Göran Gyllenhammar, Apotekare, Klinisk farmakologi 2. Martin Magnusson, vårddirektör, Regionledning lednstab

Transkript

1 Dok-nr Författare Version Göran Gyllenhammar, Apotekare, Klinisk farmakologi 2 Godkänd av Giltigt fr o m Martin Magnusson, vårddirektör, Regionledning lednstab Läkemedelskommitténs expertgrupp i Endokrinologi - rekommendation av läkemedel vid blodfettsrubbningar Sammanfattning Atorvastatin 80 mg är start och underhållsdos till alla; under års biologisk ålder och med en genomgången kardiovaskulär händelse för de år och typ 1 eller typ 2 diabetes med flera andra riskfaktorer och ett LDL-kolesterol över 1.8 för de med ett LDL-kolesterol > 5 mmol/l. Simvastatin 40 mg 1x1 är start och underhållsdos, till de; som är äldre än 75 år med diabetes år men utan andra riskfaktorer, som uppvisar en låg risk för kardiovaskulär sjukdom enligt NDRs riskkalkylator till de som primärpreventivt är år och har en så pass förhöjd risk för en kardiovaskulär händelse att det motiverar behandling, enligt SCORE. För att bedöma risk, kan SCORE, och för de med diabetes användas. Pravastatin 40 mg 1x1 kan användas för de som får biverkningar på Simvastatin 40 mg eller Atorvastatin 80 mg 1x1 om initialt kolesterol är < 6.0, eller Rosuvastatin 10 mg 1x1 om detta är > 6.0. Ezetimibe kan nu rekommenderas, men enbart till de; som redan står på det med en mycket hög kvarstående risk, på basen av en genomgången hjärtinfarkt, kombinerat med LDL >1.8, trots högsta tolerabla statindos. Detta sedan IMPROVE-IT publicerats, med positiva effekter såväl för de som ffa de med Typ 2 diabetes. I de nya nationella riktlinjerna för kardiovaskulär prevention, får ezetimibe prioritet 6. Under 2018 förväntas patenten på ezetimib och rosuvastatin ta slut. Detta förväntas då leda till ett betydande prisfall, varefter de kan användas i en ökad omfattning, om man inte når målvärden eller vid biverkningar. Däremot bör inte kombinationstabletterna Inegy eller Atozet användas då patentutgången inte omfattar dessa produkter som därmed förväntas behålla sitt nuvarande pris, vilket är betydligt högre. Riktlinjer - medicinska Sida 1/6 3. Allmänheten

2 Fibrater bör i nuläget inte användas ensamt eller kombineras med Simvastatin sedan ACCORD-studien inte kunde påvisa någon tilläggseffekt av denna kombination jämfört med enbart simvastatin, och behandlingsvinsterna med dem som singelbehandling är mycket små i förhållande till biverkningar och kostnader. I princip rekommenderas inget av dessa läkemedel; fibrater, gallsyrebindare eller omega-3 fettsyror för att sänka LDL-kolesterol vare sig tillsammans med statin, ensamt eller i stället för en statin om sådan ej tolereras. Detta pga bristande effekt, biverkningar samt pris. Om en patient trots upprepade försök med olika statiner, ej tolererar någon sådan behandling rekommenderas att man avstår från lipidsänkande behandling, och i stället satsar på enbart livsstilsbefrämjande åtgärder. Ezetimib, kan i undantagsfall, till de med mycket hög risk vara ett alternativ, även om studier med påvisad effekt utan statin, saknas. Ett undantag är de patienter med mycket högt Kolesterol > 8 eller LDL-kolesterol > 6 mmol/l, där lipidintresserad kollega bör kontaktas. Fibrater och omega-3 fettsyror (fiskleverolja) kan undantagsvis övervägas vid betydande triglyceridstegringar (TG), och där dietiststöd kombinerat med motionsråd, optimalt blodsocker samt alkoholabstinens ej leder till en acceptabel nivå. Vid TG, mer än ca 8 mmol/mol föreligger en ökad risk för akut pancreatit. Vidare rekommenderas att man inte behandlar patienter med svårare hjärtsvikt samt patienter i hemodialys då genomförda studier inte kunna visa på någon minskad kardiovaskulär sjuklighet vid behandling med statiner. Den nya klassen blodfettssänkande läkemedel, PCSK-9-hämmare (Evolocumab - Repatha, och Alirokumab Praluent ) är antikroppar som ges som en subcutan injektion var annan till var fjärde vecka, rekommenderas inte inom rutinsjukvården, sekundärt till pris. Ett separat protokoll har tagits fram för att identifiera de patienter som kan bli aktuella för denna behandling, om man ej når behandlingsmålen på högsta tolerabla dos statin + ezetimib. I dokumentet finns det utförligt beskrivet nödvändiga insatser av behandlingsansvariga innan patienten remitteras till specialintresserad enhet. Behandlingen kommer sedan vid behov, att ges på denna enhet. Dokumentet bygger på aktuella internationella riktlinjer för användande vid terapisvikt på statiner. Riktlinjer - medicinska Sida 2/6 3. Allmänheten

3 Behandlingsalgoritm - Amerikanska riktlinjer Bakgrund Statiner är synnerligen väl dokumenterade läkemedel, med välkända kardiovaskulära skyddseffekter och biverkningar. De är i dag den enda läkemedelsgruppen som kan peka på en klart positiv risk-nytta effekt, vid behandling av höga kolesterolvärden till skillnad från andra lipidsänkande läkemedel. De är därför den enda rekommenderade behandlingsgruppen till de med en måttlig till hög risk för en kardiovaskulär händelse. Tidigare har trots alla studiers upplägg, behandlingsrekommendationer varit målstyrd mot i första hand olika LDL-kolesterol mål. I de senaste amerikanska riktlinjerna från AHA samt ACC, rekommenderas dock att man skall överge detta och i stället använda en dos-styrd och inte mål-styrd behandling, eftersom det saknas evidens för att dosökningar leder till Riktlinjer - medicinska Sida 3/6 3. Allmänheten

4 ytterligare behandlingsvinster. De rekommenderar därför enbart två olika behandlingar. För det första en högintensitets statindos som ger en kolesterolsänkning på mer än 50 %, motsvarande T Atorvastatin 80 mg 1x1 för de med högst risk, och för andra en statindos som ger en måttlig till hög kolesterolsänkande effekt dvs % motsvarande Simvastatin 40 mg 1x1 till de med en måttlig riskökning för en kardiovaskulär händelse eller är äldre. Dessutom förespråkas i riktlinjerna ett ökat användande av statin primärprofylaktiskt, med tanke på tidigare studiers resultat samt kostnadsläget för statiner. En ny amerikansk risk prediktator är framtagen, men denna har fått kritik, för att den tycks övervärdera risken för kardiovaskulär sjukdom. I avvaktan på att denna diskussion blir klar, rekommenderas ett fortsatt användande av det i Europa rekommenderade SCORE-systemet, där det rekommenderas att en risk för kardiovaskulär död > 5 % under de kommande 10 åren skall föranleda behandlingsstart med en statin med en moderat till hög intensitet, dvs Simvastatin 40 mg 1x1. Nivån för behandlingsstart kan nu avrundas neråt. I de senaste europeiska riktlinjerna lyfts åter målnivåer fram, och även om man i IMPROVE- IT, nådde ned till 1,4 rekommenderas fortfarande behandlingsmålet < 1.8 för de med högst risk för en ny händelse. Om målet inte uppnås med enbart högsta tolerabla statindos, kan denna kombineras med i första hand ezitimib eller i andra hand resin. Biverkningar De vanligaste biverkningarna är led/muskelvärk, samt gastrointestinala besvär. Före ett ev byte pga muskuloskeletala besvär bör CK kontrolleras. Om detta är stegrat, i synnerhet vid > 10 ggr normalvärdet skall behandlingen avbrytas, och inte startas upp igen förrän risknytta effekten åter värderats och då med en annan statin under försiktighet. Vidare har det visat sig att de flesta patienter som reagerat med muskelvärk slipper denna om behandlingen avslutas under någon månad och därefter återinsätts. Drygt 70 % av patienterna har då kunnat fördra sin statin vid uppföljning i upp till 3 år. Om det inte fungerar med någon statin, men indikationen är stark, kan ett försök göras, då man börjar med bara en tablett i veckan, som sedan sakta ökas till högsta möjliga biverkningsfria dos. Alla statiner har bäst effekt i de första dosstegen. Vid biverkningar på simvastatin/atorvastatin, som har liknande nedbrytningsvägar, och ingen dos fungerar så kan man byta statin till pravastatin eller rosuvastatin då dessa metaboliseras via andra vägar, och är mer vattenlösliga. Pravastatin 40 mg 1x1 till de med en måttlig riskökning och Rosuvastatin 40 mg 1x1 till de med en kraftig riskökning. Detta då rosuvastatin är betydligt effektivare, men betydligt dyrare. Då indikationen är biverkningar, kan man starta med en lägre dos rosuvastatin, men måldosen är densamma. Behandlingsstart samt uppföljning Vid behandlingsstart rekommenderas en kontroll av ett komplett lipidstatus för att få en total riskbedömning av patientens lipidvärden. Vid mycket höga Triglycerider, > 10 mmol/l rekommenderas remiss till dietist för att minska dessa för att på så sätt minska risken för i första hand pancreatiter. Vid låga HDL-kolesterolvärden, kan även då en remiss till dietist vara av värde, förutom ökad fysisk aktivitet samt en rekommendation om lagom mängd alkohol, kvinnor 1-2 glas/dag och män något mer för att öka nivåerna. Dock gav tex den HDL-ökning som sågs i Look AHEAD av fysisk aktivitet och bantning ingen minskning av kardiovaskulär risk, till skillnad från kosttilläggen med nötter och olivolja i PREDIMED. Däremot rekommenderas i dag ingen HDL-höjande behandling med tex nikotinsyra eller fibrat. En nyligen avslutad studie med den nya behandlingsprincipen för HDL-höjning; CETP-hämmare, anacetrapib i HPS 3-REVEAL visade på en sgnifikant minskning av kardiovaskulära händelser, men så liten att företaget valt att inte lansera produkten. Vidare har det presenterats en studie med inflammationsdämpande läkemedel, som gav en liten vinst. Produkten finns idag inte på marknaden. Om inga anmärkningsvärda fynd på TG eller Riktlinjer - medicinska Sida 4/6 3. Allmänheten

5 HDL-kolesterol noteras räcker det med att därefter årligen följa ett T-kolesterol som compliancekontroll. Kolesterol < 4 respektive < 4.5 motsvarar för de flesta ett LDL < 2 resp. < 2.5 mmol/l, för de med en mycket hög risk eller måttligt förhöjd risk för en kardiovaskulär händelse. Vid behandlingsstart rekommenderas dessutom en kontroll av ett leverstatus, men därefter behöver varken CK eller leverprover rutinmässigt följas om patienten är välmående och utan muskelvärk eller tecken på leversvikt. Vid uppföljning efter ca (6-) 12 veckor samt därefter årligen förväntas vid användande av atorvastatin 80 mg 1x1 en sänkning av kolesterol med > 50 % samt av Simvastatin 40 mg 1x1 med %. Om sänkningen blir mindre, kan sekundära orsaker till hyperlipidemi behöva uteslutas, men framförallt compliance diskuteras och livsstilsförändringar intensifieras. Äldre Så länge behandlingsmålet för den äldre patienten är prevention, kan behandlingsriktlinjerna ovan användas. När detta mål upphör, bör behandlingen avbrytas. För personer äldre än 75 år finns det data som talar för att ett fortsatt användande ger en fortsatt riskreduktion. Primärpreventivt rekommenderas dock inte start. Sekundärepreventivt rekommenderas start av en statin med medelhög effekt. Referenser 1) Kastelein JJP, Akdim FA, Stroes ESG., et al. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia (ENHANCE). N Engl J Med 2008; 358: ) Fleg J.l., Mete M., Howard B.V. et al. Effects of statins alone versus statins plus ezetimibe on carotd atherosclerosis in type 2 diabetes: The SANDS Trial. J Am Coll Cardiol published online Dec ) Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in people with diabetes in 14 randomised trials of statins:a meta-analysis. Lancet 2008; 371: ) Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: ) Robinson, J. G. et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46: ) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: ) Ridker P.M., Danielsson E., Fonseca F.A.H., et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: ) Taylor A.J., Villines T.C., Stanek E.J., et al. Extended-release Niacin or Ezetimibe end carotid intima-media thickness. N Engl J Med 2009; 361: 9) Lee JMS., Robson MD., Yu LM., et al. Effects of high dose modified release nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function: A randomised, placebo-controlled, magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiology 2009; 54: ) Cheung BMY, Lam SL. Is intensive LDL-cholesterol lowering beneficial and safe? Lancet 2010;376: ) Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Colloborators. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: ) SEARCH. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin in survivors of myocardial infarcation: a double-blind randomised trial. Riktlinjer - medicinska Sida 5/6 3. Allmänheten

6 Lancet 2010:376: ) SHARP Study of Heart and Renal Protection (SHARP): Randomised trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9438 patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2010;160:78594.e10 14) SHARP Lancet 2011; 377: ) AIM-HIGH This article /NEJMoa was published on November 15, 2011, at NEJM.org. N Engl J Med ) Giugliano R.P. Niacin at 56 years of age Time for an early retirement? / nejme nejm.org 17) Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primarryprevention: analysis from the the JUPITER trial. Tidker P.M., Pradhan A., MacFadyen J.G., et al. Lancet 2012; 380: ) The effect of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet 2012; 380: ) Andersson TJ., Grégoire J., Hegele RA., et al 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Treatment of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in the Adult. Canadian J of Cardiology 29 (2013) ) Mampuya WM., Frid D., Roccop M., et al. Treatment strategies in patients with statin intolerance: The Clevland Clinic experience. Am Heart J 2013; 166: ) Stone NJ., Robinson J., Lichtenstein AH., et al. ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk In adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practis Guidelines. Circulation 2013 november 12 (Epub ahead of print) 22) Ridker PM., Cook NR. Statin guidelines and the prevention of cardiovascular disease. Lancet 2013; nov 30: vol 382 (Epub ahead of print) 23) Prevention guidelines tools: VCV risk calculator. Dallas: American Heart Association, ) Keaney J.F. Jr., Curfman GD., Jarcho JA. A pragmatic view of the new cholesterol treatment guidelines. NEJM 2013; November 27 (Epub ahead of print) 25) The Look AHEAD study Group: N Engl J Med ) Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013;368: DOI: /NEJMoa ) Cannon C., Blazon M., Giugliano R. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. Published online June at NEJM.org. DOI: /NEJMoa ) Nordestgaard B., Chapman M., Humphries S., et al. Familial hypercholesterolemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidelines for clinicians to prevent coronary heart disease. European Heart Journal (2013) 34, ) Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, Birtcher KK, Daly DD Jr, DePalma SM, Minissian MB, Orringer CE, Smith SC Jr focused update of the 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol 2017;xx:xx xx. 30) Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. Epub 17 mar doi: /NEJMoa ) Landmesser U, Chapman MJ, Farnier M, et al. European Society of Cardiology (ESC); European Atherosclerosis Society (EAS). European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Task Force consensus statement on proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors: practical guidance for use in patients at very high cardiovascular risk. Eur Heart J. Epub 27 okt doi: /eurheartj/ ehw480 Riktlinjer - medicinska Sida 6/6 3. Allmänheten