Lipidsänkande behandling. Paul Hjemdahl. SBU ville inte ta den kastade handsken men recenserade 2012 den senaste CTTanalysen 2010.

Transkript

1 ST-dag allmänmed. Norra Latin - LT 9 Lipidsänkande behandling Paul Hjemdahl Professor, överläkare Klinisk farmakologi, Karolinska Solna Ordförande SLK:s Expertråd för Hjärt-kärlsjukdomar Uffe Ravnskog et al. () SBU ville inte ta den kastade handsken 9... men recenserade den senaste CTTanalysen. LT LT

2 LT LT Anders G Olsson Uffe Ravnskog et al. Vår replik Vår replik Kardiovaskulär prevention Multifaktoriellt problem med många targets! Glukos Insulin Fysisk aktivitet Vikt Kost Bukfetma Metabola syndromet Njursjukdom Koagulation Fibrinolys Endotelfunktion Trombocytfunktion Insulinkänslighet Inflammation Oxidativ stress Atheroskleros Blodtryck M.m. LDL HDL Blodfetter Aktuellt diskussionsämne Totalkolesterol Triglycerider Chylomikroner Hur viktigt i förhållande till allt det andra?? Apolipoproteiner Larsson et al. Health Affairs RIKS-HIA -års studien - mortalitet vid STEMI Observed Standardized according to baseline data year % -days In Hospital En multifaktoriell intervention kan ge mycket goda långtidseffekter utan intensivbehandling av enskilda faktorer! Fokusera på helheten i stället för att eftersträva maximal lipidsänkning! 9 9 9

3 Kolesterolstyrd lipidsänkande behandling? Det finns idag många stora statinstudier med morbiditet/mortalitet som effektmått. Alla har avsett individer med lågt ordinärt till måttligt högt totalkolesterol (, till < mmol/l). I majoriteten av dessa studier har enbart fixa doser av olika statiner använts. Ingen studie har testat hypotesen att det är bäst att behandla till ett visst kolesterolmål! Studier med simvastatin LDL-sänkning (%) med olika statiner och doser Cholesterol Treatment Trialists (CTT) metaanalys av statinstudier omfattande 9. individer: mmol/l sänkning av LDLkolesterol leder till % lägre risk att drabbas av allvarlig hjärt-kärlhändelse. Hur exakt är egentligen denna regressionslinje och estimatet man tagit fram???? n=- per grupp (STELLAR Trial) Lancet ;:- Vilka når målet i subgruppsanalyser? De som är känsligast för läkemedelseffekten De som hade lägst LDL innan behandlingen - och därmed lägst risk De som har god compliance - vilket medför bättre prognos oavsett behandling Målstyrd behandling bör testas vetenskapligt!! Event rate (CV död/mi), % Mindre patientnytta (absolut riskreduktion) vid lägre risk och/eller lägre LDL-kolesterol. S. LIPID. CARE. TNT. HPS. WOSCOP. ALLHAT. PROSPER 9. ASCOT-LLA. CARDS. SPARCLE. AFCAPS/TexCAPS. IDEAL. PROVE IT. JUPITER JUPITER En kurvi-linjär funktion? 9 mg/dl,,,9, mmol/l LDL-kolesterol Sekundär prevention Primär prevention

4 går kolesterol (d.v.s. statin) prövarna ett steg längre. CTT:s slutsats the lower the better Endast statinstudier - nu även vid hjärtsvikt & dialys, m.m. Fem studier som jämför olika statindoseringar analyseras Kombinerade CV händelser inkl. revaskularisering Hög vs standarddoserad statin Vad säger IDEAL-studien på. pat.? Liten ytterligare skyddseffekt? - Primära effektmåttet: ingen säkerställd skillnad (möjligen,% färre händelser efter, års behandling; p=,) - Sekundärt effektmått: färre revaskulariseringar (NB: IDEAL var en öppen studie) Fler biverkningar och sämre följsamhet! Kraftigt ökade kostnader innan patentutgången - Simvastatin mg per patient och år < kr - Lipitor mg kr > nu generiskt och billigt Hur hade resultaten blivit om man jämfört med simvastatin i doseringen mg/dag?? Högdosbehandling räcker inte för att nå låga målvärden! Endast hälften av patienterna når LDL <, mmol/l med mg atorvastatin, - trots ordinära till medelhöga kolesterolnivåer vid inklusion Återstår i så fall kombinationsbehandling? Vad vet vi om effekter och biverkningar av en sådan strategi?? Kostnaderna blir höga med patentskyddade läkemedel!. LaRosa et al., NEJM (TNT-studien). Pedersen et al., JAMA (IDEAL-studien) Tillägg av niacin till statin? Två stora niacinstudier med negativt resultat ledde till att läkemedlen drogs tillbaka från marknaden! Fibrat eller resin? mycket små platser i terapin Bättre behandlingseffekt med ezetimibetillägg?? (ENHANCE-studien) Författarnas konklusion: Ezetimibe-tillägg sänkte LDL-kolesterol och CRP, men påverkade inte IMT. Ingen förklaring till fynden. Studier av morbiditet/ /mortalitet behövs! Kastelein et al., NEJM ;:-

5 Ezetimibe controversy continues: IMPROVE-IT enlarged and delayed The study designed to specifically determine whether or not ezetimibe reduces clinical events, known as the IMPROVE-IT study, is expected to be delayed for an additional year, until, because investigators have added more patients, increasing enrollment from the last target of to. To date, patients have been enrolled in IMPROVE-IT. Heartwire; - Presenterades först i Nov. (!) på American Heart IMPROVE-IT. högriskpatienter som vårdats för instabil angina eller hjärtinfarkt högst dagar innan inklusion + minst en högriskfaktor (t.ex. flerkärlssjuka, diabetes, perifer eller cerebrovaskulär sjukdom). LDL-kolesterol,-, mmol/l. Behandling: simvastatin mg + ezetimib mg eller placebo. LDL sänktes % med ezetimib jfr placebo. Uppföljning: år (c:a. patientår) Primärt effektmått: kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, instabil angina, revaskularisering eller stroke Resultat (primära händelser): Relativ riskminskning,%; p<, Absolut riskminskning,% Ska ezetimib-tillägg till simvastatin implementeras?? Presenterat vid AHA-mötet Nov - ännu ej publicerad IMPROVE-IT (forts.) Statistiskt signifikanta resultat, men Ingen ökad överlevnad i ezetimib-gruppen Riskreduktionen mycket liten trots högriskpatienter:,% under år >,% per år NNT ( års behandling) = Presenterat vid AHA-mötet Nov - ännu ej publicerad Kostnad för att förhindra en (icke-fatal) händelse =, Mkr (enligt aktuellt FASS-pris för Ezetrol) > Enklare och billigare att behandla med mg generiskt atorvastatin om ytterligare riskreduktion eftersträvas Vad betyder signifikans? Statistisk signifikans innebär att resultatet sannolikt inte beror på slumpen Innebär inte att man kan lita på resultatet: - vinklad studiedesign? - confounding? - bristfällig analys? P-värden Konfidensintervall Klinisk signifikans innebär att interventionen har en värdefull effekt som bör tas tillvara i kliniskt handlande För stora studier kan visa för små effekter För små studier kan missa värdefulla effekter Absolut riskreduktion NNT Nu prelansering av en ny typ effektiva LDL-sänkare: PCSK9-hämmare (minskar nedbrytningen av LDL-receptorer) - fina effekter på LDL - på marknaden - morbiditets/mortalitetsstudie? och lipiddebatten reaktiveras!

6 målvärden > önskvärda LDL-nivåer

7 Klok lipidsänkande behandling Behandla risken - inte kolesterolet! Använd en väldokumenterad statin och dosering (helst simvastatin eller atorvastatin) Beakta dosberoende biverkningar Återhållsamhet med andra lipidsänkare p.g.a. sämre dokumentation av nytta & säkerhet Beakta kostnader vid patentskydd för alternativa eller tilläggsläkemedel Följ upp och understöd en god compliance viktigare att patienten fullföljer en bra statinbehandling än att hen når ett lågt LDL-värde! Multifaktoriell intervention viktig

8 Statinbehandling efter hjärtinfarkt SoS Öppna jämförelser Statinbehandling efter stroke SoS Öppna jämförelser SLL SLL Vi har mycket kvar att göra i SLL (med de gamla statinerna)