Farmakokinetik och Farmakodynamik: traditionella, nya och framtida läkemedel. Magnus Grenegård Professor i Fysiologi Docent i Farmakologi

Transkript

1 Farmakokinetik och Farmakodynamik: traditionella, nya och framtida läkemedel Magnus Grenegård Professor i Fysiologi Docent i Farmakologi

2 Farmakologi - Grundläggande principer Farmakokinetik - Farmakodynamik

3 Farmakokinetik Administration Distribution/Effekt/Biotransformation Elimination Oral/rektal Urin Faeces Perkutan Intramuskulär Enterohepatiskt kretslopp Hud Muskel Vattenlöslig, inaktiv läkemedelsmetabolit Läkemedel i målvävnad Effekt! Intravenös Läkemedel i plasma Ackumulering i vävnad Inhalation Läkemedel bundet till plasmaprotein Andning Intratekal Cerebrospinalvätska

4 Farmakokinetik behandlar således läkemedlets administrering, absorption, distribution, metabolisering (biotransformation) och den slutliga eliminationen Biotillgänglighet, distributionsvolym och halveringstid är typiska mått som berör läkemedlets farmakokinetik

5 Farmakodynamik Farmakodynamik behandlar läkemedlets verkningsmekanism - Skall finnas en rimlig förklaring på cellulär/molekylär nivå Exempel på en lyckad måltavla vid läkemedelsutveckling: Läkemedelklasser som binder till G-proteinkopplade receptorer Beta-adrenerga receptor agonister Obstruktiv lungsjukdom Beta-adrenerga receptor antagonister Hypertoni, Arytmi, Angina Pectoris Histaminreceptor antagonister Magsår, Allergi, Illamående Opioidreceptor agonister Smärta Dopmaninreceptor agonister Parkinsons sjukdom Dopaminreceptor antagonister Neuroleptika, Beroende, Illamående Serotoninreceptor antagonister Illamående Muskarina receptor antagonister Obstruktiv lungsjukdom, premediciner inför kirurgi Muskarina receptor agonister Glaukom

6 Farmakodynamik: koncentrations-effektsamband Läkemedel A-D binder till samma struktur Effect (% of max) 100 Drug B Drug A 75 Drug C Drug D log. [Drug] Ovan: traditionella koncentrations-effektsamband. Trots att de fiktiva substanser A-D binder till samma måltavla (kanske en receptor eller ett enzym) blir effekten unik för varje enskild substans Detta är grunden för klassificering av läkemedel som antagonister/blockerar och agonister/stimulerare. Även preparat som ger maximal effekt kan skiljas sig åt (jämför B och A). I exemplet är B potentare än A (mindre dos krävs för att inducera effekt). Selektivitet (höger) är av stor betydelse både inom experimentell och klinisk farmakologi.

7 En läkemedelsklass flera enskilda preparat med mer eller mindre unika farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper och detta kan vara avgörande för slutlig indikation. Kemiska/Fysikaliska egenskaper Agonism/Antagonism Farmakokinetik Interaktion med andra läkemedel Biverkningsmönster Selektivitet Affinitet Potens Effektivitet Duration Kostnad

8 En läkemedelsklass flera enskilda preparat med mer eller mindre unika farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper

9 Läkemedelsutveckling

10 40 år av läkemedelsutveckling: Trombocythämmande läkemedel Tiklopidin inducerades trots osäker farmakodynamik, biverkningar, pro-drog Klopidogrel - säkerställd verkningsmekanism, tolererades bättre, pro-drog Cangrelor - aktiv substans, men endast iv administration Prasugrel pro-drog, gynnsammare farmakokinetik (80 % av given dos ger aktiv substans efter Fas I reaktion Ticagrelor- aktiv substans, kan ges peroralt

11 Nutidens/Framtidens Läkemedel Nutida och framtida (högteknologisk) läkemedelsutveckling omfattar tex genetisk terapi, skräddarsydda (designade) terapeutiska antikroppar och individualiserad farmakoterapi

12 Riktad farmakoterapi Att nyttja antikroppar förmåga till höggradig igenkänning av specifika strukturer är fortfarande ett forskningsintensivt område vars slutliga syfte är att mer specifikt kunna styra läkemedelsbehandlingen ned på enskild cellnivå.

13 Genterapi Att justera genetiska skador genom att introducera normala gener har visat sig vara synnerligen svårt. Oftast nyttjas virus förmåga att inkorporeras med humana celler. Forskningsmässigt studeras idag effekter av korta RNA strängar med förmåga att hämma (ibland aktivera) gener/genprodukter detta är en nyare typ av möjlig genterapeutisk intervention

14 Bonusmaterial (sista sidan) Farmakologiska principer med fokus på farmakodynamik. Man kan följa läkemedel A och B öden. Farmakokinetik inkluderande interaktionsproblematik är i specifika detaljer sannolikt unika för A och B. Båda substanserna har utvecklats för att binda till receptor blå på cellytan. A och B kan ändock skilja sig åt avseende selektivitet, potens och så vidare. Då A och B tydligen aktiverar receptor blå ses hur olika typer av receptorantagonister påverkar koncentrations-effekt sambanden för läkemedel A. Väsentliga begrepp kring läkemedelsutveckling och farmakoterapi är också inkluderade.

15 Excretion via the kidney and/or the GI tract Drug A - Glukuronic acid Drug development Preclinical studies Clinical studies - Phase I - IV Drug A - Plasma proteins Pharmacological inactive pool Selectivity Subtypes of receptors Effects on other molecules Alternative Drug target Pharmacokinetics Absorption Distribution Biotransformation Elimination Desensitization Degradation Therapeutics and Pharmacology Indication Individual variations (pharmacogenetics) Patient compliance Tolerance Drug D Adverse effects Competitive antagonist Health economy - Drug A or B Drug A or B Intracellular signaling + - Target proteins Cellular response A Drug A Affinity Binding properties - Drug Z Interaction Absorption Plasma protein binding Biotransformation - Competition - Induction Potency Effect in relation to concentration Efficacy Power of effect Drug F Functional antagonist Drug E Non-competitive antagonist Drug A and B may also differ in terms of on-set, duration and wash-out rate Magnus Grenegård 2012

16