Farmakokinetik. Farmakokinetik. Farmakokinetik. Intravenös dosering. Farmakokinetik - eliminering. Farmakokinetik - eliminering

Transkript

1 Farmakokinetik Handlar om hur läkemedel absorberas till kroppen, fördelas i kroppen, elimineras från kroppen och hur läkemedel kan interagera med varandra i dessa processer. Bidrager till att svara på frågor som: - Hur stor dos av läkemedlet behövs? - Hur länge varar effekten av läkemedlet? - Hur ofta behöver ett läkemedel ges? - Behöver dosen läkemedel anpassas vid bristande njurfunktion eller leverfunktion? Farmakokinetik Några begrepp att känna till: k = eliminationskonstant t 1/2 = halveringstid V d (V) = distributionsvolym CL = clearance CL R = renal clearance AUC = arean under koncentration-tid kurvan f u = fraction unbound (fri fraktion i plasma) f e = fraction excreted (fraktion som utsöndras oförändrad i urinen) C ss = plasmakoncentration vid steady-state (jämvikt) F = biologisk tillgänglighet Farmakokinetik Ytterligare begrepp att känna till: t max = tid då maximal plasmakoncentration erhålles (tex efter peroral dosering) C max = maximal plasmakoncentration (tex efter peroral dosering) 1:a ordningens kinetik 0:e ordningens kinetik En-kompartment modell Två-kompartment modell Intravenös dosering Läkemedel tillförs direkt till blodomloppet. Sker en snabb blandning och för flertalet läkemedel sker också en snabb fördelning till flertalet vävnader i kroppen. Blodvolym ca 5l, blodflöde (hjärtminutvolym i vila) ca 5 l/min. Så snart läkemedel kommer i kontakt med eliminerande organ (fra lever och njure) börjar elimineringen av läkemedel. Typisk elimineringskurva för läkemedel: Typisk elimineringskurva för läkemedel: När plasmakoncentrationen är hög faller den snabbt, när den är låg faller den långsammare. Plasmakoncentrationen faller exponentiellt. Ju högre plasmakoncentration desto mer elimineras per tidsenhet, 1:a ordningens kinetik. Plasmakoncentrationskurvans utseende beror på att en konstant fraktion (proportion) av läkemedlet elimineras per tidsenhet. 1:a ordningens kinetik. Elimineringsvägarna är inte mättade. 1

2 svägar Njurar: Konstant volym vätska filtreras per tidsenhet (glomerulär filtrationshastighet, GFR = 120 ml/min = 7.2 l/tim = ca 180 l/dygn). Fri fraktion i plasma (f u, icke plasmaproteinbundet) filtreras. När denna koncentration är hög (tex 100 mg/l) filtreras mycket (12 mg/min), när koncentrationen är låg (tex 10 mg/l) filtreras mindre (1.2 mg/min). svägar Lever: Så länge leverenzymer är långt ifrån mättade gäller även för levermetabolism att ju högre plasmakoncentration desto mer elimineras per tidsenhet, dvs 1:a ordningens kinetik. Gäller för flertalet läkemedel i terapeutiska doser. Undantag finns dock, tex fenytoin, ett läkemedel mot epilepsi, (och alkohol). Således, ju högre plasmakoncentration desto mer elimineras per tidsenhet. 1:a ordningens kinetik. Om elimineringsvägarna (enzymer) är mättade elimineras en konstant mängd substans per tidsenhet, tex 7 g/tim. Plasmakoncentrationskurvan sjunker linjärt med tiden, 0:e ordningens kinetik. 1:a ordningens kinetik: Eliminationshastigheten är proportionell mot plasmakoncentrationen (C) (dc/dt = kc 1 = kc) 0:e ordningens kinetik: Eliminationshastigheten är konstant (dc/dt = kc 0 = k) Läkemedel elimineras vanligen enligt 1:a ordningens kinetik: C = C 0 e -kt Plasmakoncentrationen beskrivs av en ekvation av typen: C = C 0 e -kt C = plasmakoncentration C 0 = plasmakoncentrationen vid tiden 0 e = basen för naturliga logaritmer ( ) k = eliminationskonstant, t = tid k, eliminationskonstanten, är den faktor i ekvationen som beskriver hur snabbt elimineringen sker, hur snabbt plasmakoncentrationen sjunker med tiden. Om tiden anges i tim blir enheten för k tim -1. k är den fraktion som elimineras per tidsenhet, tex 0.139/tim. 2

3 Den vanligaste enheten som används för att beskriva tidsförloppet för eliminering av ett läkemedel som följer 1:a ordningens kinetik är halveringstiden, t 1/2, som är relaterad till k enligt följande formel: t 1/2 = ln2/k = 0.693/k Om ekvationen för eliminering enligt 1:a ordningens kinetik (C = C 0 e -kt ) logaritmeras (naturliga logaritmer) erhålles en linjär funktion (rät linje): C 0 Om k = 0.139/tim blir t 1/2 = 0.693/0.139 = 5.0 tim För att kunna bestämma ett läkemedels halveringstid behöver man således känna till k. lnc = lnc 0 -kt Lutningen på denna linje är k. lnc 0 lutning=k Farmakokinetik - halveringstid Om ett läkemedels halveringstid är 5 tim, hur lång tid tar det tills allt är eliminerat? Efter en t 1/2 (5 tim) finns 50% kvar, efter två halveringstider (10 tim) finns 25% kvar, efter tre halveringstider (15 tim) finns 12.5% kvar, efter fyra halveringstider (20 tim) finns 6.25% kvar, efter fem halveringstider (25 tim) finns 3.125% kvar Tumregel: efter fem halveringstider har allt läkemedel (> 95%) eliminerats. Halveringstider varierar mycket för olika läkemedel, från minuter och mindre till dagar och längre. Farmakokinetik - distributionsvolym Ett läkemedels distributionsvolym (V eller V d ) är den volym som läkemedlet måste ha löst sig i om koncentrationen överallt i denna volym är samma som plasmakoncentrationen. Distributionsvolymen är en skenbar volym och finns inte nödvändigtvis i verkligheten. Den behövs för att kunna räkna ut mängden läkemedel i kroppen vid en viss plasmakoncentration, eller för att räkna ut vilken plasmakoncentration en viss dos läkemedel ger upphov till. Farmakokinetik - distributionsvolym Plasmakoncentrationen beskrivs av: C = C 0 e -kt Distributionsvolymen (V, liter) = dos (mg)/c 0 (mg/liter) C 0 Farmakokinetik - distributionsvolym Det minsta värde distributionsvolymen kan ha är plasmavolymen (ca 3 l). Någon övre gräns finns inte. Klorokin har en distributionsvolym omkring 300 l/kg (drygt l/70 kg). Läkemedel som binds upp i vävnader i stor utsträckning (tex fettlösliga läkemedel som binds upp i fett) har stor distributionsvolym eftersom plasmakoncentrationen blir låg (V = Dos/C 0 ). Läkemedel som har stor distributionsvolym elimineras ofta långsamt (låg koncentration i blodet innebär att de inte levereras i så hög utsträckning till eliminerande organ (lever och njure). 3

4 Farmakokinetik - distributionsvolym Distributionsvolymen behövs för att räkna ut mängden läkemedel (A, amount) i kroppen från plasmakoncentrationen: A (mg) = C (mg/l) x V (l) Farmakokinetik - modell 1-kompartment modell: Kroppen betraktas som bestående av ett rum (kompartment) med volymen V som läkemedlet snabbt fördelar sig i efter (intravenös) tillförsel: Används också för att beräkna vilken plasmakoncentration en viss dos ger upphov till: Dos C Rum med volymen V C (mg/l) = Dos (i.v., mg)/v (l) k elimination Farmakokinetik - clearance Clearance är ett ytterligare sätt att beskriva elimineringen av ett läkemedel. Definition: Ett läkemedels clearance är den volym (av distributionsvolymen) som helt renas från läkemedel per tidsenhet, enhet är tex l/tim. Fördelen med clearance är att den kan delas upp i renal clearance och annan clearance (vanligen metabolism i levern). Renal clearance kan bestämmas genom att mäta utsöndring av oförändrat läkemedel i urinen. Farmakokinetik clearance För en 1-kompartment modell gäller att: CL = k x V Renala clearance (njurclearance, CL R ) bestäms genom att mäta hur stor fraktion av tillfört läkemedel som utsöndras oförändrat i urinen (f e ): CL R = f e x CL Farmakokinetik - njurclearance Farmakokinetik - clearance Hur effektivt ett läkemedel utsöndras via njurarna beror på hur effektivt det filtreras och eventuellt utsöndras aktivt till njurtubuli samt eventuell reabsorption tillbaka till blodet. Endast fri fraktion (icke plasmaproteinbunden fraktion) filtreras. Filtration Reabsorption Till urin, CL R 4

5 Farmakokinetik - clearance För en del läkemedel sker urinutsöndring både med hjälp av filtration och med hjälp av tubulär sekretion, tex penicilliner. Filtration tubulär sekretion Reabsorption Farmakokinetik - reabsorption Reabsorption från njurtubuli drivs av den koncentrationsgradient som bildas då vatten reabsorberas. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) = ca 180 l/dygn Urinvolym = ca 1.5 l/dygn Reabsorption = 178.5/180 = > 99% För att kunna reabsorberas måste läkemedelssubstansen kunna passera cellmembraner (fett). Fettlösliga substanser reabsorberas i hög utsträckning. Laddade substanser reabsorberas ej. CL R Farmakokinetik - reabsorption Reabsorption av svaga syror och svaga baser påverkas av ph i urinen. Farmakokinetik - reabsorption reabsorberas reabsorberas ej Svag syra (AH) kan dissociera till A - och H +. Endast oladdad form (AH) kan reabsorberas. Graden av dissociation påverkas av ph. Vid högt ph (låg koncentration H + ) kommer syran att dissociera i hög utsträckning. Reabsorberas mindre. Exempel: Alkalisering av urinen (natriumbikarbonat) vid förgiftning med acetylsalicylsyra (ASA) påskyndar eliminering av salicylsyra (en aktiv metabolit av ASA). AH A - H + H 2 CO 3 HCO 3 - Farmakokinetik - reabsorption ph beroende renal clearance av salicylsyra: Hittills har vi tittat på kinetik efter intravenös tillförsel av en engångsdos (bolusdos). Övergår nu till intravenösa infusioner, kontinuerlig tillförsel av läkemedel med konstant hastighet (konstant mängd tillförs per tidsenhet). Rowland & Tozer: Clinical Pharmacokinetics. Concepts and applications. 3rd ed., Williams & Wilkins. 5

6 Om 1:a ordningens kinetik gäller kommer infusionen efter en tid att ge upphov till en konstant plasmakoncentration. Allteftersom infusionen ger upphov till högre och högre plasmakoncentration kommer eliminationen av läkemedel att öka (1:a ordningens kinetik, eliminationshastigheten är proportionell till plasmakoncentrationen) tills en jämvikt nås då eliminationshastigheten är exakt lika stor som tillförselhastigheten. Tillförsel och elimination är i balans, plasmakoncentrationen ändras inte längre, en jämviktskoncentration (C ss, steady-state koncentration) har uppnåtts i plasma. C ss Ekvationen C ss = R 0 /CL förutsäger att så länge CL är konstant så ökar C ss linjärt med R 0 : C ss = R 0 /CL (R 0 = infusionshastighet i tex mg/tim). OBS!! Detta gäller endast så länge clearance är konstant, dvs när 1:a ordningens kinetik gäller, ingen mättnad av elimineringsvägar förekommer. Farmakokinetik - enzymmättnad Om eliminerande enzymer närmar sig mättnad kommer plasmakoncentrationen vid jämvikt (Css) att bli oväntat hög. Exempel: fenytoin, ett läkemedel mot epilepsi. Farmakokinetik - enzymmättnad Plasmakoncentrationen stiger snabbare än väntat på grund av att enzymer närmar sig mättnad. Fem olika individer som har olika mängd metaboliserande enzym i levern. Stor individuell variation i kapacitet att metabolisera fenytoin. Svårt att ställa in patienter på korrekt dos fenytoin. Rang & Dale Fig

7 Hur lång tid tar det att uppnå steady-state koncentration vid infusion? Steady-state koncentrationen uppnås med samma tidsförlopp som eliminationen av en intravenös engångsdos läkemedel. Kurvorna är spegelbilder av varandra. Efter en halveringstid har 50% av C ss uppnåtts, efter två halveringstider har 75% av C ss uppnåtts, efter tre halveringstider har 87.5% av C ss uppnåtts Avslutas infusionen elimineras läkemedlet. Tumregel 5 halveringstider tills allt är eliminerat. Ackumulering till steady-state: C = C ss (1- e -kt ) Eliminering: C = C 0 e -kt Tumregel: efter fem halveringstider har C ss uppnåtts Ändras infusionshastigheten ändras steady-state koncentrationen (C ss = R 0 /CL). Varje förändring tar fem halveringstider. Exempel: infusion av t-pa (plasminogen aktivator för trombolys, tex efter hjärtinfarkt)., Introduction to pharmacokinetics and pharmacodynamics,

8 Tumregel: Fem halveringstider för att nå steady-state koncentration i plasma. Om t 1/2 är lång kan detta bli lång tid att vänta. För att snabbare nå önskad plasmakoncentration kan en laddningsdos ( loading dose ) tillföras. Farmakokinetik - Extravaskulär dos Vid extravaskulär administrering (per oral (p.o.), subkutan, intramuskulär, etc.) tillkommer en absorptionsfas då läkemedel absorberas till blodet. Ger man en korrekt laddningsdos som efterföljs av en infusion kommer man direkt att uppnå den önskade C ss som sedan underhålles av infusionen: Farmakokinetik - per oral dos Efter per oral dosering absorberas läkemedel till allra största delen från tunntarmen. Mycket liten absorption från magsäcken. Farmakokinetik - upprepad p.o. dos Om doseringsintervallet är långt i förhållande till läkemedlets t 1/2 sker ingen ackumulering av läkemedel vid upprepad dosering, tex penicillin Två faktorer avgör: - Stor absorptionsyta (200 m 2 i tunntarm, 1 m 2 i magsäck) - Stort blodflöde (1 l/min i tunntarm, 0.15 l/min i magsäck) Blodflödet upprätthåller en hög koncentrationsgradient för absorption genom att hela tiden forsla undan läkemedel som absorberats. Farmakokinetik - upprepad p.o. dos Om doseringsintervallet är kort i förhållande till läkemedlets t 1/2 sker en ackumulering av läkemedel vid upprepad dosering Farmakokinetik - Extravaskulär dos Det är inte säkert att allt läkemedel som tillförs når systemcirkulationen. Vid per oral dosering kan det hända att läkemedlet inte absorberas från mag-tarmkanalen, alternativt bryts ner i första passagen genom levern. 8

9 Första passagemetabolism Allt som absorberas från tarmen passerar levern innan det når hjärtat och systemcirkulationen. Biologisk tillgänglighet Ett läkemedels biologiska tillgänglighet (F) är den fraktion av läkemedlet som når systemcirkulationen (hjärtat) i oförändrad form. Intravenös tillförsel: F = 1 Annan tillförsel: F = 0-1 Vander's Human Physiology, 11th Edition, Figure 15.2 Biologisk tillgänglighet (F) F bestäms utifrån en jämförelse av arean under plasmakoncentrationskurvorna (AUC) efter intravenös (i.v.) och extravaskulär (tex per oral, p.o.) tillförsel av läkemedel. Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Absorptionsgrad beror på läkemedlets löslighet (i fett och i vatten) samt förekomst av eventuella transportörer som kan hjälpa till att ta upp eller eliminera läkemedlet. Vid samma dos (i.v.&p.o.): Vid olika dos: Rang & Dale Fig 8.1 Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Absorption av läkemedel från mag-tarmkanalen sker vanligtvis via passiv diffusion. Kräver att läkemedlet har viss fettlöslighet för att kunna passera cellmembraner. Om transportörer förekommer som kan ta upp läkemedlet kan upptaget mättas. Biologiska tillgängligheten kan uppvisa dosberoende. 9

10 Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Dosberoende biologisk tillgänglighet, exempel: aciklovir, ett läkemedel mot Herpes virus, absorptionsgrad vid p.o. doser 200, 400 eller 800 mg är ca 20% (40 mg), 13% (52 mg) respektive 9% (72 mg). Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Låg biologisk tillgänglighet kan bero på att läkemedel aktivt transporteras tillbaka till tarmen från kroppen tex av transportören p-glykoprotein. Valaciklovir, en ester prodrug har högre F (ca 54%, oberoende av dos). Spjälkas till aciklovir efter absorption. Tozer & Rowland Farmakokinetik - levermetabolism Principen för levermetabolism bygger på att omvandla fettlösliga substanser till mera vattenlösliga metaboliter som kan utsöndras via urin och/eller galla. Sker med två typer av reaktioner: 1) Fas I-reaktioner. Gör substanser mer reaktiva. Medieras ofta av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer. OBS! Kan generera mycket reaktiva och potentiellt toxiska metaboliter. Farmakokinetik - levermetabolism 2) Fas II-reaktioner. Vanligen konjugeringsreaktioner, en stor vattenlöslig molekyl (tex glukuronsyra, glutation) kopplas på substansen, eller dess metabolit(er) från Fas I-reaktioner. Nyfödda har en omogen lever och kan inte genomföra konjugeringsreaktioner. Levermetabolism - paracetamol Metabolism av normal dos paracetamol (t 1/2 2-3 tim): Levermetabolism - paracetamol Metabolism av toxisk dos paracetamol: Paracetamol konjugering Fas II reaktion Ogiftig metabolit Paracetamol konjugering Fas II reaktion Ogiftig metabolit Fas I reaktion CYP2E1 Reaktiv metabolit Fas II reaktion konjugering Glutation Fas I reaktion CYP2E1 Fas II reaktion konjugering Reaktiv metabolit Glutation tar slut Leverskada Ogiftig metabolit Ogiftig metabolit 10

11 Farmakokinetik - levermetabolism Finns ett stort antal olika CYP-isoenzymer i levern. De som svarar för metabolism av flest läkemedel är CYP3A4, CYP2D6 och CYP2C9: Farmakokinetik - levermetabolism Olika CYP-isoenzymer metaboliserar olika läkemedel (och andra substanser), kan hämmas av läkemedel (och andra substanser) och även induceras av läkemedel (och andra substanser): Metabolism - individuella variationer Långsamma metaboliserare har låg aktivitet i vissa CYP-isoenzymer. Kan kräva dosjustering. Metabolism - individuella variationer Ultrasnabba metaboliserare har hög aktivitet i CYP-isoenzymer pga genduplicering. Kan kräva dosjustering: Farmakokinetik - interaktioner Läkemedel som hämmar CYP-enzymer kan ge kraftig ökning i effekt av andra läkemedel som elimineras av samma CYP-enzymer, exempel svampmedlet itrakonazol (Sporanox) hämmar metabolismen av midazolam (Dormicum, sömnmedel) : Farmakokinetik - interaktioner Grapefruktjuice hämmar också CYP3A4 och kan leda till ökad effekt av läkemedel som tas samtidigt, tex simvastatin (Zocord, lipidsänkande): Hämning av CYP3A4 11

12 Farmakokinetik - interaktioner Läkemedel och andra substanser kan inducera CYPisoenzymer, tex Johannesört inducerar ökad aktivitet av CYP3A4 och även p-glykoprotein. Leder till minskad effekt av vissa läkemedel: Farmakokinetik - interaktioner Johannesört och tex karbamazepin (Hermolepsin, Tegretol, Trimonil, mot epilepsi) kan inducera ökad metabolism av hormonkomponenter i p-piller. Bredspektrumantibakteriella medel kan hämma enterohepatisk cirkulation av hormonkomponenter i p-piller och minska deras effekt. Tozer & Rowland Enterohepatisk cirkulation effekter i kroppen östrogen östrogenkonjugat galla bakterier östrogen östrogenkonjugat bredspektrumpreparat Farmakokinetik - 2-kompartmen modell För en del läkemedel sker inte fördelningen i kroppen så snabbt som krävs för att kinetiken ska kunna analyseras med en 1-kompartment modell. Exempel är läkemedel med hög fettlöslighet som kan lagras upp i stor utsträckning i fett men som inte når fettvävnaden så snabbt pga lågt blodflöde till fettvävnad. Exempel på läkemedel är vissa sömnmedel som flunitrazepam (Fluscand) och intravenösa narkosmedel som tiopental (Pentothal Natrium). Farmakokinetik - 2-kompartmen modell Om en 1-kompartment modell är tillämplig är den logaritmerade koncentrations-tid kurvan en rät linje. Om denna kurva i stället verkar ha två faser behövs en tvåkompartment modell. 1-kompartment modell 2-kompartment modell Farmakokinetik - 2-kompartmen modell Den logaritmerade plasmakoncentrations-tid kurvan kan delas upp i två linjära komponenter som har varsin hastighetskonstant (linjernas lutning). Dessa beskriver halveringstiden för den snabba fasen (distribution) och för den långsamma fasen (eliminering genom metabolism). Rang & Dale Fig

13 Farmakokinetik - 2-kompartmen modell Kroppen tänkes bestå av två rum (kompartment), ett centralt som kan tänkas bestå av blodet och väl genomblödda organ (tex hjärnan) och ett perifert rum som kan tänkas bestå av mindre väl genomblödda organ (tex fettvävnad) som dock kan binda upp mycket läkemedel. Adm Centralt rum Elim Distr Perifert rum Farmakokinetik - 2-kompartmen modell För sömnmedel och för intravenösa narkosmedel kan omfördelning i kroppen (från hjärnan till fettvävnad) leda till att effekten av läkemedlet (i hjärnan) upphör. Dessa läkemedel har hög fettlöslighet (passerar lätt blod-hjärn-barriären). Eftersom hjärnan har högt blodflöde fördelas de snabbt till hjärnan (del av centrala rummet). Allteftersom de även fördelas till fettvävnad (lägre blodflöde, perifera rummet) sjunker koncentrationen i hjärnan och kan bli så låg att effekten (sömn, narkos) upphör, trots att nästan allt läkemedel finns kvar i kroppen (i fettvävnad). Farmakokinetik - 2-kompartmen modell sömn vaken Läkemedlet ger snabbt hög koncentration i hjärnan (mycket i hjärnan, lite i fett) och individen somnar. När läkemedlet omfördelats i kroppen (mycket i fett lite i hjärnan) vaknar individen. Mycket lite har eliminerats. Upprepad dos ger ackumulering. 13