Farmakogenetik. Problem med läkemedel. Typ A biverkning. Problem med läkemedel. Typ B biverkning. Problem med läkemedel.

Transkript

1 Problem med läkemedel Farmakogenetik Regionmöte för Laboratoriemedicin 8 november 2013 Mia Wadelius typ A biverkning Mannheimer & Eliasson. Drug-drug interactions to reduce the formation of pharmacologically active metabolites. J Int Med 2010; 268:540-8 Problem med läkemedel För stor effekt typ A biverkning Typ A biverkning 46-årig man - behandlats mot cancer med bra resultat Fentanylplåster (Durogesic) pga smärtor Flukonazol (Diflucan) pga svampinfektion Avled 3 dagar senare oväntat i sömnen Flukonazol hämmar nedbrytning av fentanyl Produktinformationen i FASS uppdaterades Hallberg P, Martén L, Wadelius M. Possible fluconazole-fentanyl interaction a case report. Eur J Clin Pharmacol 2006 Jun;62: Problem med läkemedel För stor effekt typ A biverkning Typ B biverkning 8 fall av svår hudreaktion i Sverige Första veckorna med nytt antiepileptikum Lamotrigin (Lamictal) <1/ Varning i FASS Interaktion bidrar Wadelius M, Karlsson T, Wadelius C, Rane A. Lamotrigine and toxic epidermal necrolysis. Lancet 12 Oct 1996;348:

2 Varför är vi olika? Purinanaloger och TPMT Farmakogenetik finner genetiska orsaker till varför vi reagerar olika: 2. Farmakodynamik 13% Heterozygota: Halvera dos 0.5% Långsamma: Tiondel av dos Kodein och CYP2D6 Simvastatin och SLCO1B1 Kodein aktiveras till morfin och morfin-6- glucuronid av enzymet CYP2D6 i levern Muskelbiverkningar 10%, myopati 1 % Variant av transportprotein minskar upptag Höga nivåer av morfin och morfin-6- glucuronid hos ultrasnabb metaboliserare Varning i FASS: Ammande mödrar bör använda lägsta möjliga dos av kodein Scanpix Koren et al. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet 2006;368:704. Simvastatin och SLCO1B1 Muskelbiverkningar 10%, myopati 1 % Variant av transportprotein minskar upptag 3% homozygota ökad risk för myopati 2. Farmakodynamik Mutationer vid cancer Monoklonala antikroppar Små molekyler Test krävs The SEARCH Collaborative Group. New Engl J Med 2008; 359: Monoclonal antibody. 2

3 2. Farmakodynamik Koagulation och 2. Farmakodynamik Antikoagulation Mutationer i generna för Faktor 5 (Leiden) Faktor 2 (Protrombin) Ökad risk för trombos Särskilt vid p-piller CYP2C9 *2 och *3 4 ggr skillnad i warfarindos p=6.63 x VKORC G>A 2 ggr skillnad i warfarindos p=1.03 x Foto: Istockphoto Wadelius et al. Blood 2009 Jan 22;113: och 2. Farmakodynamik Hur påverkas PK-värdet Skräddarsydd dos PK INR Age CYP2C9 Height (cm) Weight (kg) VKORC1 G/G A/A CYP2C9 *1/*1 *3/*3 Ethnicity C C Enzyme inducer No No Amiodarone No No Warfarin (mg/w) Dagar Wadelius et al. Blood 2009 Jan 22;113: Dosmodell av Niclas Eriksson i IWPC, Klein et al. N Engl J Med 2009;360: Suppl 2 Klinisk prövning Warfarin, acenokumarol eller fenprokumon En ny snabb genotypningsmetod i europeisk klinisk prövning HLA-gener Klinisk nytta med genetisk testning? Studieplan: van Schie RM et al. Pharmacogenomics 2009 Oct;10:

4 Abacavir och HLA Andra läkemedel och HLA Används mot HIV: Ziagen, Kivexa, Trizivir 5-8% svår överkänslighet, kan vara dödlig Flukloxacillin (Heracillin): Ökad risk för svår leverreaktion med HLAB*5701 Lapptest HLAB*5701 predisponerar Klinisk prövning: Hälften genotypades, ingen med HLAB*5701 fick abacavir ingen överkänslighet i genotypade gruppen Test av HLAB*5701 krävs Mallal et al. Lancet 2002, NEJM 2008, Hetherington et al. Lancet Karbamazepin (Tegretol m fl): Ökad risk för överkänslighet med HLAA*3101 Ökad risk för svår hudreaktion med HLAB*1502 i Kina Influensavaccin (Panademrix): Ökad risk för narkolepsi hos barn i Norden med HLA-DQB1*0602? Genanalys PCR Polymerase Chain Reaction Prov på blod, munskrap, tumör mm Utvinna DNA Analys av kända genvarianter Temperaturstyrd DNA-kopiering 30 cykler ger ca 1 miljard kopior Realtids PCR Alleldiskriminering Homozygota för Allel 2 Heterozygota Homozygota för Allel 1 TaqMan TaqMan 4

5 Rapportörens namn Titel Adress Telefon Biverkningens diagnos Grundsjukdom Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata) Följder av biverkan: Patient (efternamn, förnamn, personnummer) Man Datum då biverkningen uppträdde Biverkan har medfört: Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Dödsorsak: Intensivvård Sjukskrivning Återställd med funktionsnedsättning Datum: Inget av ovanstående Upphörde reaktionen vid utsättning? Återkom reaktionen vid återinsättning? Ja Okänt Ja Okänt Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt Misstänkt läkemedel/preparat (för vacciner även batchnr.) Övriga läkemedel/preparat Bilagor: Journalanteckning Epikris Tidigare läkemedelsreaktioner: Behandlingens Läkemedelsform/likn Dosering varaktighet Form Styrka Fr.o.m. T.o.m. Lablista Läkemedelslista Kvinna Indikation (om annan än grundsjukdom) Inga andra läkemedel/preparat Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se Läkemedelsverkets webbplats eller FASS. Allelstorlek UGT1A1 Patientnära analys Ny snabb genotypning på helblod 6 TA / 6 TA 7 TA / 7 TA 6 TA / 7 TA Sekvenator EU-PACT: European Pharmacogenetics of Anticoagulant Therapy Patientnära analys GWAS - Helgenomanalys Ny snabb genotypning på helblod C EU-PACT: European Pharmacogenetics of Anticoagulant Therapy Swedegene Info om farmakogenetik Datum Biverkningsrapport Fenotyp Genotyp Sim SC, Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomic biomarkers: new tools in current and future drug therapy. Trends Pharmacol Sci 2011;32: Sim SC, Kacevska M, Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomics of drug-metabolizing enzymes: a recent update on clinical implications and endogenous effects. Pharmacogenomics J 2013;13: (vår remiss) 5