Cytostatika (vt -16) Kent Jardemark

Transkript

1 Cytostatika (vt -16) Kent Jardemark 1) Cellcykeln, apoptos, DNA replikation 2) Patobiologi 3) Läkemedelsbehandling av cancer 4) Nya och framtida läkemedel

2 Cellcykeln G1-fasen: Cellen förbereder sig för DNA replikation G2-fasen: Cellerna förbereder sig för delning. S-fasen: När cellerna når En viss storlek börjar DNA replikeras (syntetiseras), duplicering av kromosomerna. M-fasen: Under mitos separeras kromosomerna och segregeras till dottercellerna.

3 DNA - replikation Topoisomeraser DNA polymeras DNA Helicase DNA Helicase Topoisomeras DNA Polymer.

4 Cellcykeln aktiveras av tillväxtfaktorer och integriner Tillväxtfaktor Extracellulära matrix Tillväxtfaktor receptor Integriner Metalloproteinaser AP AP GTP Ras AP FA KINAS KINASER 1-3 Tidiga Gener Positiva regulatorer av cellcykeln: cykliner cyklin-beroende kinaser (cdks) Sena Gener Negativa regulatorer av cellcykeln: p53 protein Rb protein cdk hämmare (p21, p27, p57) Ink (hämmare av kinaser)

5 REGLERING AV CELLCYKELN Check point 2 G2 M G0 Check point 1 G1 S (-) _ (+) Cdk4, 6/Cyk D komplex fosforylerar Rb, E2F frisätts, andra cykliner (E,A,B) aktiveras, och cellcykeln går igenom S, G2 och M faserna Proteinet p53 stoppar cykeln här vid en skada på DNA Proteinet Rb bundet till transkriptionsfaktorn E2F håller cellcykeln låst vid check point 1

6 APOPTOS (PROGRAMMERAD CELLDÖD) Embryogenesen Eliminering av celler som har blivit överflödiga Försvarsmekanismer Eliminering av celler infekterade med virus Eliminering av celler med DNA skador (p53) Eliminering av cancerceller

7 APOPTOS (PROGRAMMERAD CELLDÖD) Signalering Mitokondrie vägen (DNA skada p53): (Cytokrom-C-oxidas frisättning. Bcl-2 familjen, Apoptosom (Cytokrom-C-oxidas, ApoF-1, procaspase-9), caspase-9, caspase 3). KLYVNING OCH INAKTIVERING AV ENZYMER CELLDÖD! FRAGMENTERING AV DNA Döds-receptor vägen: (Fas ligander, TNF (Tumor Necrosis Factor) receptor, adaptor protein, caspase-8, caspase-3)

8 Cancercellers karakteristika Okontrollerad celldelning Dedifferentiering Kan invadera vävnader Metastaser

9 Genetiska förändringar som kan leda till cancer Kemikalier, Virus, Strålning Inducerade mutationer Ärftliga mutationer Ändrat genuttryck Proto-onkogener Onkogener Minskat uttryck av tumörsuppressor gener Okontrollerad cell delning Dedifferentiering Minskad apoptos Utveckling av tumör

10 Onkogener och Tumörsuppressor gener Tillväxtfaktor Extracellulära matrix Tillväxtfaktor receptor Integriner Metalloproteinaser AP AP GTP Ras AP FA KINAS KINASER 1-3 Tidiga Gener Positiva regulatorer av cellcykeln: cykliner cyklin-beroende kinaser (cdks) Sena gener Negativa regulatorer av cellcykeln: p53 protein Rb protein cdk hämmare (p21, p27, p57) Ink (hämmare av kinaser)

11 Behandling av cancer Kirurgi Strålbehandling Läkemedelsbehandling

12 Cytostatika används för: Kurativ behandling Livsförlängade behandling Palliativ behandling

13 Vävnader med fysiologiskt hög proliferation: Hårsäckar Enterocyter Benmärg Testis - spermatogenesis Ovariet - follikelmognad

14 Andra gemensamma biverkningar: Illamående och kräkning Teratogen effekt

15 Cytostatika indelas i olika grupper efter verkningsmekanismer Alkylerare Växtderivat Cytotoxiska antibiotika Antimetaboliter Hormonpreparat

16 Alkylerare och cisplatin substanser Kvävesenapgasanaloger: cyclofosfamid (Sendoxan), klorambucil (Leukeran), melfalan (Alkeran) Alkylsulfonater: busulfan (Myleran) Nitrosureaföreningar: lomustin (Lomustine medac) cisplatin (Platinol)

17 Kvävesenapsgasanaloger: cyclofosfamid (Sendoxan), klorambucil (Leukeran), melfalan (Alkeran) Verkningsmekanism R N CH 2 CH 2 Cl Cl - Immonium katjon CH 2 CH 2 Cl R N CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 Cl R N CH 2 CH CH 2 CH 2 Cl

18 cisplatin (Platinol) Verkningsmekanism H 3 N Cl - Pt 2+ H 3 N Cl - När cisplatin absorberas i cellen, kommer Cl- släppa. Komplexet reagerar först med vatten och sedan med DNA. Cisplatin skapar bindning mellan närliggande guanin molekyler

19 Växtderivat Vinkaalkaloider: vinkristin (Oncovin), vinblastin (Velbe) Taxaner: paclitaxel (Taxol) Podofyllotoxin: etoposid (Eposin)

20 Vinkaalkaloider: vinkristin (Oncovin), vinblastin (Velbe), Verkningsmekanism Binder till tubulin och hindrar därmed dess polymerisation till mikrotubuli, vilket stoppar mitos (M-fasen) i Metafasen.

21 Taxaner: paclitaxel (Taxol) Verkningsmekanism Binder till mikrotubuli och fryser dem i deras polymeriserade tillstånd. Detta leder till att M-fasen vid celldelningen stoppas upp

22 Podofyllotoxinderivat: etoposid (Eposin) Verkningsmekanism Är oklar, men tros verka genom att hämma mitokondrie funktion och topoisomeras II (DNA replikation).

23 Cytotoxiska antibiotika Antracykliner: doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin (Cerubidin), epirubicin (Farmorubicin) bleomycin

24 Antracykliner: doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin (Cerubidin), epirubicin (Farmorubicin) Verkningsmekanismer Bildar komplex (Interkalation) med DNA strängen ingen replikation Hämmar Topoisomeras II. DNA strängarna Går sönder ingen replikation Genererar hydroxylradikaler som interagerar med DNA ingen replikation

25 bleomycin Verkningsmekanismer Binder till DNA och orsakar att strängarna bryts. Ingen replikation.

26 Antimetaboliter Folsyreanaloger: methotrexate (Methotrexate) Purin- och pyrimidinanaloger: merkaptopurin (Puri-nethol), luorouracil (Fluorouracil), cytarabin (Alexan)

27 Folsyreanaloger: methotrexate (Methotrexate) Verkningsmekanism (-) methotrexate Dihydrofolat reduktas Dihydrofolat (FH 2 ) Tetrahydrofolat (FH 4 ) FH 4 FH 2 C 2-deoxyuridylat (DUMP) Tymidylat syntetas 2-deoxytymidylat (DTMP)

28 Purin- och pyrimidinanaloger: merkaptopurin (Puri-nethol), fluorouracil, (Fluorouracil), cytarabin (Alexan) Verkningsmekanism Är falska byggstenar till DNA och RNA. Felaktig nukleinsyra syntetiseras. Hämmar enzymer syntes av puriner/pyrimidiner.

29 Kombinationsbehandling Förbättrad terapeutisk effekt Färre biverkningar Mindre risk för resistensutveckling

30 Nya och framtida läkemedel Monoklonala antikroppar Ras proteinet Tyrosin kinas hämmare Hämmare av cykliner och cyklin-beroende kinaser Telomeras hämmare Angiogenes och metalloproteas hämmare p53 Antisense oligonukleotider

31 Onkogener och Tumörsuppressor gener Tillväxtfaktor Extracellulära matrix Tillväxtfaktor receptor Integriner Metalloproteinaser AP AP GTP Ras AP FA KINAS KINASER 1-3 Tidiga Gener Positiva regulatorer av cellcykeln: cykliner cyklin-beroende kinaser (cdks) Sena gener Negativa regulatorer av cellcykeln: p53 protein Rb protein cdk hämmare (p21, p27, p57) Ink (hämmare av kinaser)