Xenobiotikas öde i organismen

Transkript

1 Xenobiotikas öde i organismen Eva Lindström, univ.lektor Avdelningen för Läkemedelsforskning/Farmakologi Eva.Lindstrom@liu.se

2 Xenobiotikas öde i organismen (farmakokinetik) Xenobiotika främmande substans som kommer in i kroppen (xeno grek. främling)

3 beredningsform Dos administreringssätt Koncentration Farmakokinetik EFFEKT Cellulära verkningsmekanismer

4 Läkemedel Farmakodynamik ; vad drogen gör med kroppen Farmakokinetik; vad kroppen gör med drogen

5 Vad är farmakokinetik och toxikokinetik? Beskriver hur en substans kommer in i kroppen och vad som händer med den i kroppen. Fyra processer är involverade Absorbtion: Substans tas upp i kroppen Distribution: Substansen fördelar sig i kroppen Biotransformation: Ämnet omvandlas (transformeras) till nya föreningar Excretion: Substansen eller dess metaboliter lämnar kroppen

6 Biologiska membran Joner Stora polära molekyler Små polära molekyler Lipofila Na +, K +, H + Ca ++, Mg ++, Cl -, HCO 3 - Glukos Sackaros H 2 O, Urea O 2, N 2, narkosmedel

7 Absorptions vägar passage över cellmembran 1) Diffusion genom lipidskikt 2) Diffusion genom vatten kanaler 3)Transportprotein 4) Pinocytos

8 Passiv diffusion Beror på Koncentrationsgradient Substansens fysikalkemiska egenskaper Lipdlöslighet Jonisering Molekylvikt

9 Joniseringens ph-beroende Plasma ph 7.4 HA A _ [1000] Lipid mukosa barriär Magsaft ph 1.4 HA A _ [0.001] HA A - + H + Svag syra pka =4.4

10 Teoretisk fördelning i olika vätskefaser

11

12 Transportprotein Faciliterad transport Aktiv transport Mättnadsbar Kompetetiv inhibering Blod-hjärn barriären GI-kanalen Njurtubuli Gallgång Placenta

13 P-glycoprotein P-gp finns i Tarm epitelceller Hepatocyter Njuren proximala tubulära celler I endotelceller i blod-hjärn-barriären

14

15 Oral administrering

16 Samma dos olika beredningar Downloaded from: StudentConsult (on 31 August :32 PM) 2005 Elsevier

17 Enteral administrering Sublingual/buccal Oral Rektal Direkt till systemkretslopp Via lever till systemkretslopp Direkt till systemkretslopp

18 Administrering genom inhalation

19 Parenteral administrering Para entero tillförsel som inte går via magen eller tarmen = bredvid tarmen

20 Faktorer som påverkar absorptionens hastighet och grad (fullständighet) Administreringsväg Beredningsform Substansens löslighet Substansens förmåga att passera biologisk membran Kroppsanknutna funktioner Interaktioner

21 Farmakokinetik Administrering Absorption Distribution Eliminering Metabolism Exkretion

22 Distribution Locus of action bound free Tissue Reservoirs bound free Systemic Circulation Absorption Free Drug Excretion Bound drug Metabolites Biotransformation

23 Plasmaproteinbindning Läkemedel + Protein Läkemedel-proteinkomplex Endast fria fraktionen kan distribueras till vävnader Protein som binder läkemedel: Albumin b- globulin Glykoproteiner

24 Distribution Fördelning Blodflöde Bindning till vävnad, protein mm Ansamling till fett Barriärfunktion

25 Läkemedelsdistribution Med skenbar distributionsvolym (V) menas förhållandet mellan totala mängden läkemedel i kroppen (D) och dess koncentration i plasma (C) vid samma tidpunkt V = D C

26 Biologisk tillgänglighet Biologisk tillgänglighet Den del av den givna dosen som nått systemkretsloppet i oförändrad form

27 Blodkoncentration Biotillgänglighetsanalys Läkemedel tillfört i.v. Läkemedel tillfört peroralt Tid (min)

28 Leverns biotransformations funktion

29 Biotransformation Leverns biotransformations funktion Bioaktivering prodrog Enalapril enalaprilat Kortison - hydrokortison Toxiska metaboliter Paracetamol N-acetyl-p-benzoquinon imine P450 isoenzym, CYP

30 Plasmakoncentration Plasmakoncentration över tid AUC Tid

31 Halveringstid; 1:a och 0:e ordn. 1:a ordningen Eliminationen är proportionell mot koncentrationen 0:e ordningen Eliminationen är konstant.

32 Koncentration Koncentrationsökning i plasma av ett Lm vid upprepad dosering Steady state Tid

33 Elimination Utsöndring av läkemedel kan ske via Njure Lungor Magtarmkanal Salivkörtlar Svettkörtlar Mjölkkörtlar

34 Elimination 1. Glomerulär filtration 2. Sekretion 3. Reabsorption

35 Clearance Clearance för ett läkemedel definieras som den volym plasma/blod som per tidsenhet fullständigt befrias från sitt läkemedelsinnehåll.

36 ph:s betydelse för clearance Downloaded from: StudentConsult (on 31 August :36 PM) 2005 Elsevier

37 Faktorer som påverkar läkemedels kinetiken

38 Interaktioner Absorption Ex: Tvåvärt järn och antacida komplexbinder t.ex. vissa antibiotika. Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) höjer plasmakoncentrationen av hjärtglykosiden digoxin genom en bortträngning från vävnadsbindningsställen. Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmaka kan påverka varandras binding till albumin. Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hämmar metabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande), ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin. Utsöndring Ex. Probenecid hämmar tubulär sekretion av penicillin.