Kolesterolsyntes hämmare atorvastatin 1) Atorvastatin* ) simvastatin 1) Simvastatin* )

Transkript

1 Lipidrubbning LIPIDRUBBNING Kolesterolsyntes hämmare atorvastatin 1) Atorvastatin* ) simvastatin 1) Simvastatin* ) 1) * ) Se sid 4. Allmänt Risken för hjärtkärlsjukdom, i synnerhet vid tidigare hjärtkärlhändelser, ökar med stigande värden av total-kolesterol och LDL-kolesterol. Lågt HDL-kolesterol och höga triglycerider ökar var och en risken för hjärt-kärlsjukdom men det är osäkert hur oberoende de är av varandra eftersom de uppvisar en stark invers korrelation. I valet dem emellan framstår HDL som enklare: fastevärde krävs inte och ett enstaka prov är mer tillförlitligt på grund av betydligt lägre intraindividuell variation än för triglycerider. Dessutom stiger triglycerider vid såväl alkoholöverkonsumtion som kolhydratrik kost (även till synes nyttig sådan) vilket ibland kan vara vilseledande. HDL kan tills vidare ses som en renodlad riskmarkör snarare än en variabel som bör höjas. Kontrollera blodfetterna (kolesterol, LDL, HDL och helst triglycerider): l vid diagnosticerad aterosklerossjukdom i hjärta, hjärna, ben eller njurar l vid hög risk för hjärtkärlsjukdom: bukfetma, diabetes (alla typer), hypertoni, kronisk njursjukdom (GFR <60 ml/min/1.73 m2), hereditet (hjärtkärlsjukdom hos 1:a gradssläkting: man före 55 år, kvinna före 65 år), rökning, kronisk autoimmun sjukdom (RA, SLE, psoriasis) Använd en multifaktoriell riskvärdering, gärna med hjälp av SCORE nomogram ( Den samlade risken är viktigare än absoluta blodfettnivåer. Livsstilsråd är alltid motiverade vid lipidrubbning, oavsett om läkemedel sätts in eller ej. Det är oklart vilka kostråd som är mest effektiva men rökstopp och ökad fysisk aktivitet kan alltid rekommenderas. Läkemedelsbehandling Det saknas fortfarande invändningsfria långtidsstudier för att erbjuda veterligen friska individer behandling med läkemedel i preventivt syfte, d v s primärprevention. I en meta-analys av 11 primärpreventiva studier med drygt högriskpatienter fann man ingen reduktion av den totala mortaliteten vid statinbehandling. Om 10-årsrisken för kardiovaskulär död överstiger 10% trots ett års råd och stöd för sunda levnadsvanor, bör dock statinbehandling övervägas (näst högsta prioritet, 2 av 10, i Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för hjärtsjukvården 2008, se 131

2 Det vetenskapliga stödet är däremot mycket starkt för statiner sekundärpreventivt efter ischemisk hjärtsjukdom och även efter stroke/tia. Initiering av behandling hos äldre-äldre (>80 år) saknar dokumentation och är sällan indicerad. Statiner Det finns mycket gott vetenskapligt underlag för att använda simvastatin, atorvastatin eller pravastatin till alla patienter som har haft hjärtinfarkt och som inte har kontraindikationer för behandlingen. Likaså bör statinbehandling ges till flertalet personer med genomgången stroke/tia, perifer artärsjukdom eller typ 2-diabetes (se även Diabeteskapitlet). Effekten är vid dessa tillstånd tydligast avseende framtida kranskärlsinsjuknanden, men det finns gott stöd för att även risken för stroke minskar något. Simvastatin i dosen mg eller atorvastatin 10 mg är en vanlig startbehandling. Om den målnivå man definierat för patienten (oftast LDL 2,5 mmol/l eller 20% sänkning av totalkolesterol) inte uppnås med max 40 mg simvastatin, ska byte till atorvastatin 40 eller 80 mg övervägas. Vår bedömning är att otillfredsställande blodfettnivåer föreligger hos många högriskpatienter i Skåne även bland dem som står på simvastatin. Rosuvastatin (Crestor 20 eller 40 mg) erbjuder möjlighet till en ytterligare LDL-sänkning men är att betrakta som tredjehandsval och är betydligt dyrare än atorvastatin och simvastatin. Preparatet har (i doseringen 20 mg) i en primärpreventiv studie (JUPITER) visats reducera hjärt-kärlinsjuknanden under två års medianuppföljning. Säkerheten vid långtidsbehandling är dock inte lika väldokumenterad som för simvastatin, pravastatin och atorvastatin. Rosuvastatin saknar dokumentation i sekundärpreventiva studier. På vissa kliniska tillstånd (efter njurtransplantation och efter PCI, percutan coronar intervention) har även fluvastatin (Lescol) viss klinisk dokumentation. Statiner kan orsaka dosberoende lätt till måttlig stegring av leverenzymerna vilket dock sällan föranleder byte eller utsättande av medicinen. Risken för leversvikt är extremt liten men vid kraftig successiv enzymstegring bör dos reduktion övervägas. Fettlever som del i metabola syndromet (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) utgör ingen kontraindikation mot statinbehandling och några studier antyder rentav en gynnsam effekt. Lättare muskelvärk är en relativt vanlig biverkan, framför allt hos fysiskt aktiva. Myosit och rabdomyolys kan förekomma men är mycket sällsynt vid monoterapi med normala doser. Statiner ger något ökad incidens av typ 2-diabetes och något högre HbA1c vilket dock överskuggas av de kardiovaskulära vinsterna (se även Diabeteskapitlet). Inrapporterade biverkningar har på senare tid uppmärksammat mera ovanliga kliniska situationer, där kombinationsbehandling med simvastatin och vissa läkemedel förefaller öka risken för myopati. Dosbegränsning för simvastatin kan därför vara påkallad vid samtidig användning av diltiazem (högsta rekommenderade dos simvastatin 40 mg), amiodaron och verapamil (20 mg) respektive gemfibrozil och ciklosporin (10 mg). Kombinationsbehandling med erytromycin, klaritromycin, HIV proteas inhibitorer och ketokonazol skall 132

3 undvikas. Det har även beskrivits en interaktion mellan ticagrelor och simvastatin som kan leda till ökade simvastatinkoncentrationer i blodet. Interaktionens kliniska betydelse är ej säkerställd, men vid samtidig behandling med ticagrelor bör simvastatindosen ej överstiga 40 mg och en ökad uppmärksamhet på ev muskelbiverkningar rekommenderas. Övriga lipidreglerande preparat Tredjehandsval efter simvastatin och atorvastatin innefattar (förutom rosuvastatin) nedanstående preparatgrupper: nikotinsyra, fibrater, resiner och ezetimib. Nikotinsyra har visats ge färre återinsjuknanden än placebo i kranskärlssjukdom och lägre kardiovaskulär mortalitet vid sekundärpreventiv behandling. Dock sågs i en färsk studie (AIM-HIGH) ingen antydan till kardiovaskulär effekt av nikotinsyra i depåform som tillägg till basbehandling med mg simvastatin med eller utan 10 mg ezetimib under 3 års uppföljning. Substansen påverkar samtliga tre lipidparametrar (HDL- och LDL-kolesterol samt triglycerider) i gynnsam riktning. Det har även i flera studier bromsat aterosklerosprogressen. Nikotinsyra kan vid behov kombineras med statin. Problemet med nikotinsyra är att nästan alla patienter initialt upplever en intensiv flush. Denna kan minskas genom långsam dosökning och behandling med acetylsalicylsyra 250 mg x 1. Kombinationspreparatet Tredaptive innehåller nikotinsyra och laropiprant, en hämmare av en av de prostaglandinreceptorer i huden som medierar nikotinsyrainducerad flush. Erfarenheten av Tredaptive är ännu begränsad och långtidsstudier saknas, men publicerade studier har påvisat kliniskt signifikant minskning av besvärande flush. Fibrater: Gemfibrozil (Gemfibrozil, Lopid) har i placebokontrollerade studier visats ha kliniskt gynnsamma effekter på kranskärlssjuka män med lågt HDL (<1,0 mmol/l) och samtidigt låga LDL-nivåer (<3,6 mmol/l) och bör därför vara ett alternativ vid sekundärprevention. Kombinationsbehandling med fibrat och simvastatin kan i enskilda fall vara motiverad, men är samtidigt förknippad med en tydligt ökad risk för muskelbiverkningar och bör därför ske med stor försiktighet och gärna i samråd med specialist på området. Fenofibrat (Lipanthyl) tycks i sådana fall ge lägre risk för muskelrelaterade biverkningar. Fenofibrat som singelbehandling saknar för närvarande klinisk dokumentation. Fibrater är indicerade vid mycket höga triglyceridnivåer (>10 mmol/l) för att minska risken för pankreatit orsakad av hypertriglyceridemi. Resiner (kolestyramin, kolestipol, kolesevelam) kan användas som tillägg till statiner när man inte når behandlingsmålen. Kolestyramin har i en stor primärpreventiv placebokontrollerad studie på män visats reducera morbiditeten i ischemisk hjärtsjukdom (LRC-studien) och i andra studier har aterosklerosprogressen kunnat bromsas. Kolestyramin är inte subventionerad vid behandling av blodfettsrubbningar då TLV inte ansett att preparatet är kostnadseffektivt i förhållande till kolestipol. Hittills har inga studier utförts som visar huruvida behandling med kolesevelam som mono- eller kombinationsterapi har någon effekt på kardiovaskulär morbiditet eller mortalitet. Följsamheten till behandling med resiner är begränsad genom deras ofta obehagliga smak och konsis- 133

4 tens. Förstoppning, illamående och diffusa magbesvär är också vanliga. Dessa besvär kan ofta undvikas genom försiktig dosökning och tillägg av bulklaxativ vid behov. Resiner interagerar med ett flertal läkemedel genom nedsatt absorption av bland annat perorala antikoagulantia, digoxin och tyreoideahormoner. Ezetimib (Ezetrol) ger som tillägg till statinbehandling en kraftig LDL-sänkning men ännu saknas dokumentation avseende egen effekt mot hjärt-kärlinsjuknanden. I ENHANCE-studien sågs ingen gynnsam effekt på aterosklerosprogressen av ezetimib som tillägg till 80 mg simvastatin hos patienter med familjär hyperkolesterolemi (2 års uppföljning, n=720). I SEAS-studien gav kombinationen 10 mg ezetimib och 40 mg simvastatin ingen effekt på samlade kardiovaskulära händelser (primär endpoint) jämfört med placebo hos 1873 patienter med aortastenos. Kombinationen ezetimib-simvastatin har, jämfört med placebo (utan simvastatin), i SHARP-studien visats förebygga större aterosklerotiska händelser, speciellt ischemisk stroke och revaskulariserande kranskärlsingrepp hos patienter med kronisk njursjukdom. I denna studie var patienter med genomgången hjärtinfarkt exkluderade. Behandlingsintensitet Det råder konsensus om att målvärdet för LDL åtminstone ner till ca 2,5 mmol/l bör eftersträvas. Dock har ingen studie designats så att patienterna randomiserats till olika målvärden. Däremot har sju publicerade studier jämfört effekten av statin i olika doser och en studie har jämfört samma statin i två olika doser (atorvastatin 80 vs 10 mg). Sammantaget talar dessa för att högre statindos ger lägre risk för allvarliga kardiovaskulära händelser (kardiovaskulära dödsfall, akuta koronara syndrom, stroke) men inte säkert lägre total mortalitet (odds-ratio 0,87; 95% konfidensintervall 0,74 1,03) utom efter akut hjärtinfarkt (odds-ratio 0,75; 95% konfidensintervall 0,61 0,93). En post-infarktstudie med 20 mg eller 80 mg simvastatin (SEARCH, n=12 064, 6,7 års uppföljning), vars resultat publicerades 2010, fann inga gynnsamma effekter av den högre dosen på totalmortalitet, kardiovaskulär mortalitet, icke-fatal hjärtinfarkt eller stroke. Även om LDL-sänkning ned till ca 2 mmol/l hos högriskindivider är förenad med vissa kliniska vinster, har en sådan LDL-reduktion ej kunnat relateras till en ytterligare minskning i mortalitet jämfört med LDL-sänkning till ca 2,5 mmol/l. En kolesterolreduktion om minst 20 25% (alt. sänkning med minst 1 mmol/l) bedöms önskvärd, vartill simvastatin 40 mg i regel är tillräcklig. Hos patienter med familjär hyperkolesterolemi är oftast en mer kraftfull kolesterolsänkning önskvärd. Vid akuta koronara syndrom är högdos statin insatt vid insjuknandet, en vanligt förekommande behandling som rekommenderas av European Society of Cardiology (2011). I en studie (PROVE-IT) gav 80 mg atorvastatin jämfört med 40 mg pravastatin, i båda fallen insatt inom 10 dagar, minskad 2-års risk för återinsjuknande eller död (relativ risk 0,72, 95% konfidensinervall 0,52 0,99, p=0,046). Behandling insatt inom dagar i stället för veckor efter insjuknandet tycks inte ha jämförts i randomiserade studier. Förbehandling med hög dos atorvastatin före akut PCI, och även elektiv PCI, minskar risken för procedurrelaterad infarkt. 134

5 Hur bra är terapin? NNT-beräkningar på lipidstudier? Se Terapigrupp Hjärt- och kärlsjukdomar Referenser Se 135