gastrointestinala miljön tidigt i livet med en förändrad mikroflora som följd, skulle således kunna leda till en ökad risk för utveckling av astma och allergi. Detta resonemang stöds också av de studier som visat en skyddande effekt av probiotika, med mindre risk att utveckla allergisk sjukdom de första åren (45, 46). Konklusion Ett rikligt intag av fisk tidigt i livet verkar ha skyddande effekter på risken för astma och allergiutveckling. Vilka mekanismer som ligger bakom den immunmodulerande effekten är inte helt klarlagt, men mycket talar för att innehållet av omega-3 fettsyror kan stå åtminstone för en del. Även innehållet av D-vitamin kan bidra. Mycket talar för att en kost rik på fisk är gynnsamt för immunsystemet med minskad risk för astma och allergi som följd. Ett samband mellan tidig behandling med antibiotika och ökad risk för astma har rapporterats i flera studier. Intressant är att ett dos-respons- allergi i prakxsis 4/

5 samband har påvisats och att effekten ses även då antibiotika getts redan första levnadsveckan. Behandling med antibiotika ska dock inte undvikas på grund av rädsla för astma, utan ges när det är motiverat. Men den potentiellt ökade risken för astmautveckling kan läggas till andra negativa effekter av icke-indicerad behandling med antibiotika. Sambandet är också intressant eftersom de föreslagna bakomliggande mekanismerna stämmer väl med hygienhypotesen, där mognaden av immunförsvaret stimuleras av en rik tarmflora. Referenser 1. Nafstad P, Nystad W, Magnus P, Jaakkola JJ. Asthma and allergic rhinitis at 4 years of age in relation to fish consumption in infancy. J Asthma 2003; 40: Magnusson J, Kull I, Rosenlund H, Håkansson N, Wolk A, Melén E, Wickman M, Bergström A. Fish consumption in infancy and development of allergic disease up to age 12 y. Am J Clin Nutr 2013; 97: Øien T, Storrø O, Johnsen R. Do early intake of fish and fish oil protect against eczema and doctor-diagnosed asthma at 2 years of age? A cohort study. J Epidemiol Community Health 2010; 64: Hesselmar B, Saalman R, Rudin A, Adlerberth I, Wold AE. Early fish introduction is associated with less eczema, but not sensitization, in infants. Acta Paediatr 2010; 99: Alm B, Erdes L, Möllborg P, Pettersson R, Norvenius G, Åberg N, Goksör E, Wennergren G. Early introduction of fish decreases the risk of eczema in infants. Arch Dis Child 2009; 94: Alm B, Goksör E, Thengilsdottir H, Pettersson R, Möllborg P, Norvenius G, Erdes L, Åberg N, Wennergren G. Early protective and risk factors for allergic rhinitis at age 4½ years. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22: Goksör E, Alm B, Thengilsdottir H, Pettersson R, Åberg N, Wennergren G. Preschool wheeze impact of early fish introduction and neonatal antibiotics. Acta Paediatr 2011; 100: Goksör E, Alm B, Pettersson R, Möllborg P, Erdes L, Åberg N, Wennergren G. Early fish introduction and neonatal antibiotics affect the risk of asthma into school age. Pediatr Allergy Immunol 2013; 24: Nwaru BI, Takkinen HM, Niemelä O, Kaila M, Erkkola M, Ahonen S, Haapala AM, Kenward MG, Pekkanen J, Lahesmaa R, Kere J, Simell O, Veijola R, Ilonen J, Hyöty H, Knip M, Virtanen SM. Timing of infant feeding in relation to childhood asthma and allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: Tabak C, Wijga AH, de Meer G, Janssen NA, Brunekreef B, Smit HA. Diet and asthma in Dutch school children (ISAAC-2). Thorax 2006; 61: Salam MT, Li YF, Langholz B, Gilliland FD. Maternal fish consumption during pregnancy and risk of early childhood asthma. J Asthma 2005; 42: Willers SM, Devereux G, Craig LC, McNeill G, Wijga AH, Abou El-Magd W, Turner SW, Helms PJ, Seaton A. Maternal food consumption during pregnancy and asthma, respiratory and atopic symptoms in 5-yearold children. Thorax 2007; 62: Leermakers ET, Sonnenschein-van der Voort AM, Heppe DH, de Jongste JC, Moll HA, Franco OH, Hofman A, Jaddoe VW, Duijts L. Maternal fish consumption during pregnancy and risks of wheezing and eczema in childhood: the Generation R Study. Eur J Clin Nutr 2013; 67: Kremmyda LS, Vlachava M, Noakes PS, Diaper ND, Miles EA, Calder PC. Atopy risk in infants and children in relation to early exposure to fish, oily fish, or long-chain omega-3 fatty acids: a systematic review. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 41: Bargut TC, Ferreira TP, Daleprane JB, Martins MA, Silva PM, Aguila MB. Fish oil has beneficial effects on allergen-induced airway inflammation and hyperreactivity in mice. PLoS One 2013; 8: e Bolte G, Kompauer I, Fobker M, Cullen P, Keil U, Mutius E, Weiland SK. Fatty acids in serum cholesteryl esters in relation to asthma and lung function in children. Clin Exp Allergy 2006; 36: Almqvist C, Garden F, Xuan W, Mihrshahi S, Leeder SR, Oddy W, Webb K, Marks GB; CAPS team. Omega-3 and omega-6 fatty acid exposure from early life does not affect atopy and asthma at age 5 years. J Allergy Clin Immunol 2007: 119: Dotterud CK, Storrø O, Simpson MR, Johnsen R, Øien T. The impact of pre- and postnatal exposures on allergy related diseases in childhood: a controlled multicentre intervention study in primary health care. BMC Public Health 2013; 13: Furuhjelm C, Warstedt K, Larsson J, et al. Fish oil supplementation in pregnancy and lactation may decrease the risk of infant allergy. Acta Paediatr 2009: 98: Miyake Y, Tanaka K, Okubo H, Sasaki S, Arakawa M. Maternal fat intake during pregnancy and wheeze and eczema in Japanese infants: the Kyushu Okinawa Maternal and Child Health Study. Ann Epidemiol 2013; 23: Dunstan JA, Mori TA, Barden A, Beilin LJ, Taylor AL, Holt PG, Prescott SL. Fish oil supplementation in pregnancy modifies neonatal allergen-specific immune responses and clinical outcomes in infants at high risk of atopy: a randomized, controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: Miles EA, Noakes PS, Kremmyda LS, Vlachava M, Diaper ND, Rosenlund G, Urwin H, Yaqoob P, Rossary A, Farges MC, Vasson MP, Liaset B, Frøyland L, Helmersson J, Basu S, Garcia E, Olza J, Mesa MD, Aguilera CM, Gil A, Robinson SM, Inskip HM, Godfrey KM, Calder PC. The Salmon in Pregnancy Study: study design, subject characteristics, maternal fish and marine n-3 fatty acid intake, and marine n-3 fatty acid status in maternal and umbilical cord blood. Am J Clin Nutr 2011; 94 (6 Suppl): 1986S 1992S. 23. Holick MF. Vitamin D: a D-Lightful health perspective. Nutr Rev 2008; 66 (10 Suppl 2): S Mullins RJ, Camargo CA Jr. Shining a light on vitamin D and its impact on the developing immune system. Clin Exp Allergy 2011; 41: Thomas M, Custovic A, Woodcock A, Morris J, Simpson A, Murray CS. Atopic wheezing and early life antibiotic exposure: a nested case-control study. Pediatr Allergy Immunol 2006; 17: Kummeling I, Stelma FF, Dagnelie PC, Snijders BE, Penders J, Huber M, van Ree R, van den Brandt PA, Thijs C. Early life exposure to antibiotics and the subsequent development of eczema, wheeze, and allergic sensitization in the first 2 years of life: the KOALA Birth Cohort Study. Pediatrics 2007; 119: e Muc M, Padez C, Pinto AM. Exposure to paracetamol and antibiotics in early life and elevated risk of asthma in childhood. Adv Exp Med Biol 2013; 788: Kozyrskyj AL, Ernst P, Becker AB. Increased risk of childhood asthma from antibiotic use in early life. Chest 2007; 131: Marra F, Marra CA, Richardson K, Lynd LD, Kozyrskyj A, Patrick DM, Bowie WR, Fitzgerald JM. Antibiotic use in children is associated with increased risk of asthma. Pediatrics 2009: 123: Almqvist C, Wettermark B, Hedlin G, Ye W, Lundholm C. Antibiotics and asthma medication in a large register-based cohort study confounding, cause and effect. Clin Exp Allergy 2012: 42: Heintze K, Petersen KU. The case of drug causation of childhood asthma: antibiotics and paracetamol. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69: Stensballe LG, Simonsen J, Jensen SM, Bønnelykke K, Bisgaard H. Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of asthma in early childhood. J Pediatr 2013; 162: e Gern JE, Brooks GD, Meyer P, Chang A, Shen K, Evans MD, Tisler C, Dasilva D, Roberg KA, Mikus LD, Rosenthal LA, Kirk CJ, Shult PA, Bhattacharya A, Li Z, Gangnon R, Lemanske RF Jr. Bidirectional interactions between viral respiratory illnesses and cytokine responses in the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: Gold DR, Bloomberg GR, Cruikshank WW, et al. Parental characteristics, somatic fetal growth, and season of birth influence innate and adaptive cord blood cytokine responses. J Allergy Clin Immunol 2009: 124: Sly PD, Holt PG. Role of innate immunity in the development of allergy and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11: Zhang G, Rowe J, Kusel M, Bosco A, McKenna K, de Klerk N, et al. Interleukin-10/interleukin-5 responses at birth predict risk for respiratory infections in children with atopic family history. Am J Respir Crit Care Med 2009: 179: Sly PD. The early origins of asthma: who is really at risk? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11: Guerra S, Lohman IC, Halonen M, Martinez FD, Wright AL. Reduced interferon gamma production and soluble CD14 levels in early life predict recurrent wheezing by 1 year of age. Am J Respir Crit Care Med 2004: 169: Schaub B, Liu J, Schleich I, Höppler S, Sattler C, von Mutius E. Impairment of T helper and T regulatory cell responses at birth. Allergy 2008: 63: Hansen CH, Nielsen DS, Kverka M, et al. Patterns of early gut colonization shape future immune responses of the host. PLoS One 2012: 7: e Björkstén B, Naaber P, Sepp E, Mikelsaar M. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. Clin Exp Allergy 1999; 29: Noverr MC, Huffnagle GB. The «microflora hypothesis» of allergic diseases. Clin Exp Allergy 2005: 35: Oyama N, Sudo N, Sogawa H, Kubo C. Antibiotic use during infancy promotes a shift in the T(H)1 T(H)2 balance toward T(H)2-dominant immunity in mice. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: Schumann A, Nutten S, Donnicola D, Comelli EM, Mansourian R, Cherbut C, et al. Neonatal antibiotic treatment alters gastrointestinal tract developmental gene expression and intestinal barrier transcriptome. Physiol Genomics 2005; 23: Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Arvilommi H, Isolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361 (9372): West CE, Hammarström ML, Hernell O. Probiotics during weaning reduce the incidence of eczema. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: allergi i prakxsis 4/2013