8 Läkemedelslära J A

Transkript

1 8 Läkemedelslära J OHAN A HLNER

2 Författare: Överläkare JOHAN AHLNER Docent i Klinisk farmakologi, Hälsouniversitetet, Linköping Janssen-Cilag AB och författaren.

3 INGEN PATIENT ÄR den andra lik det är en självklarhet för oss som arbetar inom vården. Men det är kanske inte alltid lika självklart att patienterna skiljer sig åt också vad gäller hur de omsätter läkemedel i kroppen. Därmed kan en viss dosering av ett läkemedel ge kraftig effekt hos en patient, medan samma dos saknar effekt hos en annan. Den läkemedelsbehandling vi ger våra patienter måste alltså anpassas individuellt. För att kunna göra detta krävs kunskaper i det som kallas allmän läkemedelslära. Den allmänna läkemedelsläran kan delas upp i farmakodynamik och farmakokinetik. Farmakodynamik kan enkelt definieras som "Vad läkemedlet gör med kroppen", dvs vilka effekter läkemedlet kan ge och på vilket sätt dessa effekter uppstår. Farmakokinetik kan på motsvarande sätt definieras som "Vad kroppen gör med läkemedlet", dvs hur läkemedlet omsätts i kroppen. För många läkemedel gäller att den dos som ger avsedd effekt hos en patient kan ge obetydlig eller ingen effekt hos en annan, medan en tredje individ kan få överdoseringssymtom (biverkningar) av precis samma dos. En rad faktorer bidrar till denna variation mellan individer. Det kan handla om skillnader i känslighet på receptornivå, men en betydande del av variationen beror på skillnader i en eller flera av de farmakokinetiska delprocesserna absorption, distribution och elimination. Farmakodynamik =vad läkemedlet gör med kroppen Farmakokinetik =vad kroppen gör med läkemedlet De farmakokinetiska delprocesserna Absorption Distribution Elimination T RANSPORT GENOM CELLMEMBRANET Absorption, distribution och elimination av läkemedel är processer som kräver transport genom cellmembranet. Cellmembranet består av ett dubbelt lipidlager, i vilket "flytande" proteiner finns insprängda. Små, vattenfyllda kanaler eller porer passerar genom membranet. 3

4 Biologiskt membran principskiss Faktorer av betydelse för passiv diffusion Koncentrationsskillnad Läkemedlets fettlöslighet Läkemedlets storlek, form och laddning Aktiv transport Specialiserade transportsystem Kan gå mot en koncentrationsgradient Energikrävande Passiv diffusion De flesta läkemedel passerar membranet genom diffusion, vilken sker genom molekylers naturliga tendens att jämna ut koncentrationsskillnader. Det är molekylernas inbyggda (kinetiska) energi som åstadkommer förflyttningen, som därför inte kostar någon extra energi. Processen kallas passiv diffusion. Den passiva diffusionens hastighet kan förenklat sägas bero på två faktorer koncentrationsskillnaden och molekylens egenskaper. Ju större skillnad i koncentration mellan membranets båda sidor, desto snabbare sker diffusionen. Fettlöslighet ett fettlösligt läkemedel har lättare att passera membranets lipidlager ( lika löser lika ). Storlek, form och elektrisk laddning hos molekylen påverkar också diffusionens hastighet. Aktiv transport I membranet finns också specialiserade transportsystem som har till uppgift att eliminera skadliga och ta upp för cellen nyttiga ämnen. Denna transport kan ske mot en koncentrationsgradient, dvs gå från en lägre till en högre koncentration (jfr passiv diffusion). Processen är energikrävande och kallas därför aktiv transport. A BSORPTION De flesta läkemedel tillförs extravaskulärt (utanför blodbanan) och verkar via systemeffekter. Följaktligen är absorption, upptag till blodet, en förutsättning för att dessa läkemedel skall ha någon aktivitet. Den vanligaste administrationsformen är tabletter eller kapslar givna peroralt, vilka absorberas via magtarmkanalen. Absorption förutsätter att läkemedlet kan passera genom cellmembranet, vilket endast kan ske om läkemedlet är i lösning. Läkemedel ges vanligen i fast form och de måste först 4

5 lösas upp för att kunna absorberas. Absorption kan inte ske snabbare än vad läkemedlet löses upp. Här kan skillnader föreligga mellan olika galeniska beredningar av ett och samma läkemedel och detta är en källa till variation vad gäller absorption. Blodflödet säkrar en kontinuerlig absorption genom att transportera bort läkemedel som passerat cellmembranet. Blodflödet är i allmänhet det hastighetsbestämmande steget för absorptionen. Detta gäller i hög grad för läkemedel som administreras intramuskulärt eller subkutant, men även för läkemedel givna peroralt. Den huvudsakliga absorptionen av läkemedel som ges peroralt sker i tunntarmen. Magsäcken tjänstgör i de flesta fall bara som en reservoar, varifrån läkemedel töms till tunntarmen för att där absorberas. Absorptionens hastighet påverkas därför av magsäckens tömningshastighet, vilken kan påverkas av både föda och olika läkemedel. Absorption Förutsätter passage genom cellmembran Läkemedlet måste vara i lösning Blodflödet hastighetsbestämmande Sker huvudsakligen i tunntarmen B IOTILLGÄNGLIGHET Biotillgängligheten för ett läkemedel definieras som den del av en given dos som i oförändrad form når systemkretsloppet. Begreppet är därför inte synonymt med absorptionsgrad. Om läkemedel ges på annat sätt än direkt in i blodbanan, sker ofta förluster innan läkemedlet når systemkretsloppet. Förlusterna kan bero på att absorptionen inte är fullständig eller att läkemedlet hunnit brytas ned, metaboliseras, på vägen. Denna metabolisering kallas första passage-effekt och kan ske antingen i tarmväggen eller vid passagen genom levern. Omfattningen av första passage-effekten påverkar hur stor biotillgängligheten blir. Högre eller lägre biotillgänglighet hos ett läkemedel behöver emellertid inte ha någon större klinisk betydelse, eftersom doseringen är anpassad efter detta. Metabolisering i levern sker via olika enzymsystem, vilkas kapacitet varierar kraftigt från individ till individ. Biotillgängligheten för substanser med en betydande grad av Biotillgänglighet Den del av en given dos som i oförändrad form når systemkretsloppet 5

6 förstapassage-metabolism kan därför variera mycket mellan olika individer. För morfin t ex, uppges biotillgängligheten kunna variera mellan 10 och 50 % till följd av individuella olikheter på enzymnivå. En individuell anpassning av dosen är följaktligen viktig. När man växlar från intravenös till peroral administration är det viktigt att man tänker på detta. Genom sublingual, buccal, transdermal eller rektal administration kan förstapassage-metabolism i levern undvikas. Bland opioidanalgetika finns ketobemidon (Ketogan ) som suppositorium och fentanyl (Durogesic ) som transdermal beredning. Biotillgängligheten blir inte nödvändigtvis 100 % när läkemedel ges via dessa vägar för fentanyl administrerat Första passage-effekt TARM- VÄGG med plåster anges biotillgängligheten till 92 %. Tänk på att de exakt angivna värden på biotillgänglighet, som TARM- LUMEN PORTA- VEN LEVER UT I SYSTEM- finns t ex i FASS, motsvarar ett medelvärde från ett antal indivi- METABOLISM METABOLISM KRETSLOPPET der. Den enskilda individens biotillgänglighet kan avvika betyd- TILL FECES ligt från detta medelvärde. D ISTRIBUTION När ett läkemedel väl är absorberat skall det distribueras, fördelas, till kroppens vävnader. Hur läkemedlet fördelas beror bl a på fett- och vattenlöslighet och i vilken omfattning det binds till proteiner i blodet. Fördelningen brukar uttryckas i den s k distributionsvolymen. Begreppet anger den volym en given mängd läkemedel skulle vara fördelad i med den plasmakoncentration som är uppmätt. En jämförelse kan göras med ett vattenfyllt kärl, till vilket man tillfört en viss mängd av ett ämne. Ämnet fördelas jämnt i kärlet. Om koncentrationen bestäms kan vattenvolymen räknas ut. 6

7 En låg/liten skenbar distributionsvolym betyder att en stor del av läkemedlet finns kvar i plasma, medan en stor distributionsvolym betyder att läkemedlet i huvudsak finns ute i kroppens vävnader. Någon upplysning om exakt var det finns får vi emellertid inte. Ju större distributionsvolym för ett läkemedel, desto längre halveringstid. Ett exempel: äldre människor har relativt sett mer fettväv än yngre och har därför en större distributionsvolym för fettlösliga läkemedel, vilket medför en längre halveringstid. Man kan säga att hos äldre sprids fettlösliga läkemedel i en större depå, som det sedan tar längre tid att tömma. Diazepam är ett fettlösligt läkemedel som har en förlängd halveringstid hos äldre människor. En bidragande orsak till detta är den med åldern tilltagande distributionsvolymen för diazepam. Distributionsvolym Ett läkemedels fördelning i kroppen beror på fett- och vattenlöslighet och på graden av proteinbindning i blodet En låg/liten distributionsvolym betyder att en stor del av läkemedlet finns kvar i plasma En stor distributionsvolym betyder att läkemedlet i huvudsak finns ute i kroppens vävnader Ju större distributionsvolym, desto längre halveringstid Proteinbindning De flesta läkemedel binds i högre eller lägre grad till plasmaproteiner. Denna bundna del kan sägas fungera som en depå, vilken står i jämvikt med den fria läkemedelsfraktionen. När den fria fraktionen minskar, frisätts omedelbart läkemedel från depån. Det är endast den fria fraktionen som är aktiv, men det är också enbart den som är tillgänglig för utsöndring och/eller metabolism. Det sistnämnda gör att en minskad proteinbindning sällan innebär att koncentrationen av fritt, obundet, läkemedel ökar påtagligt. Exempel på läkemedel med mycket hög proteinbindningsgrad är NSAID-preparaten. Detta innebär att den fria fraktionen kan öka och effekten förstärkas/risken för biverkningar öka hos patienter med låg albuminhalt, t ex äldre och kakektiska patienter. 7

8 M ETABOLISM OCH ELIMINATION Så snart ett läkemedel nått systemkretsloppet påbörjas dess elimination ur kroppen. Vissa läkemedel utsöndras utan föregående nedbrytning. För de flesta läkemedel sker emellertid eliminationen genom en metabol omvandling till vattenlösliga föreningar, vilka kan utsöndras via njurarna. Metabolismen av ett läkemedel kan i vissa fall ge upphov till aktiva metaboliter, som i hög grad kan bidra till effekten. Detta gäller exempelvis morfin, där en av huvudmetaboliterna, morfin-6-glukuronid, är minst lika aktiv som modersubstansen hos människa. Det ojämförligt viktigaste organet för metabolism av läkemedel är levern. Flera olika enzymsystem deltar i metabolismen. Dessa system är genetiskt styrda och dessutom utsatta för påverkan från omgivningen, vilket innebär att förmågan att metabolisera vissa läkemedel kan variera avsevärt interindividuellt. Efter en och samma dos kan 20-faldiga skillnader i jämviktskoncentration förekomma mellan olika individer. Metabolism Omvandling till vattenlösliga föreningar som utsöndras via njurarna Levern viktigaste organ Aktiva metaboliter bidrar till terapeutisk effekt Stora individuella variationer Polymorf läkemedelsmetabolism Vissa individer saknar viktiga läkemedelsmetaboliserande enzymer till följd av en skada eller mutation i den gen som styr produktionen av enzymet i fråga. Därigenom uppstår två populationer i befolkningen, en som har enzymet och en som saknar det. Individer som saknar enzymet kallas för långsamma metaboliserare medan de som har enzymet ofta något oegentligt benämns snabba metaboliserare. Man talar om polymorf läkemedelsmetabolism. CYP2D6 (Cytokrom P-450 2D6, alltså ett enzym tillhörande den stora gruppen enzymer som kallas cytokrom P-450 systemet) är ett sådant enzym. CYP2D6 metaboliserar flera viktiga läkemedel, bl a tricykliska antidepressiva och kodein. Patienter som saknar detta enzym (6 10 % av populationen i Sverige) når mycket höga plasmakoncentrationer redan vid låga doser och har läkemedlet ett snävt terapeutiskt intervall 8

9 leder detta till hög risk för överdosering/oacceptabla biverkningar. Clearance och första ordningens kinetik Clearance och första ordningens kinetik är centrala begrepp när det gäller elimination av läkemedel. Clearence definieras ofta som den volym blod som fullständigt renas från läkemedlet per tidsenhet och brukar anges i ml/min. Clearance är en proportionalitetsfaktor som relaterar eliminationshastigheten till läkemedelskoncentrationen. Clearancevärdet är vanligen konstant. Detta innebär att med ändrad koncentration av läkemedlet i plasma eller blod så ändras eliminationshastigheten proportionellt. Ju högre koncentration desto högre eliminationshastighet. En enkel analogi är liknelsen med ett badkar. Ju mer vatten man fyllt badkaret med, desto större mängd rinner ut per tidsenhet (högre tryck tyngre vattenpelare). Processer där reaktionshastigheten är proportionell mot koncentrationen sägs representera första ordningens kinetik. För de flesta läkemedel givna i kliniska doser gäller att absorption, distribution, metabolism och elimination följer första ordningens kinetik. Detta betyder att en dubblering av dosen leder till att plasmakoncentrationen ökar till den dubbla. För första ordningens kinetik gäller också (under eliminationsfasen) att den tid det tar för en given plasmakoncentration att minska till hälften är konstant. Detta kallas för läkemedlets halveringstid (T 1/2). Kapacitetsbegränsad elimination För enstaka läkemedel gäller att man redan vid normaldosering kan nå taket för det metaboliserande enzymets kapacitet. Läkemedlets eliminationshastighet kan då, vid en viss nivå, inte öka mera och vid ytterligare dosökning ökar plasmakoncentrationen drastiskt. Läkemedlet har övergått från första till nollte ordningens kinetik. T½= Vd Cl Ovanstående samband gäller: ju högre Clearance desto kortare halveringstid. Plasmaclearance Den volym plasma som fullständigt renas från läkemedlet per tidsenhet Relaterar eliminationshastigheten till läkemedelskoncentrationen 9

10 Detta kallas kapacitetsbegränsad elimination eller mättnadsbar metabolism. Ett exempel är fenytoin: när eliminationskapacitetens tak är nått ger en liten dosökning en kraftig ökning av plasmakoncentrationen. Jämviktskoncentration (steady state) PLASMA- KONCENTRATION MINSTA EFFEKTIVA KONCENTRATION TID J ÄMVIKTSKONCENTRATION ( STEADY STATE) För att ett läkemedel (som verkar systemiskt) skall ha effekt krävs en viss koncentration i blodet, en terapeutisk plasmakoncentration. Vanligtvis är önskemålet att ha en terapeutisk plasmakoncentration under hela doseringsintervallet. Detta innebär att påföljande dos måste ges innan föregående dos är eliminerad ur kroppen (har sjunkit under minsta effektiva koncentration). Om intervallet mellan doserna är kortare än den tid det tar att eliminera läkemedlet, kommer plasmakoncentrationen successivt att stiga till ett läge när eliminationen per doseringsintervall precis motsvarar tillförseln av läkemedel. Då har steady state (jämviktskoncentration) uppnåtts. Vilken nivå denna hamnar på beror på vilken dos man gett, doseringsintervallet och eliminationsförmågan hos individen. Om vi tar till "badkarsanalogin" igen: När tillförseln av vatten till badkaret är exakt lika stor som avtappningen är vattennivån konstant. Man har nått en jämvikts- eller steady state-läge. Vi väljer en lämplig underhållsdos och ett lämpligt doseringsintervall redan från behandlingsstarten. Hur länge dröjer det innan vi når jämviktskoncentrationen? En enkel tumregel säger att det tar fem halveringstider för att nå jämviktskoncentrationen. Samma tid tar det följaktligen att nå full effekt av medicineringen. Detsamma gäller vid förändrad dos: ett nytt steady state nås fem halveringstider efter dosändringen, först då kan den fulla effekten av dosändringen värderas. Kom ihåg att den tid det tar att uppnå steady state är oberoende av dosen. Däremot är nivån som jämviktskoncentrationen hamnar på dosberoende. 10

11 V ARIATIONER I PLASMA- KONCENTRATION UNDER DOSERINGSINTERVALLET Vid intermittent tillförsel varierar plasmakoncentrationen kring ett medelvärde (jämviktskoncentrationen) under doseringsintervallet. Efter varje dos kommer plasmakoncentrationen att stiga till ett värde (toppvärde) som ligger över medelkoncentrationen och omedelbart före nästa dos kommer värdet att ligga under medelkoncentrationen (dalvärde). Hur stora variationerna mellan lägsta och högsta värdet är beror på doseringsintervallets längd och halveringstiden för läkemedlet. Ju längre halveringstid läkemedlet har i förhållande till doseringsintervallet, desto jämnare blir plasmakoncentrationen. Vid långvarig smärta eftersträvas en underhållsbehandling som ger god smärtlindring utan besvärande biverkningar. Detta förutsätter att analgetikanivåerna håller sig inom det terapeutiska fönstret och varierar så lite som möjligt under dygnet. För hög koncentration leder till ökad risk för biverkningar för låg till risk för smärtgenombrott. Detta måste beaktas vid dosering såväl dosens storlek som doseringsintervallets längd har betydelse. I en del fall ger en ökning av dosen ingen ytterligare effekt medan risken för biverkningar ökar betydligt, detta gäller t ex NSAID och magblödningar. F ARMAKODYNAMIK Enligt receptorteorin påverkar de flesta läkemedel speciella biokemiska komponenter/strukturer (receptorer) i organismen. Teorin säger att det finns ett direkt samband mellan antalet receptorer som läkemedlet är bundet till och det svar som erhålls, dvs ett samband mellan koncentration och effekt. För att förstå receptorteorin, måste man ha kännedom om några viktiga begrepp: Affinitet är läkemedlets benägenhet att bindas till receptorn. Säger ingenting om vilken maximal effekt läkemedlet kan ge. 11

12 Receptorteorin viktiga begrepp Affinitet Egeneffekt Agonist partiell agonist antagonist Dos-effekt Potens Intrinsic activity eller egeneffekt beskriver läkemedlets förmåga att stimulera receptorn, dvs framkalla effekt när det binds till receptorn. Agonist kallas ett läkemedel som stimulerar receptorn och framkallar effekt. En agonist måste ha såväl affinitet för receptorn som egeneffekt. Antagonist är ett läkemedel som har affinitet till receptorn, men som saknar egeneffekt. Antagonister blockerar därför receptorn. Partiella agonister har affinitet och besitter viss egeneffekt, men kan inte stimulera receptorn till maximal effekt (jämfört med en ren agonist). Dos-effekt är sambandet mellan en given mängd läkemedel (dos) och den uppnådda effekten. Dos-responssamband brukar beskrivas i diagramform genom att dos (eller koncentration) avsätts på x-axeln i log-skala medan svaret/effekten avsätts linjärt på y-axeln. Potens kan sägas ange ett läkemedels styrka. Ju mer potent ett läkemedel är, desto lägre koncentration krävs för att ge (utlösa) effekt (figur 1). Om man vill jämföra två läkemedels förmåga att framkalla effekt bestämmer man deras dos-responskurvor (figur 1). Av läkemedel A i figuren åtgår endast 1 mg för att åstadkomma 50% av maximal effekt (=ED 50, ett vanligt potensmått), medan det krävs 100 gånger högre dos av läkemedel B. Läkemedel A är 100 gånger mer potent än läkemedel B. I ett dos-responsdiagram visar sig potensskillnader genom kurvornas placering längs x-axeln. Ju mera potent ett läkemedel är desto längre till vänster på x-axeln ligger kurvan, dvs en låg dos krävs för att framkalla effekt. I ett dos-responsdiagram ser man också vilken maximal effekt som kan uppnås ett mått på läkemedlets egeneffekt. Läkemedlen A och B i figuren har samma egeneffekt, dvs samma förmåga att stimulera receptorn och framkalla ett far- 12

13 makologiskt svar. Läkemedel C har däremot en lägre egeneffekt hur stor dos man än ger av C kan man aldrig nå effekten med läkemedel A. Läkemedlen A och C har däremot samma potens, dvs samma dos (koncentration) erfordras för att uppnå 50 % av maximal effekt. Vi kan applicera detta resonemang på opioider (figur 2). Läkemedel A är morfin, B är petidin. Båda har samma egeneffekt och kan därför nå maximal effekt, men vid olika dosering. Detta beror på att morfin är mer potent än petidin. Läkemedel C representerar en partiell agonist, buprenorfin. Buprenorfin är faktiskt mer potent än morfin, men har en lägre egeneffekt och kan aldrig nå upp till morfinets maximala effekt. Däremot kan buprenorfin genom sin högre affinitet till µ-receptorn tränga bort morfin och därigenom fungera som en antagonist till morfin om båda skulle ges samtidigt. Detta är ett exempel på kompetitiv antagonism. Detsamma gäller för naloxon som har hög affinitet till receptorn, men ingen eller mycket liten egeneffekt. Naloxon används som en ren opioidantagonist. % AV MAXIMAL % AV MAXIMAL EFFEKT EFFEKT A B 100 A B ED 50= 1 C ED 50= 100 C MG LOG DOS LOG DOS Figur 1. Läkemedel A och B har samma egeneffekt, men olika potens. Läkemedel A och C har olika egeneffekt, men samma potens. Figur 2. Dos-effekt kurvor för två rena agonister ( A=morfin och B=petidin) samt en partiell agonist (C=buprenorfin). 13

14 Farmakodynamik = vad läkemedlet gör med kroppen Farmakokinetik = vad kroppen gör med läkemedlet 8:1 De farmakokinetiska delprocesserna Absorption Distribution Elimination 8:2 Biologiskt membran principskiss 14 8:3

15 Faktorer av betydelse för passiv diffusion Koncentrationsskillnad Läkemedlets fettlöslighet Läkemedlets storlek, form och laddning 8:4 Aktiv transport Specialiserade transportsystem Kan gå mot en koncentrationsgradient Energikrävande 8:5 Absorption Förutsätter passage genom cellmembran Läkemedlet måste vara i lösning Blodflödet hastighetsbestämmande Sker huvudsakligen i tunntarmen 8:6 15

16 Biotillgänglighet 8:7 Första passage-effekt TARM- VÄGG TARM- LUMEN Den del av en given dos som i oförändrad form når systemkretsloppet PORTA- VEN LEVER UT I SYSTEM- KRETSLOPPET METABOLISM METABOLISM TILL FECES 8:8 Distributionsvolym Ett läkemedels fördelning i kroppen beror på fett- och vattenlöslighet och på graden av proteinbindning i blodet En låg/liten distributionsvolym betyder att en stor del av läkemedlet finns kvar i plasma En stor distributionsvolym betyder att läkemedlet i huvudsak finns ute i kroppens vävnader Ju större distributionsvolym, desto längre halveringstid 16 8:9

17 Metabolism Omvandling till vattenlösliga föreningar som utsöndras via njurarna Levern viktigaste organ Aktiva metaboliter bidrar till terapeutisk effekt Stora individuella variationer 8:10 Plasmaclearance Den volym plasma som fullständigt renas från läkemedlet per tidsenhet Relaterar eliminationshastigheten till läkemedelskoncentrationen 8:11 Jämviktskoncentration (steady state) PLASMA- KONCENTRATION MINSTA EFFEKTIVA KONCENTRATION TID 8:12 17

18 Receptorteorin viktiga begrepp Affinitet Egeneffekt Agonist partiell agonist antagonist Dos-effekt Potens 8:13 18

19

20 ELIXIR Landets ledande experter * inom smärtbehandling har i samarbete med Janssen-Cilag tagit fram Smärtgräns 2000 ett utbildningsprogram om långvarig svår smärta. Utbildningsprogrammet Smärtgräns 2000 består av följande 16 kompendier. 1. Smärtproblem i samband med cancer 2. Att samtala med smärtpatienten 3. Del 1. Psykosociala aspekter på cancer Del 2. Cancersmärtans psykosociala och existentiella konsekvenser 4. Omvårdnad 5. Klinisk smärtfysiologi 6. Smärtanalys 7. Behandlingsstrategi 8. Läkemedelslära 9. Onkologiska behandlingsmetoder 10. Farmakologisk smärtbehandling 11. Övriga behandlingsmetoder 12. Handläggning av biverkningar och andra problem 13. Organisation 14. Kvalitetssäkring 15. Behandling av långvarig icke cancerrelaterad smärta med starka opioider 16. Pedagogiska riktlinjer * Docent Johan Ahlner, docent Staffan Arnér, överläkare Gunnar Eckerdal, docent Torsten Gordh, chefssjuksköterska Gunnar Gustafsson, överläkare Lena Hjelmérus, leg läkare Mats Holmberg, smärtsjuksköterska Britt Holmner, konsultsjuksköterska Monica Hugoson, onkologsjuksköterska Anna-Karin Larsson, smärtsjuksköterska Marie Lundberg, smärtsjuksköterska Monica Rask Carlsson, överläkare Annica Rhodin, professor Peter Strang, specialistläkare Ingrid Terje, överläkare Ingrid Underskog, överläkare Mads Werner, överläkare Helena Westerberg, överläkare Tomas Wolff. Janssen-Cilag AB Box Sollentuna Telefon