Löslig CD14 En biomarkör med relevans för både HIV och HCV infektion

Transkript

1 Löslig CD14 En biomarkör med relevans för både HIV och HCV infektion Johan K. Sandberg Docent, Rådsforskare, gruppledare Web: ki.se/cim/sandberg Centrum för Infektionsmedicin

2 LPS co receptorn CD14 frisätts från monocyter och kan mätas i plasma med en robust ELISA CD14/TLR4 binder Lipopolysaccarid (LPS) och aktiverar innate immunmekanismer. LPS är ett toxin från gram negativa bakterier. CD14 uttrycks av monocyter, makrofager, neutrofiler. Löslig CD14 frisätts från monocyter vid aktivering med LPS. Löslig CD14 i plasma kan mätas med ELISA.

3 Löslig CD14 har marknadsförts som en markör för mikrobiell translokation vid HIV infektion HIV 1 Mikrobiell translokation bidrar som en av flera mekanismer till kronisk immunaktivering och HIV sjukdomsprogression. GI barriär funktion nedsatt Mikrobiell translokation (LPS etc) Systemisk exponering för mikrobiella produkter tros leda till aktivering av monocyter och ökad frisättning av CD14. Löslig CD14 ökar Kronisk immunaktivering

4 Löslig CD14 är förhöjt i plasma vid HIV infektion men predikterar inte sjukdomsprogression särskilt väl Eller, M. A., Blom, K. G., Gonzalez, V. D., Eller, L. A., Naluyima, P., Laeyendecker, O., Quinn, T., Kiwanuka, N., Serwadda, D., Sewankambo, N., Wawer, M., Gray, R., Michael, N. L., De Souza, M. S., Wabwire Mangen F., Robb, M. L., Currier, J. R. and Sandberg, J. K. (2011) Innate and adaptive immune responses both contribute to pathological CD4 T cell activation predictive of disease progression in HIV 1 infected Ugandans. PLoS ONE. 6(4): e doi: /journal.pone Dock! Hög scd14 predikterar All cause mortality

5 Löslig CD14 associerat med fibrosgrad vid HCV mono infektion Highlightar leverns roll i detoxifiering av LPS Retorisk fråga: Hur ska man tolka förhöjt löslig CD14 vid HCV infektion inom ramen för mikrobiell translokation?

6 HCV/HIV 1 co infektion representerar en komplicerad immunologisk och patologisk situation Löslig CD14 frisätts Förlust av CD4 T celler Lever Aktivering av monocyter, makrofager, hepatocyter Inflammation Fibros Leverfunktion Mikrobiell translokation Nedbrytning av tarmens barriär integritet HIV 1 HCV Nivåer av löslig CD14 påverkas troligen dynamiskt av både graden av mikrobiell translokation och leverns funktion

7 Utvärdering av löslig CD14 som biomarkör vid IFN/ribavirin behandling av HCV/HIV 1 co infektion Studien NWCS322 baserad på longitudinellt material från 28 co infekterade patienter ur ACTG5071 NWCS322 investigators Donald Anthony, Case Western Reserve Univ. Johan Sandberg, Karolinska Institutet Alan Landay, Rush University Benigno Rodriguez, Case Western Reserve Univ. Ronald Blanton, Case Western Reserve Univ. Yngve Falck Ytter, Case Western Reserve Univ.

8 Baseline nivåer av löslig CD14 korrelerar (I) positivt med HCV nivåer samt (II) negativt med HCV nedgång under behandling I. Baseline HCV viral load korrelerar med löslig CD14: r = 0.55, p = 0.04 II. W4 HCV decline w12 HCV decline w24 HCV decline r= p<0.001 r= p=0.09 r= p=0.08 Week 0 scd14 (ng/ml) Anthony, D. D., Conry, S. J., Medvik, K., Rani, S., Falck.Ytter, Y., Blanton, R. E., Lederman, M. M., Rodriguez, B., Landay, A. L. and Sandberg, J. K. (2012) Baseline levels of soluble CD14 and CD16+56 NK cells are negatively associated with response to IFN/Ribavirin therapy during HCV HIV co infection. J. Infect. Dis. In press.

9 Viral respons på IFN/ribavirin behandling är associerat med låga nivåer av löslig CD14 vid baseline Anthony, D. D., Conry, S. J., Medvik, K., Rani, S., Falck.Ytter, Y., Blanton, R. E., Lederman, M. M., Rodriguez, B., Landay, A. L. and Sandberg, J. K. (2012) Baseline levels of soluble CD14 and CD16+56 NK cells are negatively associated with response to IFN/Ribavirin therapy during HCV HIV co infection. J. Infect. Dis. In press.

10 Löslig CD14 En markör på leverns förmåga att hantera mikrobiell translokation? Löslig CD14 Biomarkör för HCV behandlingsresultat IFN /ribavirin terapi Lever Aktivering av monocyter, makrofager, hepatocyter Inflammation Fibros Mikrobiell translokation Förlust av CD4 T celler Nedbrytning av tarmens barriär integritet HIV 1 HCV

11 Konklusion och framtida undersökningar Löslig CD14 i plasma är förhöjt vid HIV 1 infektion men dess värde som biomarkör för sjukdomsprogression är svag och/eller oklar. Löslig CD14 korrelerar med virus nedgång och behandlingsresultat för HCV hos HCV/HIV 1 co infekterade patienter: Potentiellt en mycket bra biomarkör för HCV behandlingsresultat. Kombination av dessa data föreslår att nivåer av löslig CD14 i högre utsträckning är en indikator på leverns förmåga att hantera LPS, än en indikator på mikrobiell translokation per se. NWCS322 konsortium går vidare med NWCS357 som är ett immunologiskt protokoll/sekundärt mål under fas 3 studien ACTG5297 Boceprevir, interferon, ribavirin to treat HCV/HIV co infected subjects (BIRTH). HCV mono infekterade patienter undersöks m.a.p. löslig CD14 i relation till behandlingsresultat i Huddinge (samarbete med Karolin Falconer, Ola Weiland).