Blodlipider. Dags för nya tider? EQUALIS-möte 23 oktober, Torbjörn Åkerfeldt Överläkare. Medicinskt ledningsansvarig läkare

Transkript

1 Blodlipider Dags för nya tider? Torbjörn Åkerfeldt Överläkare. Medicinskt ledningsansvarig läkare EQUALIS-möte 23 oktober, 2015 Inst för medicinska vetenskaper Uppsala universitet

2 Preventiv sjukvård Potentialen med preventiv sjukvård är mycket stor! Genom att identifiera och behandla riskfaktorer (t ex för hjärtkärlsjukdom) vill man minska sjuklighet och dödlighet Till de klassiska (behandlingsbara) riskfaktorerna för hjärtkärlsjukdom hör blodtryck, fetma, rökning och blodlipider Vilka evidens finns att hälsokontroller (riskfaktoridentifiering) leder till minskad sjuklighet och dödlighet? fler diagnoser, men inte minskad sjuklighet eller dödlighet (baserat på individer i 14 studier)!

3 Riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom

4 RISKFAKTORER Andel nordbor med ökad risk för hjärtkärlsjukdom Läkartidningen nr Data från Getz L et al -04

5 RISKFAKTORER Sjukdomar samt dess riskfaktorer hos nordbor Läkartidningen nr Data från Pétursson H et al -09

6 Fördelning av befolkningen BLODLIPIDER Totalkolesterol (vuxna >30 år) 3,1 5,1 7,3 referensintervall (dvs täcker 95% friska av befolkningen)

7 Fördelning av befolkningen BLODLIPIDER Hyperkolesterolemi - definition Lätt hyperkolesterolemi 5,0 Måttlig hyperkolesterolemi 6,5 7,5 Uttalad hyperkolesterolemi 3,1 5,1 7,3 referensintervall (dvs täcker 95% friska av befolkningen)

8 Fördelning av befolkningen BLODLIPIDER Hyperkolesterolemi - dilemmat... Önskvärd nivå enligt Läkemedelsverket 5,0 Önskvärd nivå hos de med hög risk: < 4,5 mmol/l Många propagerar för ännu lägre målvärden 3,1 5,1 7,3 referensintervall (dvs täcker 95% friska av befolkningen)

9 Kolesterolsvar från Klin kem under 2014 Av patientprover uppvisar hälften hyperkolesterolemi... Samtidigt ligger svaren väldigt nära en frisk referenspopulation... Ref intervall >30år

10 LDL-kolesterolsvar från Klin kem under 2014 Vid mkt hög risk Vid måttlig risk Vid hög risk Endast c:a hälften av individerna uppnår målen för LDL-sänkning när man försöker. Ref intervall >30år

11 Sammanfattning Tro inte att du är frisk! Du håller i vart fall på att bli sjuk! I sin iver att hitta alla i riskzonen (hög prognostisk sensitivitet) riskerar man lätt att förlora i specificitet (dvs få falska varningar ) Att risk- och sjukdomsstämpla folk har både för- och nackdelar

12 Åldersrelation 90% av hjärtinfarkterna drabbar personer över 65 års ålder. Ju äldre man blir desto närmare kommer man sin första hjärtinfarkt Ålder således en stark riskfaktor! I denna åldersgrupp tycks dock högt kolesterol vara en friskfaktor, snarare än riskfaktor.

13 Varför analysera blodlipider 1. Fånga upp individer med dyslipidemi -Speciellt viktigt hitta yngre människor med tydlig dyslipidemi (har störst nytta av statinbehandling). Uppskattningsvis har c:a svenskar FH, varav endast 1/6 är kända. -Sannolikt bör alla ha statinbehandling efter hjärtinfarkt, oberoende på lipidstatus(!) 2. Utvärdera behandlingseffekt av läkemedel (ff a statiner) -Mycket fokus på att sänka LDL-kolesterol (i Sverige) -Vetenskapligt tycks Apo-kvot vara ett bättre utvärderingsmått -Ev tillför hscrp-analys information (statiner är antiinflammatoriska och har andra effekter än bara LDL-sänkning). Används ej kliniskt besvärligt, flera prover krävs. 3. Ge motivation / morot till livsstilsförändringar -Använd endast analyter som lätt påverkas av kost och motion!

14 Utvärdera behandlingseffekter Ett viktigt kvalitetsmått i SWEDEHEARTregistret är andel patienter som når ner till målvärdet för LDL-kolesterol Ifall labbet ligger på fel LDL-nivå kommer statinförskrivningen påverkas lokalt, och/eller rankningen i SWEDEHEARTs kvalitetsregister förändras Ifall målvärdet inte nås anses det ok om man halverat LDL-kolesterolet.

15 Rekommendationer Läkemedelsverket 2014 Tidigare mål- Analyt Målvärden (2014): vä rden (2005) Fastande? (2014) Screening Totalkolesterol (+ SCORE)? 5 mmol/l Ej fastande Vid förhöjd risk (vid behandling) Triglycerider? <1,8 mmol/l Minst 8 tim HDL? mä n >1,0, kv>1,3 Ej fastande LDL måttlig risk: 3,0 mmol/l 3,0 mmol/l Ingen uppgift hög risk: 2,5 mmol/l 3,0 mmol/l mkt hög risk: 1,8 mmol/l 2,5 mmol/l Vid kraftig hypertriglyceridemi non-hdl-kolesterol hög risk: 3,3 mmol/l - Ingen uppgift mkt hög risk: 2,6 mmol/l - Ökat fokus mot riskalgoritmen SCORE, och mot LDLkolesterolmätning De analystekniska problemen med LDL-mätning berörs ej

16 Kan vi skärpa diagnostiken ytterligare? För att undgå problemet med LDL-mätning använder man ofta andra kvoter eller beräkningar internationellt. I USA har man nu övergett LDL-mål. Både totalkolesterol / HDL och TG / HDL föreslagits som bättre riskmarkör än LDL och LDL / HDL Eftersom myndigheterna ej uppger målvärden på dessa kvoter, har de aldrig slagit igenom i Sverige. Fortsatt fokus på LDL-kolesterolet. Även non-hdl Cholesterol (totalkolesterol minus HDL) populärt i USA, och i studier (lovande resultat)

17 Blodlipider vid akut hjärtsjukdom Blodlipider brukar ej analyseras vid inläggning, då man erfarenhetsmässigt vet att de brukar se ganska normala ut. Detta har tillskrivits akutfasreaktionen. Sachdeva A et al. mätte 2007 blodlipider vid akut hjärt- infarkt / instabil angina ( pat, max 24 h postinfarkt); -Totalkolesterol -LDL-kolesterol -HDL-kolesterol 4,5 mmol/l 2,7 mmol/l 1,0 mmol/l -Triglycerider 1,8 mmol/l (sannolikt ej taget efter 10 h fasta) Dessa värden snarast bättre än hos hjärtkärlfriska Författarna konkluderade att målvärden för blodlipider måste sänkas ytterligare -De fina blodlipiderna kan knappast förklaras genom akutfasreaktionen (se tex Pitt B et al. Lipid levels after acute coronary syndromes. -08)

18 Sammanfattning så långt... De medicinska beslutsgränserna (målvärden) sänks för varje ny uppdatering En allt större del av befolkningen får således diagnosen hyperkolesterolemi / dyslipidemidåliga blodfetter ) De flesta med hyperkolesterolemi (enl dagens gränsvärden) kommer troligtvis inte få hjärtinfarkt Kanske närmare hälften av infarktpatienterna har inte hyperkolesterolemi före infarkten (gäller ff a kvinnor) Bättre biokemiska riskmarkörer för hjärtkärlsjukdom behövs!

19 Rutinanalyser Klin kem, AS Klassiska lipidparametrar Moderna lipidparametrar Främst genetiskt styrt, påverkas ej av beh 3 olika genvarianter där en ger hyperkolesterolemi (prevalens i Sverige 0,5%)

20 Kolesterol Upptäcktes i blod 1812 Har en steroidstruktur Behövs för syntes av steroidhormoner, D-vitamin och gallsalter samt för att stabilisera cellmembran Via kosten får vi i oss c:a 0,3 g/d (varav c:a 45% tas upp) Kroppen syntetiserar c:a 1 g/d (ibland upp till 2 g) Kroppen innehåller c:a 150 g kolesterol, varav 7% återfinns i blodet I blodet transporteras kolesterolet i lipoproteiner

21 Kolesterol historiskt perspektiv Sent 1800-tal fann man kolesterol i blodkärlsplack Men eftersom plack är hårda misstänkte man istället kalk i patogenesen åderförkalkning (Ateroskleros = grekiska för hård gröt ) Tidigt 1900-tal lyckades man ge kaniner ett aterosklerosliknande tillstånd genom högt kolesterolintag 1924 upptäckte man att kroppen syntetiserar kolesterol 1953 skapades lipidhypotesen av Ancel Keys 1954 kunde man särskilja LDL och HDL-kolesterol

22 Lipoproteiner (kylomikron som exempel) Triglycerider (TG) Kolesterol Fosfolipider (ett skikt) Kolesterolestrar (kolesterol med en fettsyra) Apolipoprotein B48 (unik för kylomikroner)

23 Kolesterolets resa genom kroppen

24 Kylomikroner med kolesterol, fettsyror och triglycerider BLODLIPIDER Lipoproteintransport (förenklad modell) Lever VLDL IDL stora LDL små LDL HDL Fett- och muskelvävnad -Totalkolesterol mäter kolesterolet i alla lipoproteiner -Man anser att LDL-kolesterolet är farligt och HDLkolesterolet är ofarligt / hälsosamt -Därför är totalkolesterolet ett dåligt mått på infarktrisk, och LDL / HDL-kvoten ett något bättre mått

25 Lipoproteiner - minnesregel L Läskig Hälsosam

26 Kan vi skärpa diagnostiken ytterligare? Även om LDL / HDL-kvoten är ett steg framåt, kvarstår t ex problemet med att analysera LDL-kolesterol På 1/4 av sjukhuslab i Sverige (+PNA-instrument) analyseras ej LDL-kolesterol direkt, utan räknas fram (enl Friedewalds formel): LDL-kolesterol = totalkolesterol - HDL- (0,45 x Triglycerider) Beräknat LDL-kolesterol har flera felkällor. (LDL bör helst inte beräknas vid TG > 2 mmol/l, och ska inte beräknas alls om TG > 4 mmol/l. Ev även missvisande vid TG < 1,1 mmol/l. Andra möjlig felkällor är hög halt av VLDL, IDL och/el kylomikroner, leverskada, övervikt mm oftast fungerar beräknat LDL, men hos de mest sjuka, som har högst behov av ett korrekt värde, måste felkällorna beaktas.

27 Mätt LDL (mmol/l) BLODLIPIDER Korrelation mätt vs beräknat LDL (2014 års produktion på Akademiska; värden) Prover med höga P-Trigycerider (Freidewalds underskattar sann LDL-nivå) Beräknat LDL (mmol/l)

28 Hur påverkar Triglycerider beräknat LDL? Ev felaktigt LDL Lätt till måttligt falsk lågt LDL Ska ej svaras ut Största analystekniska felkällan är dock totalkolesterol

29 Är alla LDL-partiklar lika? Nej, dess aterogenicitet beror på flera olika faktorer Storlek/ densitet Glykering Elektrisk laddning Inflammation Redoxstatus (oxidationsgrad) Lipidinnehåll Det finns 7 olika LDL-klasser beroende på storlek, där man anser att ju mindre (och tätare) desto mer aterogent.

30 Apolipoproteiner - historisk bakgrund Apolipoproteinerna analyserades på flera sjukhuslaboratorier på 90-talet, men p g a bristande kliniskt intresse lades analysen ner Förnyat intresse eftersom AstraZeneca sponsrat studier och utbildning kring apolipoproteiner -Syftet är förstås att fånga upp personer med normala blodlipider och ge dem på deras lipidsänkare (som förbättrar apolipoproteinerna) (dvs ökad prognostisk sensitivitet) -Men apolipoproteinerna kan förstås även användas för att utesluta de som inte behöver läkemedelsbehandling: (dvs ökad prognostisk specificitet) Den kliniska erfarenheten är hittills att apob / apoa1-kvoten bättre än LDL-kolesterol kan urskilja patienter som inte behöver läkemedelsbehandling. (Karlsson & Svensson, Läkartidningen nr 12, 2007 sid 964)

31 Lipoproteintransport (förenklad modell) Lever VLDL IDL stora LDL små LDL HDL ApoB En på varje LDL Fett- och muskelvävnad -Framförallt små LDL-partiklar fastnar i kärlväggen och bildar plack (stora LDL anses ofarligare) -Analyserar man LDL mäts den totala mängden LDLkolesterol (från både stora & små LDL partiklar) -Analyserar man ApoB fås snarast ett indirekt mått på antalet LDL-partiklar (eftersom de stora ofarliga LDL inte får lika stort genomslag i svaret)

32 Lipoproteintransport (förenklad modell) ApoB VLDL IDL stora LDL små LDL Lever HDL ApoA1 Fett- och muskelvävnad -ApoB anses därför ofta visa risken för ateroskleros bättre än LDL-kolesterolmätning -ApoA1 är samtidigt bättre markör än HDL för att visa 1) återtransporten av kolesterol. 2) skyddande effekt (vissa HDL-partiklar kan ha 2 st ApoA1)

33 Lipoproteiner NY minnesregel! ApoB ApoA1 ApoB - som i Bad ApoA1 Användbar (Antiinflammatoriskt) (tillförsel av ApoA1 ger skydd)

34 LDL kontra ApoB Studier visar att ApoB är signifikant bättre riskmarkör, alternativt bedöms de likvärdiga Antal LDL-partiklar mätt med NMR

35 I INTERHEART-studien (52 länder) kunde 9 risk/friskfaktorer förklara 90% av sjukligheten. ApoB / ApoA1 betydligt starkare riskfaktor än kolesterolmåtten (inkl non-hdl-kolesterol)

36 Nära samband mellan Apolipoproteinkvot och risk för hjärtinfarkt dock glömde författarna att nämna att detta samband försvinner hos äldre (dvs de som oftast drabbas av hjärtinfarkt)...

37 Kräver fastande pat? Kan användas vid förhöjda P-Triglycerider? Kan kräva förnyad provtagning? Användbar på pat. med hypertriglycridenibeh? LDL kontra ApoB LDL CV mellan lab? Direkt metod: 8% Indirekt metod 8% Reagenskostnad Prediktiv förmåga På ¼ av sjukhuslabben På 3/4 av sjukhuslabben På ¼ av sjukhuslabben Helst inte på ¼ av sjukhuslabben ApoB Nej Ja 4% Nationell beslutsgräns? Finns Nej. Rekommenderas ej Nej Ja Direkt metod 12:- < 3:- Indirekt metod: 6:- Signifikant bättre i de flesta moderna studier

38 Vad säger forskarna/myndigheterna? Stora studier (svenska AMORIS + INTERHEART) har visat apolipoproteinernas goda prediktiva värde för hjärtkärlsjukdom Detta har lett till att flera internationella organisationer rekommenderar apolipoproteiner som riskmarkör European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) (ApoB <0,8 g/l vid mkt hög risk och <1,0 vid hög risk) American College of Cardiology Foundation; American Heart Association ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults (ApoB <0,8 resp 0,9 g/l) AACC Lipoproteins and Vascular Diseases Division Working Group on Best Practices. Apolipoprotein B and cardiovascular disease risk American Diabetes Association; American College of Cardiology Foundation. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk

39 Man beställer kolesterol, LDL (och HDL) av gammal vana (tror det är billigare, van att tolka svaren; myndigheter ger beslutsgränser) En del forskare / myndigheter tvekar ifall Apolipoproteiner är signifikant bättre

40 Vad säger forskarna? The Emerging Risk Factors Collaboration. Lipid-Related Markers and Cardiovascular Disease Prediction JAMA June 20, 2012 Omtalad artikel där man analyserat resultat från 37 studier (ej AMORIS och INTERHEART). Frågeställning var ifall apolipoproteiner ger signifikant bättre riskprediktion än totalkolesterol/ HDL eller non-hdl-kolesterol kolesterol. Konklusionen blev nej, vilket minskat tilltron till apolipoproteiner En orsak till resultatet kan vara att apoproteinanalyserna på de olika labben inte var standardiserade och kalibrerade (Grundy M. JAMA June 20, 2012) Än är inte sista ordet sagt i denna spännade debatt!

41 Vad säger myndigheterna? Socialstyrelsen 2007 och 2012 Det vetenskapliga underlaget, som visar hur livsstilsförändringar respektive läkemedelsbehandling påverkar kvoten för Apo B/A1, är bristfälligt om man jämför med vad man vet om effekter på kolesterol, LDL-kolesterol och HDLkolesterol.

42 Vad säger myndigheterna? Läkemedelsverket 2003 Motiverade lipidanalyser Totalkolesterol HDL-kolesterol LDL-kolesterol Triglycerider Upprepat prov efter fasta önskvärt Lipidanalyser Apolipoprotein B och A I kan tillföra ytterligare information för den specialintresserade Behandling med lipidsänkande läkemedel

43 Vad säger myndigheterna? Läkemedelsverket 2014 I sammanfattningen I bakgrundsmaterialet till rapporten Även om apolipoproteiner innebär vissa teoretiska fördelar, kanske också analystekniskt, förefaller knappast en övergång till analys av apolipoproteiner som någon nämnvärd vinst i nuläget.

44 Lite om non-hdl-kolesterol Eg en förenkling av Friedewalds formel; LDL-kolesterol = totalkolesterol - HDL- (0,45 x Triglycerider) d v s non-hdl-kolesterol = totalkolesterol - HDL Man undviker LDL-mätningsproblemen. Kräver ej fasta. Billig. Möjlig på PNA-instrument till skillnad från Apolipoproteinerna. En del tyder på bättre riskprediktion jmf med LDL-kolesterol Borde labben börja svara ut non-hdl-kolesterol (som vi gör med t ex LDL/HDL-kvot, och ApoB/ApoA1-kvot)?

45 Lite om Triglycerider och fasta Fastekravet på P-Triglycerider har på senare år ifrågasatts Kanske samband med en artikel i Läkartidningen: Man refererade till Sidhu D et al -12, som konstaterade att totalkolesterol och HDL inte påverkas, men indirekt LDL, och Triglycerider varierade 10 resp 20% beroende på fasteduration. Icke-fastade TG mer metabolt relevant, men kräver standardiserad måltid och provtagningstid. Då är fastande enklare.

46 Lite om riskalgoritmer Flyttar lite fokus från biokemiska riskmarkörer till övriga riskfaktorer (vilket i detta fall är rimligt) Fungerar generellt lite sämre på kvinnor, yngre och de äldsta (bäst på medelålders män..) SCORE - europeisk initiativ, som anammats i Sverige (SCORE- Sverige) Predikterar kardiovaskulär dödlighet inom 10 år (hos friska ) Den enkla versionen inkluderar: Lägger man till kön och ålder förbättras modellen.

47 Sammanfattning riskfaktorer 1. Mätning av totalkolesterol ger mkt lite information (anser jag...innefattar både gott och ont kolesterol, avspeglar i hög grad åldern på patienten) 2. SCORE-algoritmen lyfts fram alltmer i riskbedömning, vilket är rimligt. Ålder en stark riskfaktor. Allting som samvarierar med ålder torde kunna användas i SCORE istället för totalkolesterol 3. Förutom Score lyfts LDL-mätning fram. Man nämner inget om LDL-analys och fasta och övriga analystekniska utmaningar. 4. Internationellt överger man alltmer LDL-mätning och mål.

48 Sammanfattning riskfaktorer 5. ApoB / ApoA1-kvot avspeglar troligtvis risk för hjärtkärlsjukdom bättre än LDL / HDL-kvot (högre prognostiskt sens och spec). Och ApoB bättre än LDL 6. Vill man inte beställa Apolipoproteiner är ett gott alternativ totalkolesterol / HDL och kanske ff a non-hdl kolesterol.. 7. Ta dock alla analyter som påstår sig kunna prediktera framtida sjukdom med en nypa salt (generellt dålig sens och spec). Se den totala riskbilden!

49 Labprover som beställs med utgångspunkt från anamnes, status och klinisk frågeställning har ofta hög relevans. Fel labprover som beställs med fel frågeställning på fel patient eller vid fel tillfälle skapar bara problem!

50 Min personliga önskelista 1. Ny riskalgoritm som inte innehåller blodprover, istället t ex midjemått, hereditet och/eller grad av fysisk aktivitet / psykosocial stress. Kan utföras av individen på nätet. 2. Ny riskalgoritm som har en bättre biokemisk riskmarkör än totalkolesterol (man har provat HDL, utan framgång, förutom på diabetiker) 3. Följa internationell (USA) praxis mindre fokus på LDL 4. Nationella målvärden för apolipoproteiner 5. Mer forskning mot helt andra potentiella biokemiska riskmarkörer (t ex identifierade med MS eller PEA-teknologi) 6. Färre skattefinansierade hälsokontroller på friska (eftersom de inte leder till minskad sjuklighet och dödlighet) 7. När man väl gör hälsokontroller, ska det finnas adekvat uppföljning av funna riskfaktorer!.