PCSK9-hämmare åt folket?

Transkript

1 PCSK9-hämmare åt folket? Linköping, 17 mars 2016 Lennart Nilsson överläkare, docent Kardiologiska klinikerna, Universitetssjukhuset Linköping och Vrinnevisjukhuset Norrköping Institutionen för Medicin och Hälsa, Linköpings universitet

2 Livsnödvändigt för alla kroppens celler Orsak till ateroskleros och dess komplikationer cholesterol (grek. chole = galla, stereos =fast)

3 Kolesterol 1910 Ateroskleros 1800-talet Hjärtinfarkt För 100 år sedan föddes idéen att kolesterolsänkning skulle kunna motverka ateroskleros och skydda mot hjärtinfarkt

4 Kolesterolhomeostas Resin - gallsyrabindare 1950-talet Kartläggning av kolesterol biosyntesens 30 steg Ultracentrifugering

5 1960-talet Framingham Heart Study Seven Countries Study

6 1970-talet Från en av dessa kunde man rena fram den första statinen en potent hämmare av HMG-CoA reduktas Akira Endo testade 3800 stammar av mögelsvamp.

7 1980-talet JAMA 1984 Jan 20;251(3):351-64

8 1990-talet Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

9 CARDS-P Statinerna en framgångssaga

10 1990-talet X X Ezetimibe NPC1L1

11 2015 LDL-kolesterol -0.4 mmol/l CHD-risk -6.4% ¼ hade diabetes -14% CVD-risk

12 LDL-kolesterol (mmol/l) Mattias, 32 år, familjär hyperkolesterolemi % % % 2.3 Obehandlat Rosuvastatin 40 mg x 1 + Ezetimibe 10 mg +Kolesevelam 3750 mg

13 Kvarstående höga nivåer trots maximal behandling Har vi nått målet? Intolerans (statiner) Nedsatt effekt (farmakogenetik) The lower the better men hur lågt? Nej!

14 2003 NARC-1 ett nytt protein med okänd funktion Proteinet uppvisar stora likheter med åtta andra proteiner i familjen proprotein convertase subtilisin/kexin PCSK9

15 2003 Gain-of-function mutation i PCSK9 familjär hyperkolesterolemi

16 2006 LDL-kolesterol -15% CHD-risk -47% -28% -88% N Engl J Med 2006;354(12): Loss-of-function mutation i PCSK9 lågt LDL-kolesterol, låg CHD-risk

17 PCSK9 binder till LDL-receptorn LDL-receptorn bryts ned LDL blir kvar i blodet

18 2012 Evolocumab (Amgen) Alirocumab (Sanofi) Bococizumab (Pfizer) LY (Lilly)

19 2012

20 2012

21 Odyssey outcomes (Mars 2018) Fourier (Feb 2018) Spire-1 & -2 (Jun 2018 & Mar 2018)

22 PCSK9-hämmare Evolocumab vid HeFH Alirocumab vid HeFH LDL-kolesterol -2 mmol/l -60 %

23 PCSK9 hämmare åt folket?

24 PCSK9-hämmare Generiskt namn Preparat namn Företag På marknaden Pris utan subvention TLVbeslut Dosering Evolocumab Repatha Amgen Aug kr Q mg sc varannan vecka Alirocumab Praluent Sanofi Okt kr Q eller 150 mg sc varannan vecka Vem ska ha PCSK9-hämmare?

25 PCSK9-hämmare NT-rådet rekommenderar landsting och regioner att avstå från behandling med Repatha utom till patientgrupper som får eller är aktuella för LDL-aferes samt patienter med homozygot hyperkolesterolemi. Läkemedlet ingår inte i läkemedelsförmånen. För de patienter som är aktuella för behandling föreslås att landstingssubvention används. Landstingen rekommenderas att registrera behandling i Kardiogenetikregistret.

26 PCSK9-hämmare Outcome data visar kraftig riskreduktion Långtidsrisker neurologiska? Kostnad ner 10-20% Ingår i läkemedelsförmånen 2017

27 TACK!

28

29

30 NPC1L1 mutationer NPC1L1 LDL-kolesterol mmol/l CHD-risk -53%

31 1970-talet: Kartläggning av LDL-metabolismen LDL-receptorns centrala roll Alla läkemedel som hittills visat sig effektiva ökar LDL-receptormedierat upptag av LDL

32 1950-talet: Kartläggning av kolesterol biosyntesens 30 steg 1960-talet: Kroppens reglering av kolesterolmetabolismen Mekanismer för kolesterolmetabolism jakt efter läkemedel

33 På 1950-talet kunde John Gofman (bilden th) med hjälp av ultracentrifugering karaktärisera de partiklar som transporterar kolesterol i blodet - lipoproteiner Han kunde i epidemiologiska studier visa att högt kolesterol, och särskilt högt LDL-kolesterol, var starkt kopplad till risk för hjärtinfarkt. Han visade också att hjärtinfarkter var mindre förekommande hos individer med högt HDL-kolesterol 1960-talet: Seven Countries Study och Framingham Heart Study Epidemiologi stark koppling mellan kolesterol/ldl-kolesterol och hjärtinfarkt

34 publicerade den norske patologen Francis Harbitz flera rapporter om plötslig hjärtdöd och inlagring av kolesterol i senor. Dessa rapporter väckte intresse hos läkarkollegan Carl Müller (bilden th), som hade studerat 17 familjer i Oslo mellan åren Han beskrev ärftlig hjärtsjukdom pga högt kolesterol och inlagring av kolesterol i senor. Genetiken stark koppling till ateroskleros och tidig hjärtinfarkt

35 1950-talet: Kartläggning av kolesterol homeostasen i kroppen: balanced by its intestinal absorption, endogenous biosynthesis, and biliary/intestinal excretion talet: första kolesterolsänkande mediciner resiner (gallsyrabindare)

36 Lipidrubbningar Lågt HDL Högt KOL Lipidfenotyp Höga TG Högt LDL

37 Fall 1 Kolesterol 9, TG 8, HDL 0.7, LDL 5.5. Lågt HDL-Kol Högt Kolesterol X Höga TG Högt LDL-kol

38 Fall 1 37-årig man med typ 1 diabetes, hypertoni, nedsatt njurfunktion. Insjuknar med hjärtinfarkt. 3vd + LM. Kolesterol 9, TG 8, HDL 0.7, LDL 5.5. Behandlas med Ezetimibe 10 mg x 1. Statiner ej tolererats pga muskelbiverkningar. Resiner och Fenofibrat ej tolererats pga magtarmbiverkningar. Op CABG utan komplikationer.

39 Fall 1 6 månaders försök att hitta lipidsänkande medicinering som fungerar. Små doser Resiner tolereras, men har liten effekt. Kolesterol 8.5, TG 6.4, HDL 1.2 och LDL 5.1. Stroke med vä-sidiga sequele. Ny hjärtinfarkt. Kol < 3.5 TG < 1.5 HDL > 1.3 LDL < 1.5

40 Fall 1 ApoB-aferes: 1 gång per vecka. Förbättring av lipidvärden: Toppvärde Dalvärde Kolesterol TG 4.6 HDL LDL 3.5

41 Fall 1 Överviktoperation: Vikt: kg HbA1c: mmol/mol Toppvärde Dalvärde Kolesterol TG 2.4 HDL LDL 2.8

42 Fall 1 Utan beh Ez + Res Ez + aferes Ez + aferes + op Ez + op + PCSK-9 inh Målvärden Kol TG HDL LDL <3.5 <1.5 >1.3 <1.5

43 Fall 2 Kolesterol 11.3, TG 1.0, HDL 1.8, LDL 9. Lågt HDL-Kol Högt Kolesterol X Höga TG Högt LDL-kol

44 Familjär hyperkolesterolemi Reduce LDL-uptake by liver Ischemic stroke 0.5% av befolkningen Ärftlig (50% risk) x ökad risk för hjärtinfarkt och stroke Effektiv behandling Mutations in genes affecting LDL uptake by the liver Peripheral artery disease

45 Fall Död i hjärtinfarkt 40 åå Död i hjärtinfarkt 45 åå Död i hjärtinfarkt 50 åå 15 år gammal Kolesterol 11.3, TG 1.0, HDL 1.8, LDL 9

46 Fall 2 Kol LDL-kol HDL-kol TG Statiner ( ) Ezetimibe Resiner ( ) Aferes Hjärt-kärl risk PCSK-9 hämmare ( )? 90-talet 00-talet 70-talet 80-talet 2015 Kol < 4.5 TG < 1.5 HDL > 1.3 LDL < 2.5

47 Fall Död i hjärtinfarkt 40 åå Död i hjärtinfarkt 45 åå Död i hjärtinfarkt 50 åå 62 år gammal, ingen hjärt-kärlsjukdom (!)

48 Fall Ingen behandling 2015 Statin + Ez + Aferes 2015 Statin + Ez + PCSK-9 inh Målvärden Kol <4.5 TG <1.5 HDL >1.3 LDL <2.5