Immun- och inflammationsfarmakologi Tandläkarprogrammet HT Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet

Transkript

1 Immun- och inflammationsfarmakologi Tandläkarprogrammet HT 2015 Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet

2 Viktiga inflammatoriska mediatorer Prostaglandiner och leukotriener Båda grupperna bildas av nedbrutna cellmembraner I ett första steg omvandlar enzymet fosfolipas A2 fosfolipider till arakidonsyra Enzymerna cyklooxygenas 1 och 2 omvandlar arakidonsyra av till prostaglandiner och tromboxan A2 Enzymet lipoxygenas omvandlar arakidonsyra till leukotriener. Vissa prostaglandiner och leukotriener bidrar till inflammationsreaktionen genom att ge: Kärlvidgning Ökad smärtkänslighet Aktivering av immunceller

3 Viktiga inflammatoriska mediatorer forts 1 Cytokiner ett samlingsnamn inkluderar: Interleukiner Interferoner Kemokiner Tumour Necrosis Factor Alpha (TNF-α) Utgörs av små proteiner som fungerar som signalmolekyler mellan celler produceras av immunförsvaret både det medfödda och det adaptiva

4 Viktiga inflammatoriska mediatorer forts 2 Histamin Frisätts från mastceller Via histamin-1-receptorer framkallas: Kärlvidgning ökat blodflöde Ödem = svullnad Bronkokonstriktion = sammandragning av luftvägarna

5 Inflammatoriskt svar vid vävnadsskada mediatorer på platsen för skadan den inflammatoriska soppan

6 Antiinflammatoriska medel Glukokortikoider fettlösliga steroider som lätt diffunderar genom cellmembran. De binder receptorer i cytoplasman och steroid-receptor-komplexen transporteras in i cellkärnan. Glukokortikoider har antiinflammatorisk effekt genom att hämma syntes av: Pro-inflammatoriska cytokiner som IL-1 och TNF Enzymer som COX och inos, som producerar proinflammatoriska mediatorer Adhesionsmolekyler som är nödvändiga för migration av inflammatoriska celler från blodbanan till inflammationshärden

7 Antiinflammatoriska medel forts. NSAID (= Non-steroid antiinflammatory drugs) t ex ibuprofen, naproxen, diklofenak och acetylsalicylsyra verkar genom att blockera COX, vilket minskar prostaglandinsyntesen. Kliniska effekter: Anti-inflammatorisk Febernedsättande Smärtlindrande

8 Biverkningar av NSAID: Mag/tarm-kanalen Blodet och kardiovaskulära systemet Luftvägarna Njurarna Uterus/foster

9 Två sorters COX De flesta NSAID hämmar både COX-1 och COX-2 COX-1 konstitutivt uttryckt i de flesta vävnader hämning ger biverkningar från mag-tarm-kanalen och en ökad risk för blödningar COX-2 Inducerbart i inflammatoriska celler hämning ger en ökad risk för trombos

10 Två sorters COX forts. COX-1 i trombocyter bildar tromboxan A2 (TXA2) som ökar trombocyternas tendens till adhesion och aggregation. Hämmad TXA2- syntes förlänger blödningstiden. COX-2 är viktigt för PGI2 syntes i endotelceller. PGI2 har kärlvidgande effekt och hämmar trombocyternas adhesion och aggregation. Behandling med COX-2 selektiva inhibitorer ( coxiber ) kan öka risken för hjärtinfarkt och stroke eftersom den trombocytaggregerande effekten från COX-1 kvarstår samtidigt som PGI2 syntes är hämmad.

11 12 november 2014

12 Expressen 12 november 2014

13 Paracetamol Har analgetisk och febernedsättande effekt men saknar antiinflammatorisk effekt inte en NSAID. Verkningsmekanismen är oklar. Skonsammare mot magen än NSAID och mindre påverkan på trombocytfunktionen. Kan ge svåra leverskador vid överdosering

14

15 Paracetamol (= acetaminophen) kan av CYP-enzymer omvandlas till en toxisk metabolit som kan skada levern mycket allvarligt om den ansamlas, vilket kan inträffa vid mättnad av glutathion-transferas eller brist på glutathion.

16 Celler och mediatorer i det immunologiska försvarssystemet

17 Immunosupprimerande medel exempel: 1. Glukokortikoider har immunosupprimerande effekt genom att de hämmar syntes av IL-2. Steroid-receptorkomplexet binder till transkriptionsproteinet AP-1 (activator protein-1) och hämmar därmed AP-1 medierad transkription av IL-2-genen. IL-2 är nödvändigt för att aktivera det förvärvade (adaptiva) immunsvaret, dvs IL-2 krävs för att få ett T- cellssvar.

18 Immunosupprimerande medel exempel: 2. Ciklosporin binder till cyklofilin i cytoplasman och blidar därmed ett komplex som hämmar kalcineurin. Kalcineurin kan då inte aktivera transkriptionsproteinet NF-AT (Nuclear factor of activated T-cells). Transkription av IL-2 och T- cell growth factor inhiberas, vilket hämmar induktionen av T-cells-aktiveringen.

19 Immunosupprimerande medel exempel: 3. Basiliximab är en mus/human monoklonal antikropp (IgG1k) som är binder till IL-2- receptorns alfa-kedja. Denna receptor uttrycks på ytan av T-lymfocyter som svar på antigenstimulering. T-cellsspecifik! 4. Sulfasalazin = 5-aminosalicylsyra (5-ASA) + sulfapyridin ett immunosupprimerande och antiinflammatoriskt medel medel som används vid reumatoid artrit (RA) och ulcerös kolit.

20 Sulfasalazin forts. Reumatoid artrit (RA): Sulfasalazin absorberas intakt (5-20 %) i tunntarmen och utövar immunosuppresiv effekt på T-celler och granulocyter samt har en hämmande effekt på NF-kB, lipooxygenas och COX. Ulcerös kolit: Sulfasalazin spjälkas till sulfapyridin och 5-aminosalicylsyra (5-ASA) av bakterier i tjocktarmen. 5- ASA absorberas inte, utan har lokal antiinflammatorisk effekt (hämmar neutrofilrekryteringen). Hämmar också COX och 5-LO samt oskadliggör fria syreradikaler. Sulfapyridin, som absorberas i hög grad, har sannolikt ingen effekt på koliten, utan bidrar i stället med biverkningar (bla diarre, leverproblem, sömnsvårigheter, depression, sulfaallergi). Därför har preparat som bara innehåller 5-ASA utvecklats (olsalazin och mesalazin)

21 DMARDs Vid behandling av reumatoid artrit används begreppet Disease Modifying Anti- Rheumatic Drugs ( DMARDs ) för medel som anses kunna bromsa upp sjukdomsförloppet och leda till remission under kortare eller längre perioder. Som DMARDs räknas metotrexat, TNF-hämmare och IL-1-hämmare.

22 Metotrexat Metotrexat är förstahandspreparat vid alla svårighetsgrader av RA. Medlet minskar folsyraupptaget och hämmar omvandlingen av folsyra till tetrahydrofolsyra, och därmed DNAsyntes och cellbildning. Metotrexat hämmar också enzymet adenosindeaminas, vilket leder till ökad halt adenosin och aktivering av adenosinreceptorer vilket i sin tur hämmar IL-2 produktionen.

23 Biologiska läkemedel TNF- och IL- 1- hämmare klassas som biologiska läkemedel, dvs läkemedel vars ak/va substans har producerats i eller renats fram ur material av biologiskt ursprung (levande celler eller vävnad) o;ast proteiner, t ex an/kroppar eller receptorer. Vid RA används biologiska läkemedel som /llägg /ll Metotrexat

24 Slut!