Farmakogenetik/genomi k. Översikt. Farmakogenetik / farmakogenomik. Introduktion. Farmakogenetik: Vad testar man? Klinisk praxis idag?

Transkript

1 Farmakogenetik/genomi k HT-2009 Jonas Melke Institutionen för neurovetenskap och fysiologi Sektionen för farmakologi Göteborgs universitet jonas.melke@pharm.gu.se Översikt Introduktion Definitioner Genetisk variation. Farmakogenetik: Vad testar man? Metaboliserande enzymer Måltavlor för farmaka Andra proteiner/gener, idiosynkratiska reaktioner Klinisk praxis idag? Exempel Forskning och framtid? Introduktion Farmakogenetik / farmakogenomik Utnyttjande av patientens arvsanslag för: Att välja rätt preparat Att välja rätt dos av preparatet Att undvika överkänslighetsreaktioner

2 Introduktion Dåligt läkemedelssvar/biverkningar Skräddarsydd läkemedelsbehandling Minskade kostnader för samhället: Mindre kostnader för behandlingen Mindre kostnader för biverkningar Bra för patienten Bättre effekt av behandlingen Färre biverkningnar Lägre kostnader Bättre hälsa i samhället Introduktion Genetisk variation 1 Mänsliga genomet 3 miljarder baser gener -> proteiner 99,9 % identiskt mellan två individer Introduktion Genetisk variation 2 Polymorfism = ovanligaste allelens frekvens > 1% SNP (single nucleotide polymorphism) Insertioner / deletioner Repetitioner Strukturella avvikelser (copy number variation)

3 Farmakogenetik Vad testar man? Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450) -> DOSANPASSNING Måltavlor fö r farmaka (farmakodynamisk variation) ->VAL AV PREPARAT Andra proteiner (idiosynkratiska reaktioner) ->VAL AV PREPARAT LÄKEMEDELSMETABOLISM Utan dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB För hög plasmanivå Ev biverkningar OK För låga plasmanivåer Ingen effekt LÄKEMEDELSMETABOLISM Med dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB Genotyp: a/a A/a A/A

4 Metaboliserande enzymer FAS I: Oxidation, reduktion m.m. CYP-enzymer FAS II: acetyleringtion, metylering m.m Konjugerande enzymer CYP-beroende metabolism av läkem Beta blockare Antidepressiva Neuroleptika Dextrometorfan Kodein Tramadol CYP2D6 Warfarin NSAID CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP1A2 CYP2A6 Cyclofosfamide Teniposide Omeprazol Klozapin Ropivacaine CYP3A4/5/7 Cyclosporin Taxol Tamoxifen Tacrolimus Amprenavir Amiodarone Cerivastatin Erythromycin Metadon Farmakogenetik: Farmakodynamisk variation Farmakodynamisk variation Test av gener som kodar för: Receptorer ADRB1 - Response to _-blockers for treating hypertension and heart disease DRD2- Response to antipsychotic medications Membrantransporörer SERT respons av SSRI Enzymer Angiotensin converting enzyme (ACE) Response to ACE-inhibitors for treating hypertension

5 Farmakogenetik: övriga gener/proteiner Andra farmakogenetiska exempel LKM Behandling Effekt Frekvens Gen Abacavir HIV Hypersensitivitet 1-3 % HLA-B Carbamazepine Antiepilep Hypersensitivitet 1-3% HLA-B Azatioprin Immunsupp. Benmärgsdep 10 % TPMT Irinotecan Cancer Toxicitet 5-10 % UGT1A1 Hercepticin Bröstcancer Respons 25 % HER2 Iressa Lungcancer Respons 10% EGFR Några kliniska exempel Metaboliserande enzymer ffa retrospektivt vid uppkomst av allvarliga biverkningar CYP2C9 vid warfarin-behandling CYP2C19 vid omeprazol (Losec) stora etniska skillnader CYP2D6: många vanliga läkemedel (SSRI, neuroleptika, β- blockad) stor genetisk variation (>50 olika alleler) Måltavlor för farmaka (farmakodynamik) HER2 vid beh med Trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer EGFR: vid beh med Gefitinib (Iressa) vid lungcancer. Tiopurinmetyltransferas Andra proteiner Antivirala medel (ex Abakavir) vid HIV. Överkänslighetsreaktion beror på en specifik HLA allel. Avslutning De flesta läkemedel som beta-blockare, neuroleptika, antidepressiva, statiner etc har endast % responders. Kan vi med genetisk profilering förutsäga behandlingen och öka andelen responders? Läkemedel orsakar biverkningar hos många patienter. Kommer genetisk testning förutsäga vilka patienter som tolererar preparatet?

6 Avslutning Inte bara genetik påverkar respons och uppkomst av biverkningar för ett läkemedel? Genetik Kön Ålder Diet Omvärldsfaktorer Andra läkemedel Andra sjukdomar m.m.