Introduktion till farmakokinetik

Transkript

1 Introduktion till farmakokinetik FSL HT14 Michael Ashton Enheten för farmakokine;k och läkemedelsmetabolism Sek;onen för farmakologi

2 Farmakokinetik Pharmacon [grek.] läkemedel/ört Kinetikos [grek.] (kroppar i) rörelse Vad händer med läkemedlet i kroppen?

3 Hur skall läkemedel doseras? Vilken dos? Hur ofta? Beror av: - hur kraftig effekt som önskas - hur läkemedlet intas (injektion, tablett, plåster) - hur snabbt läkemedlet försvinner ur kroppen

4 Farmakokine;k - varför? Vik;gt vid utveckling av nya läkemedel Val av lämplig substans Hjälpmedel för aj förstå betydelsen av toxikologiska fynd i rela;on ;ll människa (speciesskillnader)

5 Farmakokine;k - varför? Hur använda nya och gamla läkemedel på bästa säj (bra effekt och inga biverkningar) Dosering (individanpassad?) Speciella pa;entpopula;oner (barn, äldre) Interak;oner

6 Medicinering med många läkemedel samtidigt Läkemedelsinteraktioner = Läkemedelskrockar Är oftast av farmakokinetisk orsak

7 Farmakokine;k - från dos ;ll effekt Dos Koncentration Effekt

8 Vanligaste administreringssätten Parenterala (vid sidan av magtarmkanalen) Intravenöst (bolus eller infusion) Intramuskulärt Subkutant/perkutant Enterala Peroralt (PO) Sublingualt/buccalt Rektalt Övriga Transdermalt Pulmonärt

9 Blood concentra;ons ayer IV bolus dose Plasma concn t 1/ Time [hr]

10 AUC = exponeringsmåj Plasma concn Area Under the Curve Time [hr]

11 Clearance (CL) = elimina;onsförmåga Vi har olika CLEARANCE för olika substanser (läkemedel) Vi (popula;onen) har olika CLEARANCE för samma substans (läkemedel) pga skillnader mellan individer

12 Orsaker (ll farmakokine(sk variabilitet mellan individer Ålder Vikt Sjukdom Miljö Genetisk arv Annan medicinering

13 Vad bestämmer exponering (AUC)? Exponering = Dos E liminationsförmåga AUC = Dos Clearance

14 PKPD Vävnader Effekt Dos Blod Effektorgan Utsöndring Nedbrytning

15 Totalt kroppsclearance (CL) CL tot = CL = CL lever + CL njurar CL kropp = CL systemisk = CL Hepa;sk + CL Renal CL Hepa;sk = metabolism (+ ev. gallutsöndring) CL Renal = utsöndring via njurar (ometaboliserad substans)

16 Vanligaste administreringssätten Parenterala (vid sidan av magtarmkanalen) Intravenöst (bolus eller infusion) Intramuskulärt Subkutant/perkutant Enterala Peroralt (PO) Sublingualt/buccalt Rektalt Övriga Transdermalt Pulmonärt

17 Plasmakoncentra;on- ;dsprofil eyer extravaskulär singeldos Plasma concn Time [hr]

18 Plasma concentration-time profile Plasma concn t 1/2 Maximum concentration (C max ) Time [hr] Time after dose when C max occurs (T max )

19 Plasma concentration-time profile C max Plasma concn t 1/2 Area Under the Curve Time [hr] T max

20 Bio;llgänglighet (F) Anger andelen (frak;on = F) av given dos som når blodomloppet (system- cirkula;onen) Är 1 (100%) när dosen ges intravenöst Kan variera mellan 0 och 100% när dosen ges på annat säj

21 Singeldoser med olika biotillgänglighet (F) Plasma concn Time [hr] F IV = 1 F = 1 F = 0.75 F = 0.5 F = 0.25

22 Variabilitet i F Bio;llgänglighet (F) varierar mellan individer och doserings;llfällen som minst för läkemedel med hög bio;llgänglighet som mest för läkemedel med låg bio;llgänglighet

23 Läkemedelsexposition (AUC) efter extravaskulär singeldos 1 Plasma concn AUC = t 1/2 AUC = Biotil lgänglighet Dos E lim inationsförmåga F Dos Clearance Time [hr]

24 ADME Absorption Biotillgänglighet Distribution Metabolism Excretion Distributionsvolym Clearance

25 Exponering- effektsamband Graden av effekt Läkemedelsexponering

26 Exponering- effektsamband Graden av effekt LM-konc i kroppen alt. AUC

27 Biofas = (akva;ska) miljön vid effektstället (receptorer el. enzym) D D D D D D Blood Capillary wall Interstitium Cell

28 Propranolol sänker hjärhrekvensen Grad av effekt Läkemedelskoncentration i blodplasma

29 Koncentra;on- ;dsprofil eyer upprepad extravaskulär dosering C ss 0.3 Conc Time

30 Koncentra;on- ;dsprofil eyer upprepad extravaskulär dosering Conc Tid till steady-state (jämvikt) 4 t 1/ Time

31 Hur oya skall dosen tas? - penicillin T 1/2 30 min Koncentration

32 Hur ofta skall dosen tas? - nevirapin 500 Koncentration Time

33 Halveringstid

34 Terapeutiskt fönster 100 % sannolikhet för effekt Önskad effekt Toxicitet konc-enheter 0,001 0,01 0, Conc.

35 Samma dosering till alla? Läkemedelskoncentration i kroppen Plasmakonc. verapamil Simularat Kliniskt Tid (tim) Terapeutiskt! fönster!

36 GP 4/ GP 26/9 2001

37 Läkemedelsinteraktioner Läkemedelsinteraktioner innebär att två eller flera läkemedel påverkar varandra med avseende på farmakodynamik eller farmakokinetik då de intas samtidigt, eller i anslutning till varandra.

38 Grapefruktjuice ökar absorption av blodtryckssänkaren felodipin efter oral dos Felodipin + vatten Felodipin + 1 glas juice Felodipin efter juice i 5 dgr Lown et al J Clin Invest 1997;

39 Vissa läkemedel är svåra att dosera!

40 Farmakokine;k & Farmakodynamik Tidsförloppet för läkemedelseffekter. Konc. Effekt Tid

41 PKPD Koncentration 1 0,8 0,6 0,4 0,2 Farmakokinetik (PK) Koncentration mot tid Ti & Effek Farmakodynamik (PD) Effekt mot koncentration 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Koncentration PK/PD Effekt mot tid Effekt Tid

42 PK/DM/PD Viktig kunskap för att kunna rekommendera bästa behandling för - ett visst läkemedel - en viss patientgrupp - en viss individ