Farmakokinetik - 2-kompartment modell. Farmakokinetik - 2-kompartment modell

Transkript

1 För en del läkemedel sker inte fördelningen i kroppen så snabbt som krävs för att kinetiken ska kunna analyseras med en 1-kompartment modell. Exempel är läkemedel med hög fettlöslighet som kan lagras upp i stor utsträckning i fett men som inte når fettvävnaden så snabbt pga lågt blodflöde till fettvävnad. Exempel på läkemedel är vissa sömnmedel som flunitrazepam och intravenösa narkosmedel som tiopental (Pentocur). Om en 1-kompartment modell är tillämplig är den logaritmerade koncentrations-tid kurvan en rät linje. Om denna kurva i stället verkar ha två faser behövs en tvåkompartment modell. 1-kompartment modell 2-kompartment modell Den logaritmerade plasmakoncentrations-tid kurvan kan delas upp i två linjära komponenter som har varsin hastighetskonstant (linjernas lutning). Dessa beskriver halveringstiden för den snabba fasen (distribution i exemplet medel med hög fettlöslighet) och för den långsamma fasen (eliminering genom metabolism i exemplet medel med hög fettlöslighet). Rang & Dale Fig

2 Kroppen tänkes bestå av två rum (kompartment), ett centralt som kan tänkas bestå av blodet och väl genomblödda organ (tex hjärnan) och ett perifert rum som kan tänkas bestå av mindre väl genomblödda organ (tex fettvävnad) som dock kan binda upp mycket läkemedel. Adm Centralt rum Distr Perifert rum Elim För sömnmedel och för intravenösa narkosmedel kan omfördelning i kroppen (från hjärnan till fettvävnad) leda till att effekten av läkemedlet (i hjärnan) upphör. Dessa läkemedel har hög fettlöslighet (passerar lätt blod-hjärn-barriären). Eftersom hjärnan har högt blodflöde fördelas de snabbt till hjärnan (del av centrala rummet). Allteftersom de även fördelas till fettvävnad (lägre blodflöde, perifera rummet) sjunker koncentrationen i hjärnan och kan bli så låg att effekten (sömn, narkos) upphör, trots att nästan allt läkemedel finns kvar i kroppen (i fettvävnad). sömn vaken Läkemedlet ger snabbt hög koncentration i hjärnan (mycket i hjärnan, lite i fett) och individen somnar. När läkemedlet omfördelats i kroppen (mycket i fett lite i hjärnan) vaknar individen. Mycket lite har eliminerats. Upprepad dos ger ackumulering. 2

3 Plasmakoncentrationen i en 2-kompartmentmodell beskrivs av summan av två exponentialfunktioner (en för fördelning och en för elimination). C = C 1 e -λ 1 t + C 2 e -λ 2 t λ 1 = hastighetskonstant med associerad t 1/2 = ln2/λ 1 λ 2 = hastighetskonstant med associerad t 1/2 = ln2/λ 2 C = C 1 e -λ 1 t + C 2 e -λ 2 t CL = Dos/AUC (i.v. tillförsel) AUC = C 1 /λ 1 + C 2 /λ 2 Den fas som har störst AUC är den huvudsakliga eliminationsfasen eftersom: eliminerad mängd = CL x AUC Exempel (dos 105 µmol): C = C 1 e -λ 1 t + C 2 e -λ 2 t C = 2.20e t e t t i timmar, C i µmol/l Halveringstider: 1) ln2/0.578 = 0.693/0.578 = 1.2 tim 2) ln2/0.023 = 0.693/0.023 = 30 tim AUC: 1) C 1 /λ 1 = 2.20/0.578 = 3.8 µmol x tim/l 2) C 2 /λ 2 = 1.05/0.023 = 45.7 µmol x tim/l (eliminationsfas) 3

4 Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Biologisk tillgänglighet efter tex per oral dosering varierar beroende på absorptionsgrad och eventuell förstapassagemetabolism i levern. Absorptionsgrad beror på läkemedlets löslighet (i fett och i vatten) samt förekomst av eventuella transportörer som kan hjälpa till att ta upp eller eliminera läkemedlet. Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Om transportörer förekommer som kan ta upp läkemedlet kan upptaget mättas. Biologiska tillgängligheten kan uppvisa dosberoende. Exempel: aciklovir, absorptionsgrad vid doser 200, 400 eller 800 mg är ca 20% (40 mg), 13% (52 mg) respektive 9% (72 mg). Valaciklovir, en ester prodrug har högre F (ca 54%, oberoende av dos). Spjälkas till aciklovir efter absorption. Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Låg biologisk tillgänglighet kan kompenseras med större dos. Exempel: desmopressin (Minirin, analog till antidiuretiskt hormon, ADH, för behandling av diabetes insipidus). Modifierad peptid, 9 aminosyror. Intranasal administrering: F = 3-5% ( ), dos till vuxna ca µg, 1-2 gånger per dag. Per oral administrering: F = % ( ), dos till vuxna ca 100 µg, 3 gånger per dag. 4

5 Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Låg biologisk tillgänglighet kan bero på att läkemedel aktivt transporteras tillbaka till tarmen från kroppen tex av transportören p-glykoprotein. Tozer & Rowland Farmakokinetik - transportörer Liknande transportörer finns på många olika håll i kroppen: Farmakokinetik - transportörer Förekomst av transportörer kan förklara oväntade resultat tex för passage över blod-hjärn-barriären: 5

6 Farmakokinetik - levermetabolism Principen för levermetabolism bygger på att omvandla fettlösliga substanser till mera vattenlösliga metaboliter som kan utsöndras via urin och/eller galla. Sker med två typer av reaktioner: 1) Fas I-reaktioner. Gör substanser mer reaktiva. Medieras ofta av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer. OBS! Kan generera mycket reaktiva och potentiellt toxiska metaboliter. Farmakokinetik - levermetabolism 2) Fas II-reaktioner. Vanligen sreaktioner, en stor vattenlöslig molekyl (tex glukuronsyra, glutation) kopplas på substansen, eller dess metabolit(er) från Fas I-reaktioner. Nyfödda har en omogen lever och kan inte genomföra sreaktioner. Levermetabolism - paracetamol Metabolism av normal dos paracetamol (t 1/2 2-3 tim): Paracetamol Ogiftig metabolit Fas I reaktion CYP2E1 Reaktiv metabolit Glutation Ogiftig metabolit 6

7 Levermetabolism - paracetamol Metabolism av toxisk dos paracetamol: Paracetamol Ogiftig metabolit Fas I reaktion CYP2E1 Reaktiv metabolit Glutation tar slut Leverskada Ogiftig metabolit Farmakokinetik - levermetabolism Finns ett stort antal olika CYP-isoenzymer i levern. De som svarar för metabolism av flest läkemedel är CYP3A4, CYP2D6 och CYP2C9: Fig. 6-9 (ny upplaga) Farmakokinetik - levermetabolism Olika CYP-isoenzymer metaboliserar olika läkemedel (och andra substanser), kan hämmas av läkemedel (och andra substanser) och även induceras av läkemedel (och andra substanser): Fig (ny upplaga) 7

8 Metabolism - individuella variationer Långsamma metaboliserare har låg aktivitet i vissa CYP-isoenzymer. Kan kräva dosjustering. Tab (ny upplaga) Metabolism - individuella variationer Ultrasnabba metaboliserare har hög aktivitet i CYP-isoenzymer pga genduplicering. Kan kräva dosjustering: Fig (ny upplaga) 8

9 Kodein Kodein: omvandlas till morfin via CYP2D6. Bildat morfin svarar för kodeins smärtstillande och hostdämpande effekt. Långsamma metaboliserare riskerar utebliven effekt, ultrasnabba metaboliserare kan få förhöjd effekt. Levermetabolism - kodein Normal metabolism av kodein: Kodein olika enzymer Metaboliter Fas I reaktion CYP2D6 Morfin Glukuronsyra Metabolit Levermetabolism - kodein Metabolism av kodein hos ultrasnabba metaboliserare: Kodein olika enzymer Metaboliter Fas I reaktion CYP2D6 Omogen lever hos nyfödda har dåligt utvecklade er Morfin Metabolit Till nyfödd via bröstmjölk Glukuronsyra 9

10 Farmakokinetik - interaktioner Läkemedel som hämmar CYP-enzymer kan ge kraftig ökning i effekt av andra läkemedel som elimineras av samma CYP-enzymer, exempel svampmedlet itrakonazol (Sporanox) hämmar metabolismen av midazolam (Dormicum, sömnmedel) : Hämning av CYP3A4 Fig (ny upplaga) Farmakokinetik - interaktioner Vissa läkemedel, tex budesonid för inhalation mot astma, har tagits fram för att ha låg biotillgänglighet vid peroral tillförsel, bryts ner av CYP3A4 vid första passagen genom levern. Vid samtidig tillförsel av svampmedel som ketokonazol eller itrakonazol hämmas CYP3A4 och biotillgängligheten av budesonid ökar. Farmakokinetik - interaktioner Grapefruktjuice hämmar också CYP3A4 och kan leda till ökad effekt av läkemedel som tas samtidigt, tex simvastatin (Simidon, Zocord, lipidsänkande): Fig. 8-6 (ny upplaga) 10

11 Farmakokinetik - interaktioner Läkemedel och andra substanser kan inducera CYPisoenzymer, tex Johannesört inducerar ökad aktivitet av CYP3A4 och även p-glykoprotein. Leder till minskad effekt av vissa läkemedel: Tozer & Rowland Fig (ny upplaga) Farmakokinetik - interaktioner Johannesört och tex karbamazepin (Hermolepsin, Tegretol, Trimonil, mot epilepsi) kan inducera ökad metabolism av hormonkomponenter i p-piller. Bredspektrumantibakteriella medel kan hämma enterohepatisk cirkulation av hormonkomponenter i p-piller och minska deras effekt. Enterohepatisk cirkulation effekter i kroppen östrogen östrogenkonjugat galla östrogen bakterier östrogenkonjugat bredspektrumpreparat 11