Målstyrd behandling vid colorektal cancer. Mef Nilbert Onkologiska kliniken Universitetssjukhuset i Lund

Transkript

1 Målstyrd behandling vid colorektal cancer Mef Nilbert Onkologiska kliniken Universitetssjukhuset i Lund

2 Genetiska förändringar ansamlas i tumörceller Defekt MMR AC RAS Defective MMR IK3CA TGFßRII COX2 MYC DCC ßCAT MADR2 MCC SRC T53 IK3CA Ytterligare förändringar olyp Tidig cancer Cancer

3 Cancercellens signalvägar Frizzled Dishevelled Tubulin Anti-growth factors (e.g. TGFβ) GCR ligands GSK-3β AC TCF TGFβR E-Cadherin β-cutenin β-cutenin:tcf p16 CdC42 I3K Rac Integrins Fak Cas Crk Src Cycl D:CDK+ p15 Smads Rb HVE7 FynLC p27 Shc NF1 KC Mos MKKs JNKs JUN E2Fs Cycl E:CDK2 p21 DNA damage RTK Grb2 Ras Ral MEK MAK MAK ELK Fos Changes Cell sensor SOS Max:Max in Gene roliferation Abl Expression (cell cycle) MEKK Myc:Max p53 CdC42 Rac Rho 7-TMR G-rol Ad Cycl KA CREB ARF MDM2 NHR (e.g. ER) Bax Surface Ag RTK KC NF-κB 13K Akt Akka IKB? TEN Stat 3.5 Jaks Cytokine R Stat 3.5 Bcl XL NF-κB Bad Abnormality sensor Stat 3.5 Mitochondria Cell Death Bcl-2 (Apoptosis) Caspase 8 FADD Caspase 9 Cytochrome C Bcl-2 Mitochondria Bim, etc. Bid Fap Decoy R Fas Kan dessa signalvägar utnyttjas för riktad behandling?

4 Vad kan behandlingen riktas mot? Frizzled Dishevelled Tubulin Anti-growth factors (e.g. TGFβ) Blockering av en specifik signalväg GCR ligands GCR ligands GSK-3β AC TCF TGFβR E-Cadherin β-cutenin β-cutenin:tcf p16 Integrins CdC42 I3K Rac Fak Cycl D:CDK+p15 Smads Src Cas Crk Rb HVE7 FynLC p27 Surface Shc E2Fs NF1 KCMosMKKs JNKsJUN Cycl E:CDK2p21 Ag DNA damage RTK Grb2 SOS Ras Ral MEKMAK MAK ELK Max:Max Fos Changes Cell sensor in Gene roliferation Expression (cell cycle) MEKK Myc:Max p53 Abl CdC42 Rac Rho 7-TMR G-rolAd CyclKA CREB ARFMDM2 NHR (e.g. ER) Bax RTK KC NF-κB NF-κB Mitochondria Stat 3.5 Cell Death 13K Akt Akka IKB (Apoptosis) Bcl-2 Caspase 8 FADD Stat 3.5? TEN Caspase 9 Fap Fas Cytochrome C Decoy R Stat 3.5 Bcl XL Bcl-2 Bad Mitochondria Bid Jaks Abnormality sensor Bim, etc. Cytokine R Behandling riktad mot tumörens kärlförsörjning

5 Epidermal growth factor receptor (EGFR) Kärlnybildning rogrammerad celldöd Utmognad Cellernas rörelser och invasion Tillväxt

6 EGFR antikropp cetuximab Binder till EGFR och hämmar signalvägen Vid metastaserad colorektal cancer Ges tillsammans med cytostatikabehandling (irinotecan) Tillägget ger i medeltal 4 månaders längre överlevnad

7 Behandling riktad mot tumörernas blodkärl 1-2 mm tumör, avaskulär Större tumör, vaskulariserad Angiogenic switch Uttryckavfaktorersom stimulerar kärltillväxt Bergers G et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401 10

8 VEGF renat och klonat (Ferrara, Connolly) One is almost forced to the conclusion that there is, associated with Hämning the viable av angiogenes growingför tumor, some blood cancerbehandling vessel growth stimulatory (Folkman) factor Ide et al., 1939

9 Blodkärl i tumörer Normala kärl Tumörkärl Behandling riktad mot kärlen kan hämma tumören

10 VEGF antikropp - bevacizumab Vid metastaserad colorektal cancer Ges tillsammans med cytostatikabehandling Tillägget ger i medeltal 5 mån förlängd överlevnad (från 15 till 20 mån överlevnad)

11 Targeted therapies of VEGF signaling Receptorantikroppar VEGF antikroppar ermeability Cation channel Lösliga receptorer DAG DAG Ca 2+ I 3 LC Tyrosinkinasinhibitorer LC Calcium release LC Ribozymes rotein kinase C Raf-1 MAK SAK/JNK I3K AKT

12 Behandling av metastaserad colorektalcancer 20 års erfarenheter Omvårdnad FU/LV 1980 Nya cytostatika; irinotecan, oxaliplatin 1995 Kombination med målstyrda alternativ 2004 (anti-egfr, anti-vegf) Medianöverlevnad (mån)

13 Flera nya alternativ har introducerats för kolorektalcancer Tillgängliga substanser Bevacizumab (Avastin) Cetuximab (Erbitux) Oxaliplatin (Eloxatin) Capecitabine (Xeloda) Irinotecan/CT-11 (Camptosar) Leucovorin (Leucovorin) 5-fluorouracil (Adrucil) År

14 Colorektalcancer är ingen enhetlig sjukdom: tumörer som ser likadana ut beter sig olika Vilken patient skall ha vilken behandling? Tumörprofilering för att hitta patienter med höga risker, tumörer som svarar bra på behandling minskar både överbehandling och underbehandling Behandla patienterna multidiciplinärt och i kliniska studier

15 Sammanfattning målstyrda behandlingar vid colorektalcancer Många målstyrda behandlingar genomgår kliniska prövningar Antikroppar mot EGFR och VEGF finns registrerade Ger 4-5 månaders förlängd medelöverlevnad, (en del patienter har ingen nytta, medan andra lever länge) Få biverkningar, men preparaten är kostsamma Bästa kombination och behandlingtid okänd Fortsatta kliniska studier viktiga