Rätt dos? Om läkemedel och njurar, lever, ålder etc. Jonatan Lindh, avd. för klinisk farmakologi

Transkript

1 Rätt dos? Om läkemedel och njurar, lever, ålder etc. Jonatan Lindh, avd. för klinisk farmakologi

2 Poisons in small doses are the best medicines; and useful medicines in too large doses are poisonous Dr. William Withering ( ) digitalis upptäckare 2 Rätt dos

3 Hur väljer vi dos? Standarddoser enligt Fass, behandlingsprogram etc. Återspeglar vanligen effekt på gruppnivå Vanligen adekvat om patienten är som folk är mest Individualiserad dosering Om dos-koncentration- eller koncentrationseffektsambandet avviker hos en enskild patient Ibland finns dosrekommendationer i Fass, ibland inte 3 Rätt dos

4 Hur väljs doserna i Fass? En dos som hellre är säker än effektiv? En dos som ger bättre effekt än konkurrenten? En dos som ger mindre risk för biverkningar än konkurrenten? En dos som passar alla? 4 Rätt dos

5 Dose-ranging Effekt Dos Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter? 5 Rätt dos

6 Individuell variation Koncentration Quetiapindos (mg/d) 6 Rätt dos

7 1. Farmakologiska begrepp 2. Vikt 3. Kön 4. Kost 5. Ålder/njursjukdom 6. Leversjukdom m.m. 7. Cirkulatoriska sjukdomar 8. Genetik 9. Solljus 7 Rätt dos

8 Farmakologiska begrepp Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Dos-koncentrationssamband Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Koncentrations-effektsamband 8 Rätt dos

9 Farmakokinetiska begrepp (1) Biotillgänglighet (F) Andelen av givet läkemedel som absorberas och når systemkretsloppet Distributionsvolym (V D ) Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet distribueras i kroppen Stor V D innebär att läkemedlet i stor utsträckning distribuerats till vävnader utanför blodbanan 9 Rätt dos

10 Distributionsvolym Dos: 100 mg C p : 33,3 mg/l C p : 2,5 mg/l C p : 2,5 mg/l V D =3 L (Plasma) V D =40 L (kroppsvatten) V D =40 L 10 Rätt dos

11 Farmakokinetiska begrepp (2) Clearance (CL) Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från läkemedlet per tidsenhet. Grundläggande mått på leverns (CL met ) och njurarnas (CL ren ) eliminationsförmåga C in =100 nmol/l 500 ml/min C ut =50 nmol/l 11 Rätt dos CL met =250 ml/min

12 Farmakokinetiska begrepp (3) Halveringstid (t ½ ) Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen Hög CL kort halveringstid Stor V D lång halveringstid 12 Rätt dos

13 Koncentration efter enkeldos (förenkling) C max C max = D x F V D Plasmakoncentration Distributionsvolymen påverkar vilken koncentration man uppnår efter en enkeldos. Tid 13 Rätt dos

14 Koncentration vid jämviktsnivån 100% 90% C ss 80% C ss = D x F τ x CL Plasmakoncentration 70% 60% 50% 40% 30% Doseringsintervall 10% 0% Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall. Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steady-state). Distributionsvolymen saknar betydelse. 20% Tid (dagar) 14 Rätt dos

15 Kroppsvikt

16 Läkemedel som fördelar sig i både fettväv och kroppsvatten A B Fettväv Kroppsvatten V D(A) < V D(B) 16 Rätt dos

17 Vattenlösligt läkemedel som håller sig i kroppsvattnet A B V D(A) = V D(B) 17 Rätt dos

18 Vikt och clearance Clearance påverkas av bl.a. njurarnas/leverns storlek, blodflöde och uttryck av metaboliserande enzymer Under den normala tillväxten ökar renalt och metabolt clearance med vikten, men inte som en linjär funktion (se ålder) Vid fetma ökar kan metabolt/renalt clearance öka, förbli oförändrat eller t.o.m. minska (nedreglering av vissa leverenzymer) 18 Rätt dos

19 Olika sorters viktökning Orsaken till viktökningen påverkar dess effekt på läkemedelsomsättningen 19 Rätt dos

20 Kön

21 Vissa könsskillnader avseende: Kroppsvikt (M>K) Plasmavolym (M>K) Andel kroppsfett (K>M) GFR (M>K) Aktivitet hos specifika leverenzymer (riktningen varierar) Ev. känslighet för vissa läkemedel (t.ex. hjärtläkemedel och psykofarmaka) Könsskillnaderna är sällan kliniskt betydelsefulla. 21 Rätt dos

22 Kost

23 Mjölk Kalciumet i mjölk kan bilda komplex med bl.a. kinolonantibiotika och järn Detta leder till minskad absorption av läkemedlen 23 Rätt dos

24 Grapefrukt Grapefuktjuice hämmar CYP3A4 och p-glykoprotein Detta ökar biotillgängligheten och minskar clearance för en rad läkemedel, t.ex. immunosuppressiva 24 Rätt dos

25 K-vitamin Warfarin verkar genom att minska bildningen av aktivt K- vitamin, som behövs för syntesen av koagulationsfaktorer Tillförsel av K-vitamin (spenat, broccoli etc.) motverkar warfarins effekt 25 Rätt dos

26 Rökning Inducerar CYP1A2 Detta leder till ökat clearance för flera läkemedel, t.ex. klozapin, olanzapin och koffein Beror på ämnen i röken, gäller ej snusare 26 Rätt dos

27 Rökning och olanzapindos 100 Underhållsdos olanzapin 10 1 Män, icke-rökare Män, rökare Kvinnor, icke-rökare Kvinnor, rökare 0,1 J Clin Psychopharmacol 2003;23: Rätt dos

28 Kaffe Hämmar CYP1A2 Klozapinkonc [ng/ml] Effekt av kaffeabstinens hos klozapinbehandlade schizofrena -50% 28 Rätt dos

29 Ålder

30 Under livet förändras: Kroppsvikt Fett-/vatteninnehåll Parenkymstorlek hos lever och njurar Uttryck av läkemedelsmetaboliserande enzymer Hjärtkapacitet 30 Rätt dos

31 Vikt 20-dubblas under livet 31 Rätt dos

32 Viktutveckling 80 Vikt (kg) Efter 50 års ålder minskar vikten sakta Ålder (år) Vikten påverkar V D, men också eliminationen via lever och njurar 32 Rätt dos

33 Utveckling av läkemedelsmetaboliserande enzym hos människa % 100 Aktivitet hos vuxen individ (100 %) De flesta cytokrom P450 enzym 50 Konjugering med glukuronsyra Konjugering med sulfat 0 Cytokrom P450 3A7 33 Rätt dos Födelsen

34 Halveringstider för några läkemedel som metaboliseras i levern Halveringstid i plasma (h) Koffein Teofyllin Petidin 0 Nyfödda Vuxna 34 Rätt dos

35 Levermetabolism Under de första 1-2 åren ökar clearance snabbt pga organtillväxt och utmognad av leverenzymer Småbarn har ofta mycket högre clearance per kilo kroppsvikt än vuxna och behöver därför högre doser per kilo 35 Rätt dos

36 Levermetabolism forts. Resten av barndomen ökar leverclearance främst till följd av organtillväxt och ökat leverblodflöde Leverclearance ökar sällan linjärt med vikten Ofta är ökningen proportionell mot vikten 0,7 Clearance 700% 600% 500% 400% 300% 200% CL proportionell mot: Vikt^0,7 Vikt 100% Vikt (kg) 36 Rätt dos

37 Kroppens fett-/vatteninnehåll Andelen vatten minskar kontinuerligt Andelen fett ökar Kan påverka distributionsvolymen 37 Rätt dos

38 Njurfunktion Når max vid 6 mån Sjunker med 1 ml/min per år hos vuxna Mycket låg hos nyfödda 38 Rätt dos

39 Avtagande njurfunktion hos äldre Medför minskad clearance för läkemedel som elimineras renalt Doserna måste ofta minskas hos äldre, vilket kan glömmas bort vid t.ex. pågående långtidsbehandling Gäller även läkemedel som metaboliseras, om metaboliterna är farmakologiskt aktiva och utsöndras renalt Resonemanget gäller även vid nedsatt njurfunktion pga sjukdom 39 Rätt dos

40 Normalt krea 40 Rätt dos

41 41 Rätt dos

42 Enbart renal elimination Läkemedels-clearance (= dosbehov) 100% 75% 50% 25% 0% 0% 50% 100% Njurfunktion 42 Rätt dos

43 Flera eliminationsvägar Läkemedels-clearance (=dosbehov) 100% 75% 50% 25% 0% Renal elimination Extrarenal elimination 0% 50% 100% Njurfunktion 43 Rätt dos

44 Njurberoende läkemedel Digoxin Aminoglykosider Morfin (aktiv metabolit) Furosemid Njurfunktionen är en av de få patientfaktorer man kan ta hänsyn till redan när läkemedlet sätts in 44 Rätt dos

45 Inte bara glomerulär filtration Tubulär sekretion Ex. penicillin Passivt återupptag Ex. fenobarbital, kinidin Aktivt återupptag Ex. Litium Nefron 45 Rätt dos

46 Dialys Läkemedelsomsättning vid dialys är en vetenskap i sig. 46 Rätt dos

47 Ökad känslighet hos äldre Äldre känsligare för läkemedelsorsakad sedering/förvirring 25-åringar kräver dubbelt så hög propofolkonc. som 75-åringar för anestesi Sämre homeostas hos äldre ortostatism av blodtryckssänkare förstoppning av opiater benmärgshämning av cytostatika Vital 900-åring 47 Rätt dos

48 Ökad interaktionsrisk hos äldre 48 Rätt dos

49 Leversjukdom

50 Akut hepatit Levern har stor reservkapacitet Hepatit påverkar läkemedelsmetabolismen i liten utsträckning, utom i fulminanta fall Hepatitvektorer 50 Rätt dos

51 Cirrhos ger: Minskad mängd leverenzymer Minskad produktion av plasmaproteiner Ökad känslighet för CNShämmande läkemedel (vid leverencefalopati) Minskat blodflöde genom levern (shuntning) 51 Rätt dos

52 Shuntning Ger minskad första-passagemetabolism för, vilket ökar biotillgängligheten för läkemedel med stor sådan Ex: morfins biotillgänglighet kan öka från 30 till 100 procent 52 Rätt dos

53 Vid allvarlig leversjukdom Välj om möjligt läkemedel som utsöndras renalt Dosera CNS-aktiva läkemedel extra försiktigt Börja med låga doser Monitorera biverkningar, labvärden och (om möjligt) läkemedelskoncentration 53 Rätt dos

54 Gastric by-pass Minskad sönderdelning (mekanisk och syrarelaterad) Minskad tid i tunntarm (duodenum) Minskat upptag av vissa läkemedel Takrolimus Cyklosporin Fenytoin Tyroxin 54 Rätt dos

55 Cirkulatoriska sjukdomar 55 Rätt dos

56 Cirkulatoriska sjukdomar (t.ex. hjärtsvikt) Ger minskat blodflöde i olika organ: Tarm/muskler/skinn - ger minskad absorption av läkemedel Lever/njurar ger minskad elimination Ödem: Ökar distributionsvolymen för vattenlösliga läkemedel 56 Rätt dos

57 Genetik 57 Rätt dos Mutant

58 Farmakogenetik Många gener involverade i läkemedelsomsättning och -effekt är polymorfa Detta kan påverka farmakokinetik eller farmakodynamik och därigenom dosbehovet Fördelningen av de genetiska varianterna skiljer sig åt mellan olika folkslag interetniska skillnader 58 Rätt dos

59 Gener som påverkar farmakokinetiken Avser gener för proteiner som exempelvis transporterar eller metaboliserar läkemedel Mängder av genetiska förändringar i sådana gener har identifierats Exempel: CYP2D6 m.fl. cytokrom P450-enzymer, glukuronosyltransferaser, p-glykoprotein 59 Rätt dos

60 CYP2D6 Leverenzym som metaboliserar en rad läkemedel, t.ex. många psykofarmaka 7% av svenskarna saknar helt genen för CYP2D6 eller har förändringar i genen som gör CYP2D6 inaktivt (långsamma metaboliserare, PM) 92% har en eller två fungerande alleler (snabba metaboliserare, EM) 1% har extra genkopior, vilket gör att de producerar stora mängder CYP2D6 (ultrasnabba metaboliserare, UM) 60 Rätt dos

61 CYP2D6 forts. Långsamma metaboliserare får ofta höga koncentrationer av CYP2D6-substrat, med ökad risk för biverkningar Ultrasnabba metaboliserare kräver å andra sidan mycket höga doser för att få effekt av läkemedlen. Detta tolkas ofta felaktigt som bristande ordinationsföljsamhet. 61 Rätt dos

62 CYP2D6 forts 62 Rätt dos

63 Gener som påverkar farmakodynamiken Exempel: mutationer i genen för β 2 -receptorn påverkar effekten av β 2 -stimulerare vid astma Mutationer i vitamin K-epoxidreduktas påverkar effekten av warfarin 63 Rätt dos

64 Solljus

65 30% Vitamin D D-vitamin inducerar enzymet CYP3A4 i cellexperiment Koncentrationerna av två läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 varierar över året på ett sätt som tyder på induktion via solljus/d-vitamin. 65 Rätt dos Lindh et al. Drug Metab Disp % 10% 0% -10% -20% -30% 15% 10% 5% 0% -5% -10% -15% 4% 3% 2% 1% 0% -1% -2% -3% J F M A M J J A S O N D Sirolimus J F M A M J J A S O N D Takrolimus J F M A M J J A S O N D

66