Mikroorganismer och cancer

Transkript

1 Mikroorganismer och cancer Vilken betydelse har bakterier, svampar, parasiter för cancerutveckling? 1

2 Mikroorganismers betydelse för cancerutveckling Svårt ämne a: studera Lång latensad, flera steg Exogena faktorer kemiska ämnen, strålning Endogena faktorer - samspel värdfaktorer och mikroorganismer (carcinogen, cocarcinogen, promotor) Toxiner metabolism i kroppen Kronisk inflammaaon Upphävd apoptos Signalsubstanser Undvika cytotoxiska T- celler, NK- celler 2

3 Metoder Epidemiologi Djurförsök Cellförsök Mekanismer leta eser kända samband Påvisa nya mekanismer 3

4 Cellbiologi Cellbiologi, StudentliVeratur, 2003) Onkgener (okontrollerad cellallväxt) t.ex. srs, ras Suppressorgener (fördröjd celldelning, apoptos) t.ex. p53, RB 4

5 p53 tumörsuppressor 5

6 Cellcykel och p53 6

7 Mikroorganismer Helicobacter pylori Salmonella typhii Aspergillus Schistosoma Övriga (Mycoplasma, Streptococcus bovis, Bartonella, enteriska Helicobacter, m.fl) 7

8 Helicobacter pylori 8

9 Helicobacter pylori (Lancet oncol 2009;10:528) Hp klassad som carcinogen av IARC 1994 på basen av epidemiologiska data VikAgaste kända riskfaktor för adenocarcinom i distala magsäcken Magsäckscancer dödsfall årligen <25% 5- årsöverlevnad Troligen även associerad All MALT- lymfom (Skyddar mot esofaguscancer genom aklorhydri) 9

10 H. pylori och cancer: epidemiologi 10

11 Helicobacter pylori (Cancer detecaon and prevenaon 2004;28:392-8) De flesta som får distal magcancer har (has) H.p. Av de som är Hp koloniserade får 1 (- 5)% cancer Odds raao ca 2 för alla Hp, men sager All 21 för CagA- posiava Hp Risken ökar med längden av bärarskap (<10 år OR 2,2 >14 år OR 8,7) Försök på ökenråva visar av 25% av experimentellt Hp- infekterade får magcancer inom 1 år 11

12 Helicobacter pylori (Cancer detecaon and prevenaon 2004;28:392-8 Trends in Microbiology 2002;10:293-9) Diekaktorer oklar betydelse men konservering via insaltning, rökning kan vara riskfaktor (jmfr djupfrysning) Värdfaktor GeneAskt bestämd hyperprodukaon av IL- 1beta bidrar All aklorhydri och atrofi. Andra cytokiner medierar kronisk inflammaaon. 12

13 Helicobacter pylori - Bakteriella faktorer Ureas inflammaaon, NH4 + VacA vakuolerande cytotoxin Genkomplexet cag- PI - inflammaaon Proteinet CagA påverkar intracellulärt acan, stör cellfunkaoner ger apoptos CagA samulerar COX- 2 vilket leder All ökad prostaglandinsyntes hindrar apoptos 13

14 H. pylori inflammation Multiple adhesins CagA-PAI secretion CagA VacA Hp - NAP Chemotactic Interleukin - 8 gradient Urease LPS Apoptosis TNF - α Interleukin - 1 β Gastrin secretion Neutrophil-recruitment Interleukin - 12 Macrophage Th1 cell Neutrophil Th0 cell Blood vessel Th2 cell Suerbaum & Michetti N Engl J Med

15 SammanfaVning möjliga mekanismer bakom Hp- inducerade mutaaoner Kron inflammaaon: DNA- skada genom reakava syremetaboliter, reakava kväveföreningar Minskad förmåga All DNA- reparaaon p53? Ökad apoptos ger kompensatorisk cellallväxt COX2 motverkar apoptos - prostaglandiner Aklorhydri och atrofisk gastrit ger risk för annan bakterieväxt och ökad exponering för nitrosaminer mm 15

16 Gallblåsecancer och S. typhii (InfecAous causes of cancer, Humana Press, NY, 2000 J TranslaAonal Medicine, 2006;4:14) Hos salmonella- bärare med kronisk infekaon av gallblåsan är risken för gallblåsecancer starkt ökad jämfört med icke- bärare Gallan rik på metaboliserade carcinogener (polycykliska aromaaska kolväten, nitrosaminer, gallsalter) kan akaveras av bakteriella faktorer, t.ex glukuronidaser MutaAon i genen för p53 en möjlig mekanism Salmonella intracellulär patogen påverkar cellfunkaoner 16

17 Aspergillus flavus Aspergillus parasiacus 17

18 Aflatoxin (PNAS 2002;99: ) 1960 kalkondöd i England pga jordnötsfoder Aflatoxin B1 kopplat All levercancer (IARC 1988) Ökad risk vid samadig HepaAt B Aflatoxin metaboliseras av cytokrom P- 450 enzymer, dvs akaveras i levern ReakAva epoxider bildas som binder All DNA Epoxiderna skadar DNA, kan bl.a. ge mutaaon i p53 tumör- suppressorgenen (TP53) 18

19 Schistosoma haematobium (Clin Microbiology Rev 1999;12: InfecAous causes of cancer, Humana Press, NY, 2000) Skivepitelcancer i blåsan, vanligaste cancerform i Egypten (studie ) Djurmodell i apor Kronisk inflammaaon genom maskäggen metaplasi, cellallväxt OSa samadig bakterieinfekaon. Kan ge nitrosaminer från aminer i urinen Blåsan utsav för utsöndrade nitrosaminer och andra kemiska carcinogener. Epitelskada kan öka risken för DNA- skada MutaAoner i p53 hos % vid manifest blåscancer och SchistosomainfekAon 19

20 Mycoplasma och prostatacancer (PLoS ONE 2009;4(9)) 20

21 Streptococcus bovis (J of TranslaAonal Medicine 2006, 4:14) Koppling All kolorektal cancer känd sedan % av pat med S. bovis sepsis hade eller fick kolorektal cancer RåVor gavs kemisk carcinogen ip följt av S.bovis extrakt i sond. Utvecklade premaligna förändringar. S. gordoni som neg kontroll. Möjligen påverkan på COX- 2 (apoptoshämning, angiogenes) 21

22 Bartonella henselae, Bartonella bacilliformis (Clin Microbiol Rev 2012;25:42-78) Bacillär angiomatos, Pelios, Verruga peruana utmärks av angiogenes Kan samulera frisävning av VEGF och angiopoiean Bartonella: mästare på av manipulera cellfunkaoner för av överleva intracellulärt 22

23 Verruga peruana kärltumör orsakad av B. bacilliformis 23

24 Bakterier som behandling mot cancer Coley s cancervaccin baserat på extrakt av gramnegaava bakterier var länge enda effekava behandling BCG används lokalt vid blåscancer TNF och andra cytokiner akaveras 24