Farmakokinetik. Farmakokinetik och farmakodynamik Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet

Transkript

1 Farmakokinetik och farmakodynamik Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet KUT HT 2011 Farmakokinetik 1

2 Farmakokinetik = att matematiskt försöka beskriva tidsförloppet för ett läkemedels absorption, distribuering och eliminering. Oftast utgår man från mätningar av läkemedlets plasmakoncentration. Varför farmakokinetik? För att säkrare bestämma lämplig dos och doseringsintervall för att få optimal terapeutisk effekt och samtidigt undgå toxiska biverkningar alt. utebliven effekt. För att förstå och kunna undvika läkemedelsinteraktioner, problem vid nedsatt njurfunktion etc 2

3 De allra flesta läkemedel elimineras vid normal dosering enligt första ordningens kinetik vilket innebär att en bestämd andel av kroppens totala läkemedelsinnehåll försvinner ur kroppen per tidsenhet t½ är konstant. Första ordningens kinetik konstant halveringstid Uppritat med vanliga metriska skalor faller koncentrationen exponentiellt efter en engångsadministrering. Logaritmerar man y-axeln faller koncentrationen efter rät linje (samma mätvärden i båda figurerna). 3

4 Efter 4-5 halveringstider kan man räkna med att allt läkemedel i en enstaka dos lämnat kroppen: 1 t½ 50 % kvar 2 t½ 25 % kvar 3t½ 12,5 % kvar 4t½ 6,25% kvar 5t½ 3,125% kvar Plasmaclearance för ett läkemedel = den (teoretiska) volym plasma som per tidsenhet helt "befrias" från ämnet i fråga. Har två läkemedel samma clearance men olika Vd kommer det med störst Vd att ha längst halveringstid, dvs försvinna långsammast ( mer för levern, njurarna etc att tvätta ) 4

5 Vid första ordningens kinetik anpassar sig eliminationen helt automatiskt så att en bestämd andel av kroppens läkemedelsinnehåll metaboliseras och/eller utsöndras per tidsenhet. Clearance och t½ är bägge konstanta Om enzymerna mättas kommer en bestämd absolut mängd att elimineras per tidsenhet då gäller 0:e ordningens kinetik t½ är inte konstant Alkohol elimineras enligt 0:te ordningens kinetik vid alla koncentrationer över 0,1 promille. 5

6 Första jämfört med nollte ordningens kinetik Vid 0:te ordningens kinetik får man en rät linje under elimineringsfasen redan med vanliga metriska skalor utefter x- och y-axeln. Då man vid klinisk användning av ett läkemedel kan mätta enzymsystemen och där kinetiken därmed kan övergå från 1:a till 0:e ordningens kinetik vid dosökning, sägs läkemedlet ha en dosberoende kinetik gäller t ex acetylsalicylsyra och epilepsimedlet fenytoin. Vid dosökning över denna gräns stiger plasmakoncentrationen mycket kraftigt 6

7 Läkemedelskoncentration vid upprepad dosering Så snart man doserar ett läkemedel oftare än motsvarande 4-5 t½ för läkemedlet sker en kumulering av till den medelkoncentration i plasma under doseringsintervallet. Medelkoncentrationen i plasma stiger tills den tillförda och den eliminerade mängden läkemedel per dosintervall precis balanserar varandra. Då har man nått den s k jämviktskoncentrationen ( steady state ). Detta gäller endast vid första ordningens kinetik. Plasmakoncentration vid upprepade perorala administreringar resp intravenös infusion 7

8 Plasmakoncentration vid upprepade intravenösa administreringar resp intravenös infusion Det tar alltså c:a 4 t½ att uppnå steady state vid konstant dosering/infusionshastighet och lika lång tid att göra sig av med allt läkemedel efter att tillförseln upphört 8

9 Farmakodynamik Agonist = en substans som kan binda en receptor och framkalla effekt Antagonist = en substans som kan motverka effekten av en agonist. Receptorantagonist = en substans som kan motverka effekten av en agonist genom att blockera agonistens bindning till en receptor. 9

10 Koncentrations-effekt-kurva för en agonist Koncentrations-effektkurva med linjära skalor resp med logaritmerad y-axel 10

11 Koncentrations-effekt-kurva för en agonist Potens: anges vanligen med EC 50 (eller ED 50 ) ett mått på hur hög koncentration (dos) av en substans som krävs för att utlösa en viss grad av effekt (% av max, jfr EC 25 och EC 75 etc). Potensen återspeglas i koncentrations-effektkurvans läge i höger/vänsterled. 11

12 Inneboende aktivitet (intrinsic activity, efficacy): ett mått på en agonists förmåga att framkalla effekt (hur långt upp mot maximum som doseffektkurvan når) avgör om den är en partiell eller full agonist Skillnader i potens respektive efficacy 12

13 Olika former av antagonism samt potentiering Ju längre avståndet är mellan koncentrations-effektkurvorna för terapeutisk effekt respektive biverkan är, desto större är den terapeutiska bredden. 13

14 Läkemedelseffekt efter engångsdos terapeutiskt fönster Dos-effekt-kurvor som bygger på kummulativ frekvens ED 50, LD 50 och terapeutiskt index 14

15 Slut! 15