Riskfaktorer och prevention

Transkript

1 Riskfaktorer och prevention VARFÖR BLIR MAN ALLERGISK, OCH GÅR DET ATT FÖRHINDRA? Johan Alm, med dr, överläkare, Sachsska barn- och ungdomssjukhuset, Södersjukhuset, Stockholm b Johan.Alm@ki.se Emma Goksör, med dr, specialistläkare, Drottning Silvias barnoch ungdomssjukhus, Göteborg De allergiska sjukdomarna, astma, eksem, födoämnesallergi och allergisk snuva, har ökat i förekomst under 1900-talet och är i dag ett betydande folkhälsoproblem [1, 2]. Orsaken till att de blivit så vanliga är till stora delar ännu okänd, men är föremål för omfattande forskning. Även om dessa sjukdomar i hög grad är ärftliga bedöms cirka hälften av de barn som utvecklar allergisk sjukdom ha familjemedlemmar utan allergisjukdom [3-5]. Ökningen har också skett under en relativt sett kort tidsperiod varför icke-genetiska faktorer måste ha betydande inverkan. Inom ramen för hygienhypotesen har många studier publicerats där man ser en skillnad i allergifrekvens mellan fattig och rik, landsbygd och stad samt mellan öst och väst [6, 7]. Modern livsföring med minskad exponering för mikrober och parasiter har resulterat i minskad sjuklighet och dödlighet, men tros genom en rubbad immunbalans som konsekvens ha bidragit till ökad förekomst av bland annat astma och allergiska sjukdomar [8-10]. En i dag bärande uppfattning är att omgivningsfaktorer under graviditet och barnets tidiga uppväxt bidrar till att den immunologiska mognaden störs, med ökad risk för utveckling av allergisk sjukdom som resultat [8, 11]. Samtidigt tycks det finnas omgivningsfaktorer som stimulerar till immunologisk toleransutveckling, det vill säga en minskad allergirisk [8]. Forskningsresultaten är dock inte entydiga, sannolikt beroende på en individuell skillnad i känslighet för olika exponeringar och på att allergirelaterade sjukdomar har en höggradigt multifaktoriell genes [12]. I denna översiktsartikel diskuteras det vetenskapliga underlaget för de omgivningsfaktorer som har lyfts fram som riskfaktorer eller som potentiellt skyddande för astma och allergi [13, 14]. Vidare sammanfattas de råd som för närvarande kan ges till gravida och småbarnsföräldrar kring dessa faktorer och risken för barnet att utveckla astma och allergi. Tidig uppväxt Redan den fetala perioden är sannolikt av betydelse för utveckling av astma och allergisk sjukdom [11, 15-18]. Fostret kan bilda IgE-antikroppar från mitten av graviditeten [19]. Prospektiva studier visar att moderns exponering för allergener under graviditet påverkar immunsvaret hos det nyfödda barnet, men på olika vis beroende på dos, typ av allergen och genetisk känslighet [20-22]. Låg födelsevikt utgör, genom sin koppling till så kallad fetal programmering, en riskfaktor för påverkad lungfunktion och astma [17, 23, 24]. Också risken för att utveckla eksem och allergisk rinit är, enligt bland annat en tvillingstudie, associerad till födelsevikten, men forskningsresultaten är inte entydiga [17, 25]. Preeklampsi påverkar moderkakans funktion [26] och var i några stora populationsstudier associerad med ökad risk för»wheezing«(pipande och väsande andning) eller astma hos»även om dessa sjukdomar i hög grad är ärftliga bedöms cirka hälften av de barn som utvecklar allergisk sjukdom ha familjemedlemmar utan allergisjukdom.«barnet [27, 28], medan man i en stor kohortstudie såg en sådan koppling snarare för hypertoni före, men inte under, graviditeten [29]. Andra fann ingen association [30], andra bara till sensibilisering och allergisk rinit, sannolikt inte bara via kopplingen till tillväxthämning [31, 32]. Om fostret utsätts för passiv rökning påverkas, enligt en rad prospektiva studier, lungfunktionen med ökad astmarisk som följd [33-35], i synnerhet hos foster med genetisk vulnerabilitet [35, 36]. Att gravida undviker något specifikt födoämne har i stora studier, inklusive randomiserade, inte visat sig minska risken för allergisk sjukdom hos barnet [37-39]. Detta är bäst undersökt för eksem och astma, men även för allergisk rinit och allergisk sensibilisering [20, 37-39]. Det finns däremot stora registerstudier som tyder på att viss kost under graviditeten, såsom ökat intag av jordnötter, trädnötter, mjölk och vete, reducerar risken hos barnet både för allergi och astma [15, 39-41]. Även exponering för lantbruks- HUVUDBUDSKAP b Astma och allergi har multifaktoriell etiologi med en varierande känslighet mellan individer för omgivningsfaktorers påverkan. b Rökning, både under graviditet och under barnets uppväxt, ökar risken för luftrörsbesvär och astma. b Bröstmjölk ger visst skydd mot infektioner och därigenom mot tidiga astmabesvär. b Den blivande eller ammande mamman minskar inte risken för allergisk sjukdom hos barnet genom att undvika viss mat. b Utan att undvika eller försena introduktionen av vissa födoämnen kan smakportioner ges från 4 6 månaders ålder. b För friska barn ökar inte risken för allergi om det finns pälsdjur i hemmet. Redan allergiska barn bör undvika åtminstone de pälsdjur de är allergiska mot. 1

2 TEMA ALLERGI HOS BARN OCH VUXNA Bröstmjölk ger visst skydd mot infektioner och därmed mot tidiga astmabesvär. Den ammande eller blivande mamman minskar inte allergirisken hos barnet genom att undvika viss mat. Foto: Colourbox miljö under graviditeten har i flera tvärsnittsundersökningar associerats med ett skydd mot astma, allergisk rinit, allergisk sensibilisering [8, 12, 42] och, i en prospektiv studie, eksem [43] hos barnet. Under fosterlivet och nyföddhetsperioden är det förvärvade immunsvaret ännu omoget och liknar det immunsvar som också karaktäriserar IgE-me dierad allergi, med en övervikt av T-hjälparlymfocyter typ 2 (Th2) [15]. I ett komplext samspel, sannolikt påverkat av arv och miljö, sker under första levnadsåret normalt en utmognad mot ett mer Th1-lymfocyt-liknande immunsvar, som utgör en viktig del av vårt infektionsförsvar [15, 17]. Genetiska faktorer har i epidemiologiska studier och tvillingstudier visat sig vara av stor vikt för risken att utveckla allergisk sjukdom såsom astma, allergisk rinit och eksem [44-46]. Tydligast är sambandet vad gäller samma allergiska manifestation hos barn och förälder [47-49]. Ett antal gener har identifierats som reglerar medfödd immunitet, immunsvar och lungfunktion [50, 51], och nyligen också ett genetiskt belägg för att eksem ofta föregår uppkomst av astma [52]. Kunskapen växer om hur arv och miljö kan interagera genom så kallade epigenetiska mekanismer, vilka bidrar till både astma och allergi [36, 53]. Nyligen har det visats att en mutation i genen för filaggrin som finns hos modern, men inte hos barnet, kan ge kraftigt ökad eksemrisk [54]. Sannolikt beror denna icke-genetiska överföring från modern med allergisk sensibilisering på en förändrad miljö under fosterlivet. Individens nedärvda förutsättningar avgör i viss mån hur känsliga olika personer är för en och samma miljöfaktor [55]. En sådan skillnad ses bland annat i en stor svensk barnkohortstudie gällande känslighet för bilavgaser och passiv rökning i relation till astma [56], och tros kunna gälla vulnerabilitet också för allergi [36, 53]. Det illustrerar nödvändighe ten av marginaler för gränsvärden för exponering så att även individer med hög känslighet skyddas från skadliga nivåer. Nyföddhetsperioden och det första levnadsåret anses vara en särskilt viktig tid när det gäller risken att Smakportioner kan ges från 4 6 månaders ålder. Inget talar för att man minskar risken för allergier genom att undvika vissa födoämnen eller genom att vänta med smakportioner. Foto: Beneda Miroslav/Colourbox drabbas av allergisk sjukdom [11]. Då en avsevärd del av vårt immunsvar är lokaliserat till tarmen har tarmflorans etableringsmönster och dess betydelse för immunreglering hos det lilla barnet varit föremål för forskning. Även om låg bakteriell mångfald i prospektiva studier kunnat kopplas till ökad risk för utveckling av allergisk sjukdom, såsom eksem, astma och allergisk sensibilisering [57-60], har resultaten inte varit entydiga [61]. Även förlossningssätt har kopplats till senare uppkomst av allergisk sjukdom, då barn förlösta med kejsarsnitt rapporterats ha en ökad risk för astma, allergisk rinit och möjligen även födoämnesallergi [62-64]. Dock är man oense om förklaringen till detta [64-68]. Barnets kost När det gäller kost finner man i flera kohortstudier inga belägg för att senarelagd introduktion eller undvikande av födoämnen, såsom ägg, fisk och jordnötter, minskar risken för uppkomst av allergisk sjukdom, såsom astma, allergisk rinit och sensibilisering hos barnet [69, 70]. Det finns tvärtom ett antal studier som pekar på en minskad risk för allergiutveckling (allergisk rinit, eksem, astma och sensibilisering) kopplad till intag av vissa födoämnen, till exempel fisk [71-76]. Nyligen har också en randomiserad studie från England och USA fått mycket uppmärksamhet då resultaten visar att barn med ökad allergirisk som tidigt fått äta jordnötter uppvisat en minskad risk för jordnötsallergi jämfört med barn som undvikit jordnötter [77]. Således verkar toleransutveckling stimuleras av att tidigt möta det aktuella födoämnet, men oklarhet råder kring vid vilken tidpunkt och i vilka doser olika födoämnen påverkar detta skeende, liksom om vilka barn detta skulle gälla för [78]. Dessutom verkar det mognande immunförsvaret svara olika på exponering via mag tarmkanalen (peroralt intag) respektive huden (miljön), där skadad hudbarriär i form av eksem tros kunna vara en inkörsport för sensibilisering och allergi mot födoämnen [78, 79]. Gällande råd är därför att ge smakportioner i enlighet med barnhälsovårdens generella rekommendationer från 4 6

3 TEMA ALLERGI HOS BARN OCH VUXNA Pälsdjur hemma ökar inte allergirisken för friska barn. Allergiska barn bör undvika de djur de är allergiska mot. Foto: Jimmi Nicholas Larsen/Colourbox Risken för luftrörsbesvär och astma hos barnet ökar om mamman röker under graviditeten eller om barnet vistas i rökig miljö. Foto: Colourbox månaders ålder utan att undvika eller försena introduktionen av vissa födoämnen [80, 81]. Betydelsen av olika kosttillskott utvärderas för närvarande vetenskapligt. I Livsmedelsverkets rapport»råd om mat för barn 0 5 år vetenskapligt underlag med risk- eller nyttovärderingar och kunskapsöversikter«[80] konstaterar man att det inte finns tillräckligt underlag för att rekommendera probiotika, prebiotika, omega 3-fettsyror eller olika vitaminer för att minska risken för utveckling av IgE-medierad allergi. Ett antal studier pekar på att intag av vitamin D påverkar risken för eksem, astma och möjligen födoämnesallergi, men sambanden är tvetydiga, varför det får anses vara för tidigt att besvara frågan om ett sådant samband [82-86]. Bröstmjölk ger barnet ett visst skydd mot infektioner och kan därigenom minska risken för infektionsutlösta luftrörsobstruktiva besvär under barndomen [87-89]. När det gäller bröstmjölkens samband med eksem går rapporterna isär: en minskad risk har rapporterats under de första levnadsåren i några studier [90, 91], medan andra inte kunnat påvisa någon koppling [92, 93] eller till och med visat en ökad risk [94, 95]. Sammanfattningsvis kan exklusiv amning möjligen ge en minskad risk för eksem och komjölksallergi under de första två levnadsåren jämfört med komjölksinnehållande tillägg [96], men inte skydda mot astma, eksem eller sensibilisering på längre sikt [93, 97-99]. Bröstmjölkens innehåll av olika fettsyror, beroende på moderns diet, har i kohortstudier också varit associerat till astma, eksem och sensibilisering [100, 101]. Om det är aktuellt med annan uppfödning än bröstmjölk har vanliga komjölksbaserade modersmjölksersättningar visat sig fungera väl utan att medföra ökad risk för allergisk sjukdom. Endast hos barn där båda föräldrar har påtagliga allergiska besvär har en lägre förekomst av eksem påvisats då man gett så kallade hydrolysat i stället för vanliga komjölksbaserade ersättningar [ ]. Infektioner De allergiska sjukdomarna är i grunden immunologiska, och en rådande hypotes är att vissa infektio- ner under vissa omständigheter gynnar, eller i andra fall motverkar, uppkomst av allergirelaterad sjukdom. Exempelvis är sambandet mellan virusorsakade luftvägsinfektioner och astma välkänt men mycket komplext, och det föreligger olika uppfattningar om virusinfektioners betydelse för astmasjukdom i ett primärpreventivt perspektiv. Upprepade luftvägsinfektioner tidigt i livet har, retrospektivt, associerats med minskad risk för sensibilisering hos skolbarn med astma [105, 106]. Men virusinfektioner är tveklöst den vanligaste triggerfaktorn för exacerbationer hos barn med astma [107], och spädbarn som reagerar på virusinfektion, oavsett typ, med kraftig»wheezing«som leder till inläggning på sjukhus har ökad risk för framtida astma [ ]. Detta talar för att individens känslighet och benägenhet att reagera med obstruktivitet är mer betydelsefull än typen av virus som utlöser besvären [112, 113]. Samband mellan antibiotikabehandling tidigt i livet och uppkomst av astma [72, ] har beskrivits med den bakomliggande teorin att tarmfloran påverkas på ett för immunmognaden negativt vis [122, 123]. Även antibiotikabehandling under graviditeten har föreslagits påverka barnets astmarisk [122, 124]. Senare resultat tyder dock på att sambandet i stället kan förklaras av att orsaken till antibiotikabehandlingen både hos modern och hos barnet självt, eller infektionen som sådan, påverkar risken för astmautveckling [125, 126]. Detta gäller kanske i än högre grad det funna sambandet mellan paracetamol under fosterlivet och uppväxten och astma [ ]. Visserligen finns det immunologiska förklaringsmodeller, men ett omvänt orsakssamband är ändå troligt eftersom även orsaken till febernedsättande behandling ofta är luftvägsinfektioner [ ]. Vaccinationer har inte visat sig påverka risken för uppkomst av allergisk sjukdom, vare sig eksem, astma eller allergisk sensibilisering [ ]. På grund av generellt hög vaccinationstäckning och att de relativt få som inte vaccineras skiljer ut sig även på andra vis har frågan varit svår att helt tydligt besvara [144, 145]. Man har i noggrant utförda studier inte kunnat se någon ökad risk hos dem som vaccinerats [136, 137, 139, 140, 3

4 146], och i några kohortstudier sågs en viss minskning av risken för allergi och astma [138, 140]. Miljö Det finns kliniskt vetenskapligt stöd för att barn med etablerad allergisk sjukdom, till exempel allergisk astma, i sekundärpreventivt syfte ska undvika att skaffa pälsdjur, särskilt sådana djur de är sensibiliserade mot, då denna exponering kan leda till mer besvär och inflammation [147]. Däremot finns det i nuläget inget som talar för att friska barn ska undvika att skaffa djur i syfte att förebygga allergi, så kallat primärpreventivt syfte, oavsett om det finns allergi i familjen eller inte [148, 149]. Om det finns allergi i familjen handlar i stället frågan om huruvida de allergiska familjemedlemmarna kan klara ett sådant djurinnehav. Teoretiskt skulle toleransutveckling kunna stimuleras av tidig exponering för pälsdjur, och vissa studier har också pekat i riktning mot en lägre förekomst av astma, allergisk rinit, eksem och allergisk sensibilisering hos barn med tidig pälsdjursexponering [ ]. Men resultaten är svårtolkade och delvis motstridiga; till exempel har man sett att svenska familjer med allergier ofta undviker att skaffa pälsdjur [150], men sådan selektion förekommer inte i alla länder [156]. Dessutom inverkar barnets ärftliga benägenhet och antalet djur i familjen på utfallet [153]. Således finns i nuläget inte heller tillräcklig evidens för att ge rådet att skaffa pälsdjur i primärpreventivt syfte, det vill säga för att minska risken för att utveckla till exempel astma och allergisk rinit [149]. Sambandet mellan inomhusmiljö och hälsoeffekter har tydligt påvisats i en rad olika studier, men inget enskilt förklarande agens har övertygande kunnat identifieras och den biologiska mekanismen är okänd [ ]. De flesta studierna är tvärsnittsstudier eller retrospektiva, men ett fåtal fall kontrollstudier stödjer resultaten. En ökad risk för luftvägsbesvär, ökad infektionskänslighet och astma har beskrivits efter exponering för hög luftfuktighet och mögel hos både barn och vuxna. Också risken för allergisk rinit och eksem har rapporterats vara ökad men här är resultaten motstridiga [157, 158]. Några studier menar att fukt och mögel inte bara förvärrar astma, utan också kan initiera sjukdomen [160, 161]. Kvalstertillväxt ökar vid hög luftfuktighet och har rapporterats vara kopplad till allergisk sensibilisering och allergiska symtom. Den förklarar dock inte hela hälsoeffekten av fuktig inomhusmiljö; också emissioner från byggnads- och inredningsmaterial, mikrobiell tillväxt liksom i viss mån mögel anses påverka [157, 159]. Ventilation är av betydelse för luftkvaliteten och hälsan, och en god ventilation har till exempel visat sig påverka kvalstertillväxt i bostaden. Att undvika hög luftfuktighet och kanske främst ha god luftomsättning är därför av värde inte bara för dem som redan har luftvägssjukdom utan också vad gäller primärpreventiva effekter [162]. Det är välkänt att luftföroreningar kan ge andningsbesvär hos dem som redan har astma [163], men det är också visat att långtidsexponering hos barn kan medföra sänkt lungfunktion [164, 165] och att astma och framför allt pollenallergi är vanligare hos barn som bor nära tungt trafikerade vägar [ ]. Även om mekanismen inte helt kunnat fastställas talar mycket för att epigenetik spelar in, det vill säga individer med FAKTA 1. Omgivningsfaktorer och risken att bli allergisk. En sammanfattning av faktorer av betydelse för uppkomsten av astma och allergisjukdom hos barn enligt Sveriges barnläkarförenings sektion för barn- och ungdomsallergologi [13]. MAT: GRAVIDITET OCH AMNING Blivande/ammande mamma kan äta vad hon tål och mår bra av. Risken för allergi kan inte minskas genom att avstå från viss mat. MAT: SPÄDBARNSTID Bröstmjölk ger visst skydd mot infektioner och därför minskad risk för obstruktivitet, men minskar inte risken för allergi. Om bröstmjölk inte räcker kan vanliga modersmjölksersättningar ges. I högriskfamiljer (två eller fler med svår och långvarig allergi) kan specialtillägg (nedbrutet komjölksprotein, så kallat hydrolysat) användas. MAT: SMÅBARNSTID Inget talar för att man kan minska risken för allergier genom att undvika vissa födoämnen eller vänta med att ge barnet smakportioner. Smakportioner kan därför ges från 4 6 månaders ålder. KOSTTILLSKOTT Studier pågår för att undersöka om fettsyror, probiotika och vitaminer kan förebygga allergi. Effekten är ännu inte helt klarlagd. TOBAK Barnets risk för obstruktivitet ökar om mamman röker under graviditeten eller om barnet vistas i en rökig miljö. FUKT Synliga fuktskador i bostaden och dålig ventilation ökar risken för luftrörsbesvär. PÄLSDJUR För friska barn ökar inte risken för allergi om det finns husdjur i hemmet. För barn som redan blivit allergiska innebär det ökade besvär att träffa djur de är allergiska mot. VACCINATIONER Vaccinationer ökar inte risken för allergi. INFEKTION OCH LÄKEMEDEL Tidig start på förskola (många infektioner) har beskrivits minska risken för allergi. Senare studier har inte bekräftat detta. Tidig behandling med antibiotika av bredspektrumtyp och paracetamol har föreslagits öka risken för allergi, men sambanden är inte klarlagda. STRESS Stress kan bidra till försämring av allergi, men orsakar i sig inte allergi. olika genuppsättning är olika känsliga för luftföroreningar, vilket kan påverka deras risk att utveckla till exempel astma [56, 169]. Exponering för tobaksrök är kopplad till ökad risk för framtida astmabesvär, inte bara prenatalt utan även under uppväxten [33, ], även om den prenatala exponeringen tros vara av störst betydelse [33, 34, 170, 171, ]. Även här tycks epigenetiska mekanismer spela roll och vissa individer är därför mer sårbara vid exponering för tobaksrök [35]. Man har där emot inte entydigt kunnat visa att passiv rökning skulle öka risken för allergisk sensibilisering, då vissa studier har påvisat ett samband [7, 176, 177] medan and ra inte funnit något sådant [178, 179]. Livsstil Att växa upp i lantbruksmiljö har i flera europeiska tvärsnittsstudier visats associerat med minskad förekomst av allergisk sjukdom, främst allergisk sensibilisering, astma och allergisk rinit [8, 12, 180] men också eksem [181]. Man menar att effekten skulle kun

5 na medieras av den immunologiska inverkan av den mikrobiella miljön, bland annat intrauterint [182], som är kopplad till boskap men delvis också beroende av individens genvarianter av vissa receptorer [8, 182, 183]. Även att dricka opastöriserad ladugårdsmjölk har visats associerat med skydd mot astma och allergisk sensibilisering, troligen via likartade mekanismer [9, 184, 185]. En antroposofisk livsstil har också visat sig vara associerad med minskad förekomst av allergisk sensibilisering, astma, eksem och allergisk rinit, åtminstone under de första levnadsåren, men det är ännu oklart varför [ ]. Den antroposofiska livsstilen karakteriseras bland annat av hemförlossning, låg användning av konventionella läkemedel och ekologisk, ofta mjölksyrad kost [186, 187, 189, 190]. Huruvida också pågående klimatförändringar, som ju sannolikt till största delen är ett resultat av vår livsstil, genom ett varmare och fuktigare klimat kommer att bidra till ytterligare risk för astma och allergi mot nya invandrande pollen är oklart. Frågan har dock uppmärksammats och diskuteras på lokal och internationell nivå [191, 192]. Råd till familjer Vilka råd kan vi då ge till familjer som vill minimera risken att barnet ska utveckla allergi eller astma? På grund av att de allergiska sjukdomarna har en så komplex etiologi och det föreligger en varierande känslighet mellan individer för påverkan av omgivningsfaktorer är möjligheten till generella primärpreventiva råd begränsad. I Fakta 1 sammanfattas de råd som för närvarande kan ges, enligt Svenska barnläkarföreningens sektion för barn- och ungdomsallergologi [13], och som baserar sig på en fortlöpande revidering utifrån det aktuella vetenskapliga kunskapsläget. För att minska risken för luftrörsbesvär och astma bör man inte röka, vare sig under graviditeten eller under barnets uppväxt, och inte ha för hög luftfuktighet»på grund av att de allergiska sjukdomarna har en så komplex etiologi och det föreligger en varierande känslighet mellan individer för påverkan av omgivningsfaktorer är möjligheten till generella primärpreventiva råd begränsad.«i bostaden. Bröstmjölk ger visst skydd mot infektioner och därigenom också mot tidiga astmabesvär. Den blivande eller ammande mamman minskar inte risken för allergisk sjukdom hos barnet genom att undvika viss mat utan kan äta en varierad kost som hon tål och mår bra av. Smakportioner kan ges i enlighet med barnhälsovårdens generella rekommendationer från 4 6 månaders ålder utan att undvika eller försena introduktionen av vissa födoämnen. Vaccinationer påverkar inte risken för allergisk sjukdom. För friska barn ökar inte risken för allergisk sjukdom om det finns pälsdjur i hemmet. Barn som redan är allergiska bör undvika åtminstone de pälsdjur de är allergiska mot. s b Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna. Citera som:. 2016;113:DW76 SUMMARY Asthma, eczema, food allergy and allergic rhinitis are common and the cause is still largely unknown, but it is the subject of extensive research. The research results are inconclusive, probably due to individual differences in vulnerability to different exposures and to a highly multifactorial origin. Several environmental factors have been identified as risk factors or as having a potentially protective effect. Smoking or childhood increases the risk of obstructive symptoms and asthma. Breastfeeding reduces the risk of infectious diseases and thereby also the risk of early obstructive symptoms. Even if mothers avoid certain foods during pregnancy or breastfeeding, this does not reduce the risk of allergic disease in the child. The child should be introduced to foods between four and six months of age, without avoiding or delaying any particular food. Vaccinations do not affect the risk of allergic disease. The risk of allergic disease is not increased by exposure to furry animals in the home, if the child is healthy. However, children who are already allergic should at least avoid the animals to which they are allergic. 5

6 REFERENSER 1. Mallol J, Crane J, von Mutius E, et al; ISAAC Phase Three Study Group. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three: a global synthesis. Allergol Immunopathol (Madr). 2013;41: Asher MI, Montefort S, Björkstén B, et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet. 2006;368: Bergmann RL, Edenharter G, Bergmann KE, et al. Predictability of early atopy by cord blood-ige and parental history. 1997;27: Halken S. Prevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention. Pediatr 2004;15(Suppl 16):4-5, Moffatt MF, Cookson WO. Gene identification in asthma and allergy. Int Arch 1998;116: Trepka MJ, Heinrich J, Wichmann HE. The epidemiology of atopic diseases in Germany: an eastwest comparison. Rev Environ Health. 1996;11: Bråbäck L, Breborowicz A, Julge K, et al. Risk factors for respiratory symptoms and atopic sensitisation in the Baltic area. Arch Dis Child. 1995;72: von Mutius E, Vercelli D. Farm living: effects on childhood asthma and allergy. Nat Rev Immunol. 2010;10: Schaub B, Lauener R, von Mutius E. The many faces of the hygiene hypothesis. J Allergy 2006;117:969-77; quiz Weiland SK, von Mutius E, Hirsch T, et al. Prevalence of respiratory and atopic disorders among children in the East and West of Germany five years after unification. Eur Respir J. 1999;14: Campbell DE, Boyle RJ, Thornton CA, et al. Mechanisms of allergic disease environmental and genetic determinants for the development of allergy. Clin Exp Allergy. 2015;45: Ege MJ, Bieli C, Frei R, et al. Prenatal farm exposure is related to the expression of receptors of the innate immunity and to atopic sensitization in school-age children. J Allergy 2006;117: Barnläkarföreningens sektion för barnoch ungdomsallergologi. Stencilkommittén. Faktorer av betydelse för uppkomsten av astma och allergisjukdom hos barn Alm J, Almqvist Malmros C, Emenius G. Miljöns betydelse för allergi och astma. I: Hedlin G, Wennergren G, Alm J, redaktörer. Allergi och astma hos barn. Lund: Studentlitteratur; p Prescott SL. Allergic disease: understanding how in utero events set the scene. Proc Nutr Soc. 2010;69: Loewendorf AI, Nguyen TA, Yesayan MN, et al. Preeclampsia is characterized by fetal NK cell activation and a reduction in regulatory T cells. Am J Reprod Immunol. 2015;74: Tedner SG, Örtqvist AK, Almqvist C. Fetal growth and risk of childhood asthma and allergic disease. 2012;42: Jenmalm MC. Childhood immune maturation and allergy development: regulation by maternal immunity and microbial exposure. Am J Reprod Immunol. 2011;66(Suppl 1): Lima JO, Zhang L, Atkinson TP, et al. Early expression of iepsilon, CD23 (FcepsilonRII), IL-4Ralpha, and IgE in the human fetus. J Allergy 2000;106: Kemp AS, Ponsonby AL, Dwyer T, et al. Maternal antenatal peanut consumption and peanut and rye sensitization in the offspring at adolescence. Clin Exp Allergy. 2011;41: Arshad SH. Does exposure to indoor allergens contribute to the development of asthma and allergy? Curr Allergy Asthma Rep. 2010;10: Peters JL, Suglia SF, Platts-Mills TA, et al. Relationships among prenatal aeroallergen exposure and maternal and cord blood IgE: project ACCESS. J Allergy 2009;123: Metsala J, Kilkkinen A, Kaila M, et al. Perinatal factors and the risk of asthma in childhood a population-based register study in Finland. Am J Epidemiol. 2008;168: Källen B, Finnström O, Nygren KG, et al. Association between preterm birth and intrauterine growth retardation and child asthma. Eur Respir J. 2013;41: Lundholm C, Örtqvist AK, Lichtenstein P, et al. Impaired fetal growth decreases the risk of childhood atopic eczema: a Swedish twin study. Clin Exp Allergy. 2010;40: Silasi M, Cohen B, Karumanchi SA, et al. Abnormal placentation, angiogenic factors, and the pathogenesis of preeclampsia. Obstet Gynecol Clin North Am. 2010;37: Liu X, Olsen J, Agerbo E, et al. Maternal preeclampsia and childhood asthma in the offspring. Pediatr 2015;26: Rusconi F, Galassi C, Forastiere F, et al. Maternal complications and procedures in pregnancy and at birth and wheezing phenotypes in children. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175: Shaheen SO, Macdonald-Wallis C, Lawlor DA, et al. Hypertensive disorders of pregnancy, respiratory outcomes and atopy in childhood. Eur Respir J. 2016;47(1): Nafstad P, Magnus P, Jaakkola JJ. Risk of childhood asthma and allergic rhinitis in relation to pregnancy complications. J Allergy 2000;106: Byberg KK, Ogland B, Eide GE, et al. Birth after preeclamptic pregnancies: association with allergic sensitization and allergic rhinoconjunctivitis in late childhood; a historically matched cohort study. BMC Pediatr. 2014;14: Keski-Nisula L, Heinonen S, Remes S, et al. Pre-eclampsia, placental abruption and increased risk of atopic sensitization in male adolescent offspring. Am J Reprod Immunol. 2009;62: Burke H, Leonardi- Bee J, Hashim A, et al. Prenatal and passive smoke exposure and incidence of asthma and wheeze: systematic review and meta-analysis. Pediatrics. 2012;129: Lannerö E, Wickman M, Pershagen G, et al. Maternal smoking increases the risk of recurrent wheezing during the first years of life (BAMSE). Respir Res. 2006;7: Gilliland FD, Li YF, Dubeau L, et al. Effects of glutathione S-transferase M1, maternal smoking, and environmental tobacco smoke on asthma and wheezing in children. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166: Kabesch M. Epigenetics in asthma and allergy. Curr Opin Allergy 2014;14: Kramer MS, Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance or lactation, or both, for preventing or treating atopic disease in the child. Evid Based Child Health. 2014;9: Netting MJ, Middleton PF, Makrides M. Does maternal diet and lactation affect outcomes in offspring? A systematic review of food-based approaches. Nutrition. 2014;30: Maslova E, Granström C, Hansen S, et al. Peanut and tree nut consumption and allergic disease in children should mothers decrease their intake? Longitudinal evidence from the Danish National Birth Cohort. J Allergy 2012;130: Nieto A, Wahn U, Bufe A, et al. Allergy and asthma prevention Pediatr 2014;25: Bunyavanich S, Rifas-Shiman SL, Platts-Mills TA, et al. Peanut, milk, and wheat intake during pregnancy is associated with reduced allergy and asthma in children. J Allergy 2014;133: Douwes J, Cheng S, Travier N, et al. Farm exposure in utero may protect against asthma, hay fever and eczema. Eur Respir J. 2008;32: Roduit C, Wohlgensinger J, Frei R, et al. Prenatal animal contact and gene expression of innate immunity receptors at birth are associated with atopic dermatitis. J Allergy 2011;127:179-85, 85.e Lichtenstein P, Svartengren M. Genes, environments, and sex: factors of importance in atopic diseases in 7-9-yearold Swedish twins. Allergy. 1997;52: Thomsen SF, van der Sluis S, Kyvik KO, et al. Estimates of asthma heritability in a large twin sample. 2010;40: Thomsen SF, Ulrik CS, Kyvik KO, et al. Importance of genetic factors in the etiology of atopic dermatitis: a twin study. Allergy Asthma Proc. 2007;28: Koeppen-Schomerus G, Stevenson J, Plomin R. Genes and environment in asthma: a study of 4 year old twins. Arch Dis Child. 2001;85: Wadonda-Kabondo N, Sterne JA, Golding J, et al. Association of parental eczema, hayfever, and asthma with atopic dermatitis in infancy: birth cohort study. Arch Dis Child. 2004;89: Alm B, Goksör E, Pettersson R, et al. Antibiotics in the first week of life is a risk factor for allergic rhinitis at school age. Pediatr 2014;25: Ober C, Yao TC. The genetics of asthma and allergic disease: a 21st century perspective. Immunol Rev. 2011;242: Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, et al; GABRIEL Consortium. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363: Marenholz I, Esparza-Gordillo J, Ruschendorf F, et al. Meta-analysis identifies seven susceptibility loci involved in the atopic march. Nat Commun. 2015;6: DeVries A, Vercelli D. Epigenetics in allergic diseases. Curr Opin Pediatr. 2015;27: Esparza-Gordillo J, Matanovic A, Marenholz I, et al. Maternal filaggrin mutations increase the risk of atopic dermatitis in children: an effect independent of mutation inheritance. PLoS Genet. 2015;11:e Wain LV, Shrine N, Miller S, et al. Novel insights into the genetics of smoking behaviour, lung function, and chronic obstructive pulmonary disease (UK BiLEVE): a genetic association study in UK Biobank. Lancet Respir Med. 2015;3: Melen E, Nyberg F, Lindgren CM, et al. Interactions between glutathione S-transferase P1, tumor necrosis factor, and traffic-related air pollution for development of childhood allergic disease. Environ Health Perspect. 2008;116: Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, et al. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. Clin Exp Allergy. 2014;44: Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, et al. Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J Allergy 2012;129:434-40, 40.e Sjögren YM, Jenmalm MC, Böttcher MF, et al. Altered early infant gut microbiota in children developing allergy up to 5 years of age. 2009;39: Wang M, Karlsson C, Olsson C, et al. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema. J Allergy 2008;121: Wu H, Tremaroli V, Bäckhed F. Linking microbiota to human diseases: a systems biology perspective. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(12): Bager P, Wohlfahrt J, Westergaard T. Caesarean delivery and risk of atopy and allergic disease: meta-analyses. Clin Exp Allergy. 2008;38: Thavagnanam S, Fle

7 ming J, Bromley A, et al. A meta-analysis of the association between Caesarean section and childhood asthma. 2008;38: Bråbäck L, Lowe A, Hjern A. Elective cesarean section and childhood asthma. Am J Obstet Gynecol. 2013;209: Almqvist C, Cnattingius S, Lichtenstein P, et al. The impact of birth mode of delivery on childhood asthma and allergic diseases a sibling study. 2012;42: Bråbäck L, Ekéus C, Lowe AJ, et al. Confounding with familial determinants affects the association between mode of delivery and childhood asthma medication a national cohort study. Allergy Asthma Clin Immunol. 2013;9: Lowe AJ, Williamson E, Bråbäck L, et al. The mediating effect of microbial colonization on the effect of cesarean section delivery. J Allergy 2012;129:584-5; author reply Hancox RJ, Landhuis CE, Sears MR. Forceps birth delivery, allergic sensitisation and asthma: a population-based cohort study. Clin Exp Allergy. 2013;43: Zutavern A, Brockow I, Schaaf B, et al; LISA Study Group. Timing of solid food introduction in relation to eczema, asthma, allergic rhinitis, and food and inhalant sensitization at the age of 6 years: results from the prospective birth cohort study LISA. Pediatrics. 2008;121:e Willers SM, Wijga AH, Brunekreef B, et al. Childhood diet and asthma and atopy at 8 years of age: the PIAMA birth cohort study. Eur Respir J. 2011;37: Magnusson J, Kull I, Rosenlund H, et al. Fish consumption in infancy and development of allergic disease up to age 12 y. Am J Clin Nutr. 2013;97: Goksör E, Alm B, Pettersson R, et al. Early fish introduction and neonatal antibiotics affect the risk of asthma into school age. Pediatr 2013;24: Alm B, Åberg N, Erdes L, et al. Early introduction of fish decreases the risk of eczema in infants. Arch Dis Child. 2009;94: Nafstad P, Nystad W, Magnus P, et al. Asthma and allergic rhinitis at 4 years of age in relation to fish consumption in infancy. J Asthma. 2003;40: Hesselmar B, Saalman R, Rudin A, et al. Early fish introduction is associated with less eczema, but not sensitization, in infants. Acta Paediatr. 2010;99: Dotterud CK, Storrø O, Simpson MR, et al. The impact of pre- and postnatal exposures on allergy related diseases in childhood: a controlled multicentre intervention study in primary health care. BMC Public Health. 2013;13: Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, et al. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N Engl J Med. 2015;372: Lack G. Update on risk factors for food allergy. J Allergy 2012;129: Brough HA, Liu AH, Sicherer S, et al. Atopic dermatitis increases the effect of exposure to peanut antigen in dust on peanut sensitization and likely peanut allergy. J Allergy 2015;135: Råd om mat för barn 0 5 år hanteringsrapport som beskriver hur risk- och nyttovärderingar, tillsammans med andra faktorer, har lett fram till Livsmedelsverkets råd. Uppsala: Livsmedelsverket; Rapport National Health Service. Your baby s first solid foods. 28 jan Conditions/pregnancy-and-baby/Pages/ solid-foods-weaning. aspx 82. Mullins RJ, Camargo CA Jr. Shining a light on vitamin D and its impact on the developing immune system. Clin Exp Allergy. 2011;41: Byremo G, Rod G, Carlsen KH. Effect of climatic change in children with atopic eczema. Allergy. 2006;61: Sidbury R, Sullivan AF, Thadhani RI, et al. Randomized controlled trial of vitamin D supplementation for winter-related atopic dermatitis in Boston: a pilot study. Br J Dermatol. 2008;159: Mullins RJ, Clark S, Wiley V, et al. Neonatal vitamin D status and childhood peanut allergy: a pilot study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;109: Barman M, Jonsson K, Hesselmar B, et al. No association between allergy and current 25-hydroxyvitamin D in serum or vitamin D intake. Acta Paediatr. 2015; 104: Duijts L, Ramadhani MK, Moll HA. Breastfeeding protects against infectious diseases during infancy in industrialized countries. A systematic review. Matern Child Nutr. 2009;5: Kull I, Almqvist C, Lilja G, et al. Breastfeeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life. J Allergy 2004;114: Kull I, Melen E, Alm J, et al. Breast-feeding in relation to asthma, lung function, and sensitization in young schoolchildren. J Allergy 2010;125: Kull I, Böhme M, Wahlgren CF, et al. Breast-feeding reduces the risk for childhood eczema. J Allergy 2005;116: Laubereau B, Brockow I, Zirngibl A, et al; GINI Study Group. Effect of breast-feeding on the development of atopic dermatitis during the first 3 years of life results from the GINI-birth cohort study. J Pediatr. 2004;144: Flohr C, Nagel G, Weinmayr G, et al; ISAAC Phase Two Study Group. Lack of evidence for a protective effect of prolonged breastfeeding on childhood eczema: lessons from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Two. Br J Dermatol. 2011;165: Mihrshahi S, Ampon R, Webb K, et al. The association between infant feeding practices and subsequent atopy among children with a family history of asthma. 2007;37: Bergmann RL, Diepgen TL, Kuss O, et al; MAS Study Group. Breastfeeding duration is a risk factor for atopic eczema. 2002;32: Pesonen M, Kallio MJ, Ranki A, et al. Prolonged exclusive breastfeeding is associated with increased atopic dermatitis: a prospective follow-up study of unselected healthy newborns from birth to age 20 years. 2006;36: Fleischer DM, Spergel JM, Assa ad AH, et al. Primary prevention of allergic disease through nutritional interventions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1: Kramer MS, Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance or lactation, or both, for preventing or treating atopic disease in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(9):CD Grimshaw KE, Allen K, Edwards CA, et al. Infant feeding and allergy prevention: a review of current knowledge and recommendations. A EuroPrevall state of the art paper. Allergy. 2009;64: Jelding-Dannemand E, Malby Schoos AM, Bisgaard H. Breastfeeding does not protect against allergic sensitization in early childhood and allergy-associated disease at age 7 years. J Allergy 2015;136(5): e Jonsson K, Barman M, Moberg S, et al. Fat intake and breast milk fatty acid composition in farming and nonfarming women and allergy development in the offspring. Pediatr Res. 2016;79(1-1): van Elten TM, van Rossem L, Wijga AH, et al. Breast milk fatty acid composition has a long-term effect on the risk of asthma, eczema, and sensitization. Allergy. 2015;70: Osborn DA, Sinn J. Formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergy and food intolerance in infants. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD von Berg A, Koletzko S, Filipiak-Pittroff B, et al. Certain hydrolyzed formulas reduce the incidence of atopic dermatitis but not that of asthma: three-year results of the German Infant Nutritional Intervention Study. J Allergy 2007;119: von Berg A, Filipiak-Pittroff B, Kramer U, et al; GI- NIplus study group. Allergies in high-risk schoolchildren after early intervention with cow s milk protein hydrolysates: 10-year results from the German Infant Nutritional Intervention (GINI) study. J Allergy 2013;131: von Mutius E, Illi S, Hirsch T, et al. Frequency of infections and risk of asthma, atopy and airway hyperresponsiveness in children. Eur respir J. 1999;14: Calvani M Jr, Alessandri C,Bonci E. Fever episodes in early life and the development of atopy in children with asthma. Eur Respir J. 2002;20: Murray CS, Poletti G, Kebadze T, et al. Study of modifiable risk factors for asthma exacerbations: virus infection and allergen exposure increase the risk of asthma hospital admissions in children. Thorax. 2006;61: Goksör E, Amark M, Alm B, et al. Asthma symptoms in early childhood what happens then? Acta Paediatr. 2006;95: Bønnelykke K, Vissing NH, Sevelsted A, et al. Association between respiratory infections in early life and later asthma is independent of virus type. J Allergy 2015;136:81-6.e Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, et al. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life. Thorax. 2010;65: Hyvärinen MK, Kotaniemi-Syrjänen A, Reijonen TM, et al. Teenage asthma after severe early childhood wheezing: an 11-year prospective follow-up. Pediatr Pulmonol. 2005;40: Thomsen SF, van der Sluis S, Stensballe LG, et al. Exploring the association between severe respiratory syncytial virus infection and asthma: a registry-based twin study. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179: Stensballe LG, Simonsen JB, Thomsen SF, et al. The causal direction in the association between respiratory syncytial virus hospitalization and asthma. J Allergy 2009;123:131-7.e Wickens K, Pearce N, Crane J, et al. Antibiotic use in early childhood and the development of asthma. Clin Exp Allergy. 1999;29: Kusel MM, de Klerk N, Holt PG, et al. Antibiotic use in the first year of life and risk of atopic disease in early childhood. 2008;38: Foliaki S, Pearce N, Björkstén B, et al; International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase III Study Group. Antibiotic use in infancy and symptoms of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children 6 and 7 years old: International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase III. J Allergy 2009;124: Marra F, Lynd L, Coombes M, et al. Does antibiotic exposure during infancy lead to development of asthma? A systematic review and metaanalysis Chest. 2009;136(5 Suppl):e Thomas M, Custovic A, Woodcock A, et al. Atopic wheezing and early life antibiotic exposure: a nested case-control study. Pediatr 2006;17: Marra F, Marra CA, Richardson K, et al. Antibiotic use in children is associated with increased risk of asthma. Pediatrics. 2009;123: Kummeling I, Stelma FF, Dagnelie PC, et al. Early life exposure to antibiotics and the subsequent development of eczema, wheeze, and allergic sensitization in the first 2 years of life: the KOALA Birth Cohort Study. Pediatrics. 2007;119:e Alm B, Erdes L, Möllborg P, et al. Neonatal antibiotic treatment is a risk factor for early wheezing. Pediatrics. 2008;121: Metsala J, Lundqvist A, Virta LJ, et al. Prenatal and post-natal exposure to antibiotics and risk of asthma in childhood. 2015;45:

8 123. Noverr MC, Huffnagle GB. The»microflora hypothesis«of allergic diseases. Clin Exp Allergy. 2005;35: Stensballe LG, Simonsen J, Jensen SM, et al. Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of asthma in early childhood. J Pediatr. 2013;162:832-8.e Stokholm J, Schjørring S, Eskildsen CE, et al. Antibiotic use alters the commensal vaginal microbiota. Clin Microbiol Infect. 2014;20: Örtqvist AK, Lundholm C, Kieler H, et al. Antibiotics in fetal and early life and subsequent childhood asthma: nationwide population based study with sibling analysis. BMJ. 2014;349:g Shaheen SO, Newson RB, Smith GD, et al. Prenatal paracetamol exposure and asthma: further evidence against confounding. Int J Epidemiol. 2010;39: Shaheen SO, Newson RB, Ring SM, et al. Prenatal and infant acetaminophen exposure, antioxidant gene polymorphisms, and childhood asthma. J Allergy 2010;126: e Beasley R, Clayton T, Crane J, et al; ISAAC Phase Three Study Group. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6-7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme. Lancet. 2008;372: Goksör E, Thengilsdottir H, Alm B, et al. Prenatal paracetamol exposure and risk of wheeze at preschool age. Acta Paediatr. 2011;100: Henderson AJ, Shaheen SO. Acetaminophen and asthma. Paediatr Respir Rev. 2013;14:9-15; quiz Lawrence J, Moore E, Port L, et al. Paracetamol as a risk factor for allergic disorders. Lancet. 2009;373:119; author reply Cheelo M, Lodge CJ, Dharmage SC, et al. Paracetamol exposure in pregnancy and early childhood and development of childhood asthma: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child. 2015;100: Gruber C, Warner J, Hill D, et al. Early atopic disease and early childhood immunization is there a link? Allergy. 2008;63: Rosenlund H, Bergström A, Alm JS, et al. Allergic disease and atopic sensitization in children in relation to measles vaccination and measles infection. Pediatrics. 2009;123: Koppen S, de Groot R, Neijens HJ, et al. No epidemiological evidence for infant vaccinations to cause allergic disease. Vaccine. 2004;22: Vogt H, Bråbäck L, Kling AM, et al. Pertussis immunization in infancy and adolescent asthma medication. Pediatrics. 2014;134: Timmermann CA, Osuna CE, Steuerwald U, et al. Asthma and allergy in children with and without prior measles, mumps, and rubella vaccination. Pediatr 2015;26(8): Demicheli V, Rivetti A, Debalini MG, et al. Vaccines for measles, mumps and rubella in children. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(2):CD Linehan MF, Nurmatov U, Frank TL, et al. Does BCG vaccination protect against childhood asthma? Final results from the Manchester Community Asthma Study retrospective cohort study and updated systematic review and meta-analysis. J Allergy 2014;133: e Adler UC. The influence of childhood infections and vaccination on the development of atopy: a systematic review of the direct epidemiological evidence. Homeopathy. 2005;94: Bernsen RM, de Jongste JC, Koes BW, et al. Diphtheria tetanus pertussis poliomyelitis vaccination and reported atopic disorders in 8-12-year-old children. Vaccine. 2006;24: Bernsen RM, Koes BW, de Jongste JC, et al. Haemophilus influenzae type b vaccination and reported atopic disorders in 8-12-year-old children. Pediatr Pulmonol. 2006;41: Bernsen RM, Nagelkerke NJ, Thijs C, et al. Reported pertussis infection and risk of atopy in 8- to 12-yr-old vaccinated and non-vaccinated children. Pediatr 2008;19: Bernsen RM, van der Wouden JC. Measles, mumps and rubella infections and atopic disorders in MMR-unvaccinated and MMR-vaccinated children. Pediatr 2008;19: Nilsson L, Gruber C, Granström M, et al. Pertussis IgE and atopic disease. Allergy. 1998;53: Almqvist C, Wickman M, Perfetti L, et al. Worsening of asthma in children allergic to cats, after indirect exposure to cat at school. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163: Millqvist E, Johansson A, Mansson T, et al. A prospective study of allergy development in 158 children and 128 adults with new extensive exposure to furred animals. 2007;37: Lødrup Carlsen KC, Roll S, Carlsen KH, et al; GALEN WP 1.5»Birth Cohorts«working group. Does pet ownership in infancy lead to asthma or allergy at school age? Pooled analysis of individual participant data from 11 European birth cohorts. PLoS One. 2012;7:e Hesselmar B, Åberg N, Åberg B, et al. Does early exposure to cat or dog protect against later allergy development? Clin Exp Allergy. 1999;29: Remes ST, Castro- Rodriguez JA, Holberg CJ, et al. Dog exposure in infancy decreases the subsequent risk of frequent wheeze but not of atopy. J Allergy 2001;108: Nafstad P, Magnus P, Gaarder PI, et al. Exposure to pets and atopy-related diseases in the first 4 years of life. Allergy. 2001;56: Ownby DR, Johnson CC, Peterson EL. Exposure to dogs and cats in the first year of life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 years of age. JAMA. 2002;288: Almqvist C, Egmar AC, Hedlin G, et al. Direct and indirect exposure to pets risk of sensitization and asthma at 4 years in a birth cohort. 2003;33: Fall T, Lundholm C, Örtqvist AK, et al. Early exposure to dogs and farm animals and the risk of childhood asthma. JAMA Pediatr. 2015;169:e Arshad SH. Pets and atopic disorders in infancy. Br J Clin Pract. 1991;45: Bornehag CG, Sundell J, Bonini S, et al; EU- ROEXPO. Dampness in buildings as a risk factor for health effects, EUROEXPO: a multidisciplinary review of the literature ( ) on dampness and mite exposure in buildings and health effects. Indoor Air. 2004;14: Mendell MJ, Mirer AG, Cheung K, et al. Respiratory and allergic health effects of dampness, mold, and dampness-related agents: a review of the epidemiologic evidence. Environ Health Perspect. 2011;119: Hälsobesvär av inomhusmiljö. Stockholm: Stockholms läns landsting, Centrum för arbets- och miljömedicin; CAMM/Faktablad/ halsobesvar_av_inomhusmiljon_2015. pdf 160. Quansah R, Jaakkola MS, Hugg TT, et al. Residential dampness and molds and the risk of developing asthma: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7:e Norbäck D, Zock JP, Plana E, et al. Mould and dampness in dwelling places, and onset of asthma: the population-based cohort ECRHS. Occup Environ Med. 2013;70: Sundell J, Levin H, Nazaroff WW, et al. Ventilation rates and health: multidisciplinary review of the scientific literature. Indoor Air. 2011;21: Schildcrout JS, Sheppard L, Lumley T, et al. Ambient air pollution and asthma exacerbations in children: an eight-city analysis. Am J Epidemiol. 2006;164: Gauderman WJ, Avol E, Gilliland F, et al. The effect of air pollution on lung development from 10 to 18 years of age. N Engl J Med. 2004;351: Rosenlund M, Forastiere F, Porta D, et al. Traffic-related air pollution in relation to respiratory symptoms, allergic sensitisation and lung function in schoolchildren. Thorax. 2009;64: Nordling E, Berglind N, Melen E, et al. Traffic-related air pollution and childhood respiratory symptoms, function and allergies. Epidemiology. 2008;19: Brauer M, Hoek G, Smit HA, et al. Air pollution and development of asthma, allergy and infections in a birth cohort. Eur Respir J. 2007;29: Carlsten C, Melen E. Air pollution, genetics, and allergy: an update. Curr Opin Allergy 2012;12: Salam MT, Lin PC, Avol EL, et al. Microsomal epoxide hydrolase, glutathione S-transferase P1, traffic and childhood asthma. Thorax. 2007;62: Rylander E, Pershagen G, Eriksson M, et al. Parental smoking and other risk factors for wheezing bronchitis in children. Eur J Epidemiol. 1993;9: Lødrup Carlsen KC, Carlsen KH. Effects of maternal and early tobacco exposure on the development of asthma and airway hyperreactivity. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2001;1: Ferrante G, Antona R, Malizia V, et al. Smoke exposure as a risk factor for asthma in childhood: a review of current evidence. Allergy Asthma Proc. 2014;35: Stein RT, Holberg CJ, Sherrill D, et al. Influence of parental smoking on respiratory symptoms during the first decade of life: the Tucson Children s Respiratory Study. Am J Epidemiol. 1999;149: Neuman A, Hohmann C, Orsini N, et al. Maternal smoking in pregnancy and asthma in preschool children: a pooled analysis of eight birth cohorts. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186: Goksör E, Åmark M, Alm B, et al. The impact of pre- and post-natal smoke exposure on future asthma and bronchial hyper-responsiveness. Acta Paediatr. 2007;96: Kulig M, Luck W, Lau S, et al. Effect of pre- and postnatal tobacco smoke exposure on specific sensitization to food and inhalant allergens during the first 3 years of life. Multicenter Allergy Study Group, Germany. Allergy. 1999;54: Lannerö E, Wickman M, van Hage M, et al. Exposure to environmental tobacco smoke and sensitisation in children. Thorax. 2008;63: Henderson FW, Henry MM, Ivins SS, et al. Correlates of recurrent wheezing in school-age children. The Physicians of Raleigh Pediatric Associates. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151: Murray CS, Woodcock A, Smillie FI, et al. Tobacco smoke exposure, wheeze, and atopy. Pediatr Pulmonol. 2004;37: Wennergren G, Ekerljung L, Alm B, et al. Asthma in late adolescence farm childhood is protective and the prevalence increase has levelled off. Pediatr 2010;21: von Kobyletzki LB, Bornehag CG, Breeze E, et al. Factors associated with remission of eczema in children: a population-based follow-up study. Acta Derm Venereol. 2014;94: Lluis A, Ballenberger N, Illi S, et al. Regulation of TH17 markers early in life through maternal farm exposure. J Allergy 2014;133: Schuijs MJ, Willart MA, Vergote K, et al. Farm dust and endotoxin protect against allergy through A20 induction in lung epithelial cells. Science. 2015;349: Wlasiuk G, Vercelli D. The farm effect, or: when, what and how a farming environment protects from asthma and allergic disease. Curr Opin Allergy 2012;12: Lluis A, Depner M, Gaugler B, et al. Increased regulatory T-cell numbers are associated with farm milk exposure and lower atopic sensitization and asthma in childhood. J Allergy 2014;133: Swartz J, Lindblad F, Arinell H, et al. Anthroposophic lifestyle and salivary