Pravastatin. Arjutha Asmar. Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling, 7.5hp

Transkript

1 Pravastatin Arjutha Asmar Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling, 7.5hp Uppsala Universitet, VT 2008

2 Innehållsförteckning Innehållsförteckning...2 Historisk bakgrund...3 Pravastatin upptäcks...3 Molekylstruktur...4 Struktur aktivitet reaktion (SAR)...4 Verkningsmekanismen...5 Läkemedelsutveckling och Kliniska studier...6 Läkemedels användning...8 Ordlista...10 Referenslista

3 Historisk bakgrund Upptäckten av HMG-CoA reduktas inhibitorer, även kallad för statiner var ett genombrott vid behandlingen av hyperkolesterolemi. En av de största riskfaktorerna för att få ateroskleros är hyperkolesterolemi som kan leda till kardiovaskulära sjukdomar. Allt började 1950 då en forskningsgrupp i Massachusetts upptäckte sambandet mellan hög kolesterolhalt i blodet och hjärtsjukdomar. De utförde flera studier och resultatet visade att enda sättet att minska kolesterolet i blodet var att inhibera kolesterols biosyntes i kroppen. Därför blev HMG-CoA reduktas enzymet målet för fortsatta studier. Man fann även att detta enzym är begränsat under kolesterolsyntesen och därför skulle det inte finnas möjlighet för kroppen att bygga upp kolesterol igen då enzymet blev inhiberat 2. Pravastatin upptäcks - Biosyntes Under 1970 upptäckte en japansk forskare vid namnet Akir Endo en substans som hade en inhiberade effekt mot HMG-CoA. Substansen isolerades från Penicillium citrinum och fick namnet mevastatin (ML236B). Vid kliniska tester visade mevastatin ha en bra inhiberande effekt mot HMG-CoA reduktas. Tyvärr visade det sig att mevastatin hade toxiska effekter då man utförde toxiska tester. Det skulle dröja några år innan Alfred Alberts och hans kollegor vid Merch Research laboratories upptäckte en ny substans från organismen Aspergillus terreus som hade bättre effekt mot HMG-CoA. Substansen fick senare namnet Lovastatin 3. Pravastatin identifierades och isolerades första gången 1986 från organismen Nocardia autotrophica av forskarna på Sankyo Pharma Inc. Pravastatin hör till gruppen statiner och kallas även för HMG-CoA reduktas inhibitor. I början gick Pravastatin under namnet CS-514 och är ett derivat av ML-236B. (ML-236B är en av metaboliterna som man har isolerat från Pencillium citrinum 1970 av forskaren Akira Endo). I en studie där Pravastatin ingick kunde man visa att LDL minskade medan HDL ökade hos patienterna. Man kom därför fram till att CS-514 kunde användas för att behandla hyperkolesterolemiska diabetiker. Studien visade även att inga toxiska effekter eller biverkningar uppstått hos försökspersonerna 1. Några år senare gjordes flera liknande studier med CS-514 och även dessa studier kunde visa att CS-514 sänkte kolesterolet. Nu hade man flera bevis på att CS-514 var en lovade upptäckt för behandling av kolesterol 4. Statiner kan antingen bildas via syntes eller via jäsning från organismer. Pravastatin bildas via jäsning. Jäsningen sker för det mesta under anaeroba förhållanden 9. Pravastatin började säljas första gången under 2006 i USA. 3

4 Molekylstrukturen Figur1: Strukturformen Struktur aktivitet reaktion (SAR): En läkemedelsklass som ofta betraktas som relativt homogen är HMG-CoA-reduktashämmarna (statinerna). De tre statinerna lovastatin, pravastatin och simvastatin som finns på marknaden är alla s.k. naturliga statiner, har likartade strukturformler och god dokumentation avseende effekt på morbiditet, mortalitet och säkerhet. Man kan dela upp läkemedelsgruppen i 2 undergrupper, typ1 och typ 2. Pravastatin ingår i gruppen typ1. I typ2 är statinerna syntetiska och har en strukturformel som avviker betydligt från de naturliga statinerna. De saknar även dokumentation avseende morbiditet och mortalitet. Alla statiner har samma farmakofor men skillnaden i farmakodynamik beror på dem olika substitutionerna på molekylerna. Skillnanden mellan dessa två grupper är mycket små, men typ 2 har större funktionella grupper länkad till molekylen. I Typ 2 molekylen finns det en butyryl grupp medan i typ 2 har den blivit ersatt av en fluorofenyl group. Typ 2 statiner har en unik fluorfenol grupp som bildar en polär interaktion mellan enzymet och statiner. Detta leder till en starkare bindning till HMG-CoA enzymet. Aktiviteten hos statiner beror på hur stark bindningen är mellan komponenten och målreceptorn och hur lång tid den binder till målreceptorn. Kemiska namnet för Pravastatin: 3R,5R(-3,5-Dihydroxi-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6- hydroxi-2-metyl-8-[(s)-2-metylbutyryloxi]-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-naftyl]heptansyra Egenskaper: Pravastatin är ett vitt pulver och är polärt hydrofilt. Det är lösligt i metanol och vatten men olösligt i aceton och ether 9. Verkningsmekanism Statiner används för att blockera den komplexa biosyntesen av kolesterol. Syftet är då att minska blodets halt av både totalkolesterol och LDL-kolesterol. Man har kommit fram till att främst efter en hjärtinfarkt tycks statiner kunna minska risken för nya infarkter. 4

5 Figur 2: Reaktionsformeln Effekterna på kolesterol beror på deaktivering av enzymet HMG-CoA reduktas. Enzymet reducerar 3-hydroxi-3-metylglutarsyra till mevalonsyra enligt figuren. Statiner är kompetitiva antagonister av HMG-CoA eftersom de tävlar med endogena substrat om bindningssätet på HMG-CoA enzymet. Kolesterolbrist inuti celler kompenseras av uppreglering av antalet LDL-receptorer så att kolesterol tas bort från blodet via endocytos. Resultatet blir att LDL, Triglycerider och total kolesterol minskar medan HDL (det goda kolesterolet) ökar 5. Triglycerider och kolesterol cirkulerar i blodet via lipoprotein komplex. Dessa komplex kan separeras via ultracentrifug till HDL (Hög), IDL (intermediär) och LDL (låg) lipoproteiner. Kolesterol och triglycerider syntetiseras i levern och binder till LDL lipoprotein. HDL innehåller apolipoprotein A som deltar i transporten av kolesterol från vävnaden till levern. Ju högre halt av HDL man har i kroppen desto lättare för kolesterolet att transporteras tillbaka till levern för att brytas ner. Pravasatins effekt fungerar på två sätt, för det första genom den specifika kompetitiva hämningen av HMG-CoA reduktas. Detta resulterar i en ökning av antalet LDL-receptorer på cellytorna och eliminering av cirkulerande LDL-kolesterol. För det andra hämmar pravastatin LDL-produktionen genom att hämma leverns syntes av LDL-kolesterol 7. Kliniska studier För några år sedan gjorde man en studie för att undersöka Pravastatins användning under längre tid. LIPID-studien (Long-Term intervention with pravastatin in Ischemic Disease) var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, som jämförde effekterna av pravastatin med placebo hos 9014 patienter (7498 män; 1516 kvinnor; 3514 äldre patienter [över 65 år]; 782 diabetiker) i åldern 31 till 75 år. De hade anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris under de föregående 3-36 månaderna. Man genomförde studien under 6 år och patienterna fick dagligen en dos av pravastatin. Hälften fick Pravastatin och hälften fick placebo. Resultatet visade att Pravastatin minskade relativa risken för total mortalitet med 23 % och relativa risken 5

6 att drabbas av stroke med 19 %. Figuren 3 nedan visar tydligt skillnad mellan de som fick placebo och de som fick pravastatin. De som fick pravastatin hade avsevärt lägre total kolesterol i kroppen 6. Figur 3 WOSCOP- studien (West of Scotland Coronary preventing Study) var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie som genomfördes under 2 år på 6595 manliga patienter mellan 45 och 64 år med måttlig till svår hyperkolesterolemi utan anamnes på hjärtinfarkt. Patienterna behandlades under genomsnitt 4,8 år med antingen 40 mg pravastatin en gång dagligen eller placebo som komplement till diet. Hos pravastatinbehandlade patienter visade resultaten en reducerad risk för död i koronar sjukdom och minskad relativ risk att behöva genomgå bypass-kirurgi eller koronar angioplastik med 37%. Studien gjordes endast på män och man vet inte helt säkert hur resultatet skulle se ut för kvinnliga patienter 7. I en studie på patienter som skulle genomgå karotiskirurgi gav man pravastatin under 3 månader före ingreppet, samtigt som man tog biopsier på patienterna. Hos de statin-behandlade uppvisade plaquen bla minskat lipidinnehåll, minskad inflammation och ökad kollageninnehåll. Detta talar för en plaquestabiliserande effekt som delvis kan förklaras av lipidsänkningen 8. Läkemedels användning Förhöjda blodnivåer av kolesterol, speciellt LDL-kolesterol, antas bidra till utvecklingen av ateromatos/ateroskleros (åderförfettning, åderförkalkning) och dess konsekvenser i form av hjärtkärlsjukdomar, bl.a. hjärtinfarkt, stroke och för tidig 6

7 död. Kolesterolsänkande läkemedel, främst statiner som hämmar syntesen av kolesterol, har därför blivit alltmer vanligare att använda för att förebygga hjärtkärlsjukdomar. I Sverige har vi två tillgängliga statiner, en av dem är pravastatin (Pravachol ) och har i flera placebokontrollerade randomiserade långtidsstudier haft förebyggande effekt avseende hjärtinfarkt, stroke och för tidig död. Pravastatin säljs under namnet Pravachol och är en av de nyaste läkemedlen som kommit ut på marknaden. Läkemedeln säljs som 20 mg eller 40 mg. Tabletten har ett kapselformat utseende med brytskåra. Pravachol hjälper för de som lider av förträngning i hjärtats blodkärl eller haft en hjärtinfarkt. Pravachol minskar risken för en ny hjärtinfarkt eller stroke. Används också till patienter som genomgått organtransplantation. Väljer man att behandla patienter med primärpreventivt (familjär hyperkolesterolemi,) bör Pravachol väljas som förstaval. Pravachol bör alltid användas i kombination med fettsnål diet och tabletten tas daligen, helst på kvällen. Tabletten bör tas tillsammans med ett halvt glas vatten. Pravachol bör inte tas av patienter som regelbundet dricker stora mängder alkohol eller under graviditet. Vid hyperkolesterolemi rekommenderas dosintervall mg en gång per dag. Terapeutiskt svar ses inom en vecka och den fulla effekten av en given dos erhålls inom 4 veckor. Vid nedsatt njur-eller leverfunktion rekommenderas en startdos på 10 mg dagligen för patienten med måttligt eller svår nedsatt njurfunktion eller betydande leverfunktionsnedsättning. Vanliga biverkningar (mindre vanliga 1/100) är yrsel, huvudvärk, trötthet, buksmärtor etc. I mycket sällsynta fall har muskelbiverkningar utvecklats till rabdomyolys, som kan leda till njursvikt. Interaktion kan uppstå vid samtidig användning av fibrater. En ökad risk för muskelrelaterade biverkningar har rapporterats när fibrater ges tillsammans med andra statiner. Därför bör man samtidig användning av statiner och fibrater undvikas. In vitro och in vivo-studier av genetisk toxicitet visade inga tecken på mutagen potential. Pravachol administreras peroralt i aktiv form. Det absorberas snabbt och man når en maximal serumkoncentration inom 2 timmar. I genomsnitt absorberas 34% av dosen med en absolut biotillgänglighet på 17% efter peroral administrering. Pravastatin undgår efter absorption till 66 % förstapassage-metabolisering i levern, som är primärt effektorgan och det primära stället för kolesterolsyntes och eliminering av LDL-kolesterol. In vitro studier visade att pravastatin transporteras in i hepatocyter och betydligt mindre i andra celler. Pravastatin metaboliseras inte av cytokrom P450 eller har betydelse för P-glykoprotein, utan snarare ett substrat för andra transportproteiner. Efter peroral administrering elimineras 20 % av den intagna dosen i urinen och 70 % i feces 7. 7

8 Ordlista Anaerobisk: En metabol process som sker utan syrgas. Angina pectoris: Kärlkramp, är smärtattacker som förekommer i samband med att hjärtats kranskärl inte klarar av att försörja hjärtmuskeln med blod. Angioplastik: alternativt kirurgisk anläggning av alternativ passageväg för blodet. Biotillgänglighet: Ett mått på hur mycket av ett oralt intaget ämne som når systemcirkulationen i en organism. Cytokrom P450: Är inblandade i metabolismen av olika kroppsfrämmande och kroppsegna substanser. Endocytos: En process där celler absorberar material (till exempel proteiner) från utsidan genom att innesluta det med sitt cellmembran. Enzym: Ett protein som kan fungera som en biologisk katalysator. Farmakofor: Grundstruktur för en molekylgrupp In vitro: I biokemiska sammanhang beskriver en process som tagits ut från en cell för att istället pågå i en artificiell miljö, exempelvis ett provrör In vivo: Syftar på biologiska processer i levande celler och vävnader. Mutagen: En företeelse, till exempel ett kemiskt ämne, som orsakar mutationer hos en organism, förändrar den genetiska informationen (DNA) i organismen. Placeboeffekt: Är den del av ett läkemedel eller en behandlings verkan som inte beror på de faktiskt verkande beståndsdelarna 8

9 Referenser [1]Gen Yoshino et al (1986). Effect of CS-514, an inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, on lipoprotein and apolipoprotein in plasma of hypercholesterolemic diabetics. Diabetes research and clinical practice, Volum 2 Sid: [2]Robert, Jonathan A et al (1987). Lovastatin and beyond: The history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery Volum 2 Sid: [3] Endo, Akira (1987). The Discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. Journal of Lipid Research Volum 33 Sid: [4] Hiroshi Mabuchi et al (1987). Effects of CS-514 on serum lipoprotein lipid and apolipoprotein levels in. Metabolism, clinical and experimental [ ] Volum 5 Sid: 475 [5] Göran Peterson (2007). Rapport inom projektet Granskande biokemisk miljö- och hälsoforskning med inriktning på konsumentprodukter. Maj, Chalmers. [6] The LIPID Study Group (2002). Long-term effectiveness and safety of pravastatin in 9014 patients with coronary heart disease and average cholesterol concentrations: the LIPID trial follow-up. The Lancet. Volum 359, Sid: [7] Akademi-Fass (2007). Läkemedelsindustrinförening. Sid: [8] Hämtat från den [9] Bristol-Myers Squibb Company Princeton, New Jersey USA. Hämtat från den