INSULINRESISTENS/DIABETES VID HIV OCH HIV-BEHANDLING. Göran Bratt Venhälsan, Södersjukhuset

Transkript

1 INSULINRESISTENS/DIABETES VID HIV OCH HIV-BEHANDLING Göran Bratt Venhälsan, Södersjukhuset

2 HIV- historik 1981 Lunginflammation och Kaposi sarkom bland gay men i NYC.. AIDS 1985 Orsak: HTLV-III ( = HIV ) 1987 Första läkemedlet: AZT (Retrovir ) 1996 Proteashämmare Högaktiv kombinationsbehandling ( HAART ) Dramatisk minskning av AIDS/död Beh mål: icke mätbara virusnivåer i blod 1997 Metabola komplikationer beskrivs

3 Ca 500 nya HIV+/år Tot har ca pat diagnosticerats i Sverige, varav 5700 lever idag På Venhälsan ca 60 nya HIV+ MSM/år Snittålder 37 år (20-66 år); 24% under 30år Hälften smittade senaste året 23% sena testare 18% AIDS el T-hjälpare <200 10% AIDS (68% PCP)

4 Typ 2 DM liknar HIV på många sätt påverkar många organsystem,men stigma helt annorlunda Likheter: Ofta asymptomatisk sjd där medicinerna ger mer symptom (biverkningar) än sjukdomen Livslång behandling Ofta komplicerad, dyrbar medicinering Aktiva patienter Behov av många specialister för konsultationer

5 HIV-dödlighet Sthlms län

6 Venhälsan På Södersjukhuset sedan 1982 En av två HIV-mottagningar i Stockholm Behandlar ca 1200 HIV+, 80% MSM 88% står på antiviral behandling 95% av dem på behandling har icke mätbart fritt HIV i blodet (<20 viruskopior/ml)

7 HIV-behandling idag Kombination av: Nukeosidanaloger; kombinationstabletter (Kivexa, Truvada) + Proteashämmare (tex Prezista/rtv, Kaletra el Reyataz/rtv) eller NNRTI (vanligen Stocrin ) För många räcker 1 tabl/dag (T Atripla ) Möjligt att undvika medel som ger metabola långtidsbiverkningar

8 Principiella angreppspunkter Co-receptor blockare: Maraviroc (Celcentri) Nukleosidanaloger: Epivir (3TC/FTC) Ziagen (Abacavir) Viread (Tenofovir) UT pga biv: Retrovir (AZT) Videx (DDI) Zerit (D4T) X RNA X Omvänt transkriptas Nukleosidanaloger DNA Proteas X Proteashämmare: Reyataz/rtv Prezista/rtv Kaletra NNRTI: Stocrin (efavirenz) Viramune Intelence Integrashämmare: Isentress (raltegravir) Provirus Värdcell

9 Behandlingsstart

10 Metabola kännetecken vid obehandlad HIV Triglycerid ökning i blodet HDL sänkning sämre transport av kolesterol från makrofager till levern Ökning av små täta (aterogena) LDL Nedsatt glukos tolerans Mitokondrieskada bla i muskel Kronisk inflammation

11 Långtidsbiverkningar av de första HIV-läkemedlen Ökade blodfetter (TG,TC,LDL) Hjärt/kärl risk Underhudsfettet minskar (Lipoatrofi) Inre, centrala fettet ökar (nacke, mage, lever) (Lipohypertrofi) = Lipodystrofi Idag talas mer om sam-sjuklighet än Lipodystrofi

12 Sam-sjuklighet CNS, t ex mild kognitiv sjukdom; demens ovanligt Hjärt-kärl sjukdom (CHD) 10% dör av CHD stabil siffra de senaste 6-7 åren Lever, fett, samtiidg infektion med Hepatit B resp C (HCV) HCV kopplat till insulinresistens, ökar DM risken Leverassocierad sjuklighet/död ökar Urkalkning; nedsatt bentäthet; dubblerad frakturrisk Njurpåverkan, gradvis minskning av filtration Ökad cancerrisk t ex Lymfom, Hodgkin, anal, lever, lung Snabbare åldrande (minst 10 år?)

13 Thorakal fettansamling

14 Nackfettökning

15 Ansiktslipoatrofi

16 Insulinresistens vid HIV-beh Proteashämmare: # Direkt, omedelbar Hämning av insulinets förmåga att föra in socker i cellen via GLUT4 Insulin verkar genom att rekrytera GLUT 4 ( glucos transportör ) från muskelcellens inre till ytan # Indirekt, långtidseffekt - via fettökning i buken och levern, triglyceridökning; ökning av midjemått och midje/höft kvot Nukleosidanaloger (fr a D4T(AZT), DDI): Mitokondriedysfunktion

17 Glukosupptag i muskelcell Från

18 Provtagningar Var 4de 6te månad: HIV-RNA, T-hjälpar celler, Vikt, Blodtryck, Säkerhetsprover (Blod, Lever, Njur) En gång per år (fastande) dessutom: Tridglycerider, Total kolesterol, HDL, LDL, (ev ApoB/A1) Insulin, glucos hscrp Midje/höft mått

19 Insulinresistens Hos 25-62% av HIV+ pat på behandling Ökat bukfett has ca 30% av HIV+ DM-2 är 4-5 x vanligare jämfört med HIV-neg I VH cohorten (202 pat följda 13 år) har 40% utvecklat DM-2 el insulin resistens inkl 10% som utvecklat DM-2 Kopplat till bukfetma, höga TG, lågt HDL och hypertoni ( Metabola syndromet ) Metformin minskar bukfett

20 Fettcellernas endokrina funktion ändrad Inflammation i fettvävnad gemensamt vid övervikt och lipoatrofi. Sker via Cytokiner (t ex TNF α) Adiponektin (anti-aterogent, ökar insulinkänslighet) sänkt vid lipoatrofi och fetma Underhudsfettcellerna klarar inte att ta upp fett Triglycerider i blod ökar, fett lagras centralt

21 För mycket eller för lite fett? Fett kan inte lagras normalt i fettcellerna: fett i lever och muskel ökar Inflammation i sk fett ökad hscrp Adiponektin sjunker Leder till DM?

22 Lipoatrofi Fettlever NonAlcoholicFattyLiverDisease (NAFLD) - ökar i hela befolkningen pga övervikt 31% av HIV+ i tvärsnittstudier 40-72% av HIV-Hep C co-infekterade Insulin kontrollerar leverns sockerproduktion blskr ca 5 mmol/l Fettlevern är insulinresistent (ju mer fett, desto värre) Insulin ökar, TG o VLDL ökar

23 Insulinresistens - markör för kardiovaskulär risk Via produktion av riskfaktorer i levern PAI-1, fibrinogen, IL6, TNF α, hscrp (ökar om bukomfång ökar) Dålig kärlväggsfunktion Höga Triglycerider VLDL Lågt HDL

24 Ökad dödlighet Vid långtidsuppföljning av Venhälsans HIVpositiva patienter är: Rökning och Insulinresistens kopplat till ökad risk att dö, men inte CD4, AIDS eller blodfetter

25 Behandlingsaspekter Diabetes behandlas som vanligt Självkontroll Livsstil: kost, fysisk aktivitet, minska bukomfång Träning 45 min/dag sänker triglycerider Samtal om rökning lönar sig! Ge aldrig upp! Metformin, förstahandsbehandling, tolereras väl Statin (Pravastatin (hög dos!) minst interaktion) Cave simvastatin! Lågdos ASA Blodtrycksbehandling

26 Mål HbA1c <6% (<52 mmol/mol) BT<130/80 Faste glucos 4-6 mmol/l Totalkolesterol < 5(4) mmol/l LDL<3 (2) HDL >1(M) >1,2 (KV) Lönar sig alltid att sänka Metabola guidelines: European AIDS clinical society (EACS) guidelines

27 Remiss till diabetesmottagning Om dessa åtgärder inte räcker Insulin ofta nödvändig så småningom, men ger ofta viktökning

28 Kan HIV-behandlingen bytas? T ex från PI till NNRTI el integrashämmare? Bostrad PI till obostrad (Reyataz) Nukleosidanalog fri kombination

29 Behandlingsbyte

30 Utvärdera hjärt/kärlrisken Framingham ekvationen är utvärderad för HIV+ 5 års risk kan kalkyleras via DAD data (EUROSIDA; HIV+ pat följs)

31 Patogenes till förtidig hjärtkärlsjuklighet: # HIV (kronisk inflammation, virusnivå, immunstatus) # Värden (livsstil: tobak, alkohol, träning, kost) # Behandlingen # Metabola konsekvenser (Hyperlipidemi, ins res) Kronisk låggradig inflammation (hscrp) Trombos Bild från: health/dci/deseases/heartattack

32 Diabetes vid HIV är en major risk factor Om relativ risk för hjärt-relaterad död sätts till 1,0 utan DM el tidigare hjärtsjd ökar risken: X 4,7 om pat haft hjärtsjd tidigare X 3,0 om pat har Diabetes X 10,6 vid Diabetes + tidigare hjärtsjd

33 Konklusion Insulinresistens/diabetes vanligt vid HIV Orsakas av kombination av den kroniska infektionen/inflam och direkta och indirekta metabola biverkningar av behandlingen Co-morbiditet sammanfaller för HIV och DM II HIV + DM typ II innebär hög hjärt-kärl risk Kommer den framtida risken att minska med nya HIV-medel?