Uppdatering HIV-behandling. - Med lite regulatoriskt perspektiv. Olle Karlström Inf klin Karolinska-Huddinge Läkemedelsverket, Uppsala

Transkript

1 Uppdatering HIV-behandling - Med lite regulatoriskt perspektiv Olle Karlström Inf klin Karolinska-Huddinge Läkemedelsverket, Uppsala

2 HIV-behandling effekt inte något större bekymmer Resistens per startår för första HIV-behandling, Stockholms HIV-cohort Irene Bontell et al

3 T-celler Virusmängd

4 Bild Nuru

5 Implikationer för studiedesign vicriviroc vs placebo + optimerad bakgrund vicriviroc placebo Respons 1 år, % elvitegravir vs raltegravir + optimerad bakgrund elvitegravir (351) Respons 1 år, % alla aktivt LM i OBT (n=103) 78% 68% 2 aktiva LM i OBT 59% 55% raltegravir (351)

6 Implikationer för studiedesign Grundläggande förslag EMA (och FDA) framgent Nytt läkemedel i ny klass (ej korsresistens) studier i tidigare obehandlade patienter räcker (full indikation) Nytt läkemedel i befintlig klass (dvs korsresistens) studier i tidigare obehandlade fortfarande basen (effekt/säkerhet) fallerande behandling + test fallerande behandling + placebo optimerad behandling + test ~ 14 dgr veckor

7 Kivexa 50,000 Truvada 70,000 Stocrin 31,000 Edurant 30,000 Reyataz/Norvir 58,000 Prezista/Novir 56,000 Kaletra 53,000 Isentress 86,000 Generika och EU: efavirenz: lamivudine: Godkänt försäljningsstart 1Q2013 möjligt abacavir, tenofovir, ritonavir, atazanavir: inte så långt kvar

8 Fortsatt läkemedelsutveckling finns finansiellt intresse? Kivexa 50,000 Truvada 70,000 Stocrin 31,000 Edurant 30,000 Reyataz/Norvir 58,000 Prezista/Novir 56,000 Kaletra 53,000 Isentress 86,000

9 Nytt om gammalt

10 Tenofovir under lupp Dosberoende njurtoxicitet (tubuli) hos djur och människa. - ökad utsöndring av fosfat; ökad benomsättning. Exponering av tenofovir sänkt njurfunktion PI/ritonavir (dvs boostrad PI) intag med föda kvinnligt kön (faktor 2 avseende intracellulär koncentration)

11 Kivexa + Stocrin Kivexa + Norvir/Reyataz Truvada + Stocrin Truvada + Norvir/Reyataz Unga njurfriska män

12 Nytt nu Edurant (rilpivirin) nevirapin (1998) efavirenz (1999) etravirin (2008) rilpivirin (2011) Jämförts med efavirenz, båda med 2 NRTI (främst tenofovir/ftc) Andel responders var likvärdig i studierna Orsak till behandlingssvikt skiljer Konsekvens vid eventuell behandlingssvikt skiljer

13 Rilpivirin (TMC278) i fas 2b. Den planerade dosen efter fas 2 var 75 mg qd. 25 mg blev valet, pga viss QT-effekt i dos 75 mg och högre

14 Utfall (%) i fas-3 studierna HIV-RNA < rilpivirin (686) efavirenz (682) Respons Virologisk svikt 4 3 HIV-RNA > Respons Virologisk svikt 15 6 Edurant godkänt för tidigare obehandlade, med HIV-RNA< kop/ml

15 Dosen låg får inte bli lägre Utfall i fas 3 per exponering av rilpivirin (kvartiler) Intag med föda ett måste ökar koncentration 40% CAVE omeprazol (ph) och inducerande läkemedel Skall ej användas under graviditet (exponering förväntas sjunka)

16 Konsekvens av svikt - resistens ril / efz 3TC/FTC rilpivirin N= efavirenz N= oftare resistens med rilpivirin än med efavirenz (hög BL virusmängd) rilpivirin-resistens medför oftast klass-resistens (inkl etravirin) effekt endast studerad hos patienter utan NNRTI-resistens Atazanavir/r N=440 Lopinavir/r N=443 PI 3TC/FTC Castle-studien

17 Effekt endast studerad hos patienter utan NNRTI-resistens - Patienter som sviktat med NNRTI skall ej behandlas. - Även om mutation K103N inte anges som rilpivirin-associerad mutation "Med hänsyn till samtliga tillgängliga in vitro- och in vivo-data hos behandlingsnaiva individer kan följande resistensassocierade mutationer, om de förekommer vid baseline, påverka aktiviteten för rilpivirin: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, H221Y, F227C, M230I och M230L. Dessa rilpivirinresistensassocierade mutationer ska endast vägleda användningen av EDURANT vid behandling av den behandlingsnaiva populationen. "

18 NNRTI-typiska biverkningar i lägre frekvens Centralnervösa biverkningar Staplar = incidens Linjer = prevalens Utslag (alla oavsett grad av misstanke om association) rilpivirin: 22% (permanent avbrott 1/686) efavirenz: 7% (permanent avbrott 1/682)

19 Summa summarum Rilpivirin ett litet piller, fördelaktig biverkningsprofil För patienter utan tidigare NNRTI-svikt Risken för svikt med klass-resistens skall beaktas CAVE Hög basal virusmängd Intag på fastande mage Interagerande läkemedel (syrahämmare, inducerare)

20 Kommande nytt elvitegravir under granskning integrashämmare - korsresistens gentemot raltegravir dosering 1 gång per dag boostring med ritonavir (i PI-regim) eller med cobicistat (ny). Effekt/säkerhet likvärdig raltegravir i primär granskning. Kopplat till detta: "QUAD" - 1 tablett 1 gång per dag tenofovir emtricitabin cobicistat (ny CYP3A-hämmare utan effekt på HIV) elvitegravir (integrashämmare)

21 QUAD Effekt jämförd med Atripla respektive Truvada/Norvir/Reyataz QUAD och kontroll gav liknande effekt - i båda studierna. Eventuellt säkerhetsproblem: tenofovir i kombination med cobicistat Cobicistat ger liknande effekt som ritonavir på tenofovir PK - antalet njurskador var fler med QUAD än med kontroll - utveckling av benmassa liknande med QUAD och Truvada/Norvir/Reyataz - andelen män i båda studierna 90%...