Demenssjukdomar och ärftlighet

Transkript

1 Demenssjukdomar och ärftlighet SveDem Årsmöte Caroline Graff Professor, Överläkare Forskningsledare vid Karolinska Institutet Centrum för Alzheimerforskning, Huddinge Chef för Hjärnbanken vid Karolinska Institutet Klinisk genetiker vid Karolinska Universitetssjukhuset Minnesmottagningen, Geriatriska kliniken, Huddinge

2 Demenssjukdomar är ett samlingsnamn för olika hjärnsjukdomar med olika bakomliggande orsaker Gemensamt är att nervceller dör vilket leder till att hjärnan inte kan fungera som den ska. Caroline Graff

3 Indelning av demenssjukdomar baserat på vad som orsakar symtomen Primärdegenerativa 60-70% Alzheimers sjukdom Fronto-temporal demens Lewy-Body demens Parkinson demens Vaskulär demens 20-30% Småkärls demens Multi-infarkt demens Blanddemenser Blandning av vaskulära orsaker och tex Alzheimers sjukdom Sekundära Demenssjukdomar 10% (behandlingsbara) Depression Hjärntumör Infektion (HIV-demens) Metabol rubbning

4 En neuropatologisk undersökning av hjärnan efter döden krävs för att fastställa den bakomliggande grundsjukdomen Undersökningen görs med mikroskop Olika utseende på förändringarna vid olika sjukdomar: Alzheimers sjukdom Frontotemporal Demens Lewy-body Demens Vaskulär Demens Etc Caroline Graff

5

6 Förekomst av demenssjukdom i Sverige I Sverige cirka personer med demenssjukdom har Alzheimerdiagnos (60%) är yngre än 65 år (6%) personer insjuknar per år i en demenssjukdom 8 % av alla personer över 65 års ålder har en demenssjukdom 10% Livstids risk för demenssjukdom Ärftligheten beror på diagnos, ålder och familjehistoria En fördubbling till patienter förväntas till år 2050 Kostnaden år 2012 beräknas till 63 miljarder Referenser: Socialstyrelsen Artikelnr och Caroline.Graff@ki.se

7 Procent Stigande ålder är den starkaste riskfaktorn för demenssjukdom % % Totalt % Män Kvinnor 10 1,5 % 3 % 6 % Ålder Ny forskning antyder en möjlig minskning av risken. Caroline Graff

8 Vad vet vi mer om åldersrelaterad demenssjukdom? Riskfaktorer Ålder Högt blodtryck Höga blodfetter (kolesterol) Diabetes Ärftlighet Slumpen Friskfaktorer Motion Intellektuell stimulans Social stimulans Caroline Graff

9 De flesta (ca 95%) får sin demenssjukdom efter 65 års ålder Majoriteten av dessa har inte en ärftlig form av demenssjukdom men gener och miljö i samverkan med slumpen bidrar till risken Caroline Graff

10 Livstidsrisken för Alzheimers sjukdom utan andra kända fall i släkten. Livstidsrisk ~10% Caroline Graff

11 Livstidsrisken för Alzheimers sjukdom med en sjuk förstagradssläkting Livstidsrisk ~20% Caroline Graff

12 Livstidsrisken för Alzheimers sjukdom för anlagsbärare av riskgenen APOE e4 APOE APOE 19q13 e4 e4 Livstidsrisk ~30% APOE ε4 Ökar risken för Alzheimer Tidigarelägger insjuknandet Inte nödvändig Inte tillräcklig Caroline Graff

13 Livstidsrisken för Alzheimers sjukdom för personer med En sjuk enäggs-tvilling Autosomalt dominant nedärvning -med tidig debut Livstidsrisk 50% Caroline Graff

14 Hur kan man ta reda på ärftligheten? Ärftliga former går främst att finna bland de de 6% (10 000) personer med en tidig debut dvs insjuknande före 65 års ålder. Färre än 5% av personer med Alzheimers sjukdom har en ärftlig form. Nästan hälften av personer med Frontotemporal demens har en ärftlig form. OBS att livstidsrisken för demenssjukdom är ca 10% i befolkningen. Caroline Graff

15 Familjeutredning på Genetiska Enheten Familjeutredning Andra sjuka släktingar Journaler Släktträd Neuropatologi Provtagning Genetiskt vägledningssamtal Hereditet & nedärvningsrisk Allmänna risk & frisk faktorer Möjlighet till genetisk testning? G T C A Y T G T T C>T Provtagning och Diagnostik DNA bankas Obduktion tillfrågas Medverkan i forskning Caroline Graff

16

17 Människans arvsmassa: 46 kromosomer 46,XX 46,XY 17

18 ARV Varje förälder bidrar med ena kromosomen i ett kromosompar Varje barn får en grön och en gul kromosom

19 PSEN2 Alzheimergener APP PSEN1 PSEN2 C9orf72 Frontotemporal Demens-gener C9orf72 Progranulin (GRN) Tau (MAPT) PSEN1 APP MAPT GRN 46,XX 19

20 Mutation i PSEN1 PSEN2 Alzheimergener APP PSEN1 PSEN2 C9orf72 Frontallobsdemensgener C9orf72 Progranulin (GRN) Tau (MAPT) PSEN1 APP MAPT GRN 46,XX 20

21 Nedärvning av mutation Ena föräldern sjuk pga en mutation på ena kromosomen 50%

22 Typisk familj med ärftlig demenssjukdom Minst tre sjuka med symtom före 60 åå Livstidsrisk 50% Caroline Graff

23 Alzheimer: 2-5% Ärftlig Frontotemporal Demens: 30-40% Ärftlig Riskfaktorer: Ålder Släkting med Alzheimer Livsstilsfaktorer: Högt blodtryck, Höga blodfetter Diabetes Riskgener: APOE & 40 till Gener: APP PSEN1 PSEN2 10 familjer Riskfaktorer: Ålder Släkting med FTD Livsstilsfaktorer: Inga kända Riskgener: Ingakända Gener: C9orf72 Progranulin MAPT >50 familjer

24 Mutationer vid ärftlig tidigt debuterande Alzheimers sjukdom OBS motsvarar mindre än 1% av alla med Alzheimers sjukdom Gensymbol Andel av alla familjer med Ärftlig Alzheimer Svenska familjer APP ~5% 3+2 duplikationer PSEN1 ~40% 5 PSEN2 ~3% 0 Mindre än hälften av alla familjer har en mutation i APP, PSEN1 eller PSEN2. DET FINNS FLER GENER ATT UPPTÄCKA. Caroline Graff

25 Fördelning av mutationer vid Frontallobsdemens (FTD) oavsett familjehistoria. Gensymbol Andel av alla med FTD Svenska familjer C9orf72 ~29% >40 Progranulin ~7% 11 Opublicerade data från vår egen forskning. MAPT ~1% 2 Totalt 37% >50 Majoriteten av FTD familjer med flera sjuka har en mutation i någon av dessa gener men inte alla så det finns fler gener att upptäcka. Caroline Graff

26 Frontallobsdemens (FTD) Utgör ungefär 5-15 % av alla demenssjukdomar Insjuknandet sker vanligen vid års ålder men med stor spridning Debuterar oftast med personlighets- och beteendeförändringar med eller utan samtidig språkstörning medan minnet är relativt opåverkat Upp till 15 % av patienter med FTD utvecklar ALS Mer genetiskt betingad än vi tidigare trott Alltid tänka på ärftlighet Cirka 40% av patienter med FTD har en annan släkting med sjukdomen I cirka 15-40% går det att påvisa en sjukdomsorsakande mutation Caroline Graff

27 Sammanfattning Frontotemporal demens är ofta en ärftlig sjukdom och därför bör utredningen innehålla även en klinisk genetisk bedömning En sjukdomsorsakande mutation kan påvisas i nära hälften av patienter som har andra sjuka släktingar Alzheimers sjukdom är sällan tydligt ärftlig men familjer med flera som insjuknat före 65 år ålder bör erbjudas en familjeutredning För att säkerställa diagnosen vid demenssjukdomar krävs en neuropatologisk undersökning Vid misstänkt ärftlig demenssjukdom bör neuropatologisk diagnostik ingå i utredningen Caroline Graff

28 Referenser ki.se/en/nvs/caroline-graff-group Genetiska Enheten enheter/geriatrik/oppenvardsmottagningar/genetiska-enheten/ Swedishbrainpower.se Caroline Graff