Läkemedelsmetabolism en introduktion. Kursinnehåll. Kursmål för läkemedelsmetabolism. Läkemedelsmetabolism undervisning

Transkript

1 Läkemedelsmetabolism en introduktion Eva Brittebo Inst farmaceutisk biovetenskap Kursmål för läkemedelsmetabolism - de viktigaste metaboliska reaktionerna, samt metabolismens betydelse för ett läkemedels farmakokinetik och farmakologiska/toxikologiska egenskaper - en grundläggande kunskap om toxikologi och läkemedelsmetabolism, samt deras roll i läkemedelsutveckling och farmakoterapi. 2 Kursinnehåll - fas I och II metabolism; biokemiska egenskaper och polymorfism av metaboliserande enzymer och farmakogenetik; enzyminduktion och hämning - metoder för studier av läkemedelsmetabolism och toxicitet vid läkemedelsutveckling; biotransformationens betydelse för biotillgänglighet, farmakokinetik och individuell känslighet för läkemedel samt metabolismberoende läkemedelsbiverkningar och interaktioner 3 Föreläsningar Introduktion (webb) Fas I och II enzymer Läkemedelsmetabolism (webb) CYP, hämning och induktion Bioaktivering och toxicitet läkemedel. Avsnitt VI: Farmakogenomik Laboration Kumarinmetabolism Läkemedelsmetabolism undervisning Litteratur Pharmaceutical Toxicology Kapitel 2 Fass.se Välj: Vårdpersonal. Fakta för förskrivare. Interaktion mellan Interaktion mellan läkemedels metabolism (rekommenderas varmt)

2 Plasmakoncentration av ett läkemedel Absorption Distribution Metabolism Excretion = ADME Fas I metabolism Introduktion av en funktionell grupp OH - OH - NH 2 - SH - epoxid - COOH Fas II metabolism Konjugering med ett endogent vattenlösligt ämne OH 5 -glutation -glukuronsyra -acetyl -sulfate Kamp mellan växter och djur CYP-enzymer utvecklade hos djur som ett försvar detoxifiering mot toxiska ämnen i växter Metabolism till farmakologiskt inaktiva metaboliter Acetylsalicylsyra metaboliseras snabbt till salicylsyra med en halveringstid på minuter. Salicylsyra omvandlas sedan huvudsakligen till glycinoch glukuronsyrakonjugat och spårmängder av gentisinsyra. Salicylsyra och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen via njurarna

3 Några exempel från FASS: texter om läkemedelsmetabolism! (recept Atarax ) Antihistamin, klåda, ångest och oro Cetirizin (vissa förpackningar receptfria) Antihistamin Fenytoin (recept) Antiepileptikum ADH CYP3A4/5 karboxylsyrametabolit (Cetirizin) N-dealkylerad metabolit O-dealkylerad metabolit metaboliseras i hög grad. Bildningen av huvudmetaboliten cetirizin, en karboxylsyrametabolit (c:a 45% av oral dos), medieras av alkoholdehydrogenas (ADH). Denna metabolit har betydande perifera H 1 -antagonistegenskaper. Övriga identifierade metaboliter inkluderar en N- dealkylerad och en O-dealkylerad metabolit med plasmahalveringstid på 59 timmar. Dessa metaboliseringsvägar medieras i huvudsak av CYP3A4/

4 ADH Cetirizin farmakologiskt aktiv pro-drug CYP3A4/5 N-dealkylerad O-dealkylerad metabolit ej farmakologiskt aktiva Varför är läkemedelsmetabolism viktigt? 1. Metabolism av prodrugs leder till en farmakologisk aktiv metabolit Läkemedelsinteraktion Vad händer när hydroxizin kombineras med en ADH-hämmare eller alkohol? Koncentration i blod Farmakologisk effekt

5 Cetirizin Läkemedelsinteraktion CYP3A4/5 ADH N-dealkylerad O-dealkylerad metabolit Vad händer när hydroxizin kombineras med en CYP3A4-hämmare? Koncentration i blod Farmakologisk effekt Cetirizin FASS: - läkemedelsinteraktioner ADH CYP3A4/5 N-dealkylerad O-dealkylerad metabolit En ökning av koncentrationen av hydroxizin i blodet förväntas när hydroxizin administreras samtidigt med: CYP3A4/5 hämmare: telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, och vissa HIV proteashämmare inkluderande atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir/ ritonavir, saquinavir/ritonavir, och tipranavir/ritonavir Alkoholdehydrogenas hämmare: disulfiram, metronidazol

6 FASS: läkemedelsinteraktioner hämmar CYP2D6 och kan, vid högre doser, orsaka läkemedels-interaktioner med CYP2D6-substrat: betablockare (metoprolol, propafenon, timolol), antidepressiva (amitryptilin, klomipramin, desipramin, imipramin, paroxetin), antipsykotika (haloperidol, risperidon, tioridazin) samt aripiprazol, kodein, dextrometorfan, duloxetin, flekainid, mexiletin, ondansetron, tamoxifen, tramadol och venlafaxin. Läkemedelsinteraktion Vad händer när hydroxizin kombineras med ett läkemedel som är CYP2D6-substrat? Jämför bildning av inaktiva och farmakologiskt aktiva metaboliter Drug A Varför är läkemedelsmetabolism viktigt? CYP2D6 Metabolit 1. Metabolism av prodrug leder till en farmakologisk aktiv metabolit 2. Läkemedel kan hämma enzymer som metaboliserar andra läkemedel! lm-interaktioner

7 FASS: läkemedelsinteraktioner Varför påpekar man vilka CYPar hydroxizin inte påverkar? Det är osannolikt att hydroxizin försämrar metabolismen för de läkemedel som utgör substrat för CYP 2C9 och 2C19. Vissa CYP-formers uttryck varierar individuellt och bland etniska grupper Långsamma, intermediära, snabba och ultrasnabba metaboliserare Farmakogenomik Varför är läkemedelsmetabolism viktigt? 1. Metabolism av prodrug leder till en farmakologisk aktiv metabolit 2. Läkemedel kan hämma enzymer som metaboliserar andra läkemedel! lm-interaktioner 3. Vissa lm-metaboliserande enzymer varierar hos olika etniska grupper! olika tendens biverkningar Interindividual differences in hepatic drug metabolism F. Peter Guengerich, The AAPS Journal 2006; 8 (1)

8 FASS: och nedsatt leverfunktion Hos försökspersoner med leverdysfunktion sekundärt till primär biliär cirros var plasmaclearance c:a 66% av den hos normala försökspersoner. Halveringstiden ökade till 37 timmar och serumkoncentrationen av karboxylsyrametaboliten cetirizin var högre än hos unga patienter med normal leverfunktion Varför påpekar man metabolismförmågan vid nedsatt leverfunktion? Levern står oftast för den dominerande metabolism av läkemedel men metabolism i andra organ kan vara viktig för lokal effekt eller toxicitet Metabolism av en 14 C-märkt substans studerad med hjälp av autoradiografi 14 C-märkt substans Varför är läkemedelsmetabolism viktigt? 4. Leverfunktion! påverkar lm-metabolism och kan medföra dosjustering Förbehandling med CYP-hämmare plus 14 C-märkt substans 31 Vita områden motsvarar hög nivå av radioaktivitet

9 FASS: Cetirizin Cetirizin genomgår ingen större first-passmetabolisering. Omkring två tredjedelar av dosen utsöndras oförändrad i urin. Den terminala halveringstiden är ungefär 10 timmar. FASS Cetirizin På grund av cetirizins profil beträffande farmakokinetik, farmakodynamik och tolerans förväntas inga interaktioner med denna antihistamin. Faktiskt har varken farmakodynamiska eller signifikanta farmakokinetiska interaktioner rapporterats i läkemedelsinteraktionsstudier Dosjustering är endast nödvändigt hos patienter med nedsatt leverfunktion om nedsatt njurfunktion förekommer samtidigt. Vad är induktion av andra läkemedels metabolism? CYP3A-induktion kan ge läkemedelsinteraktion Vissa läkemedel kan öka proteinuttrycket av CYP som metaboliserar andra läkemedel

10 FASS: fenytoin Påverkan på andra läkemedel. Fenytoin kan inducera andra läkemedels metabolism vilket resulterar i en sänkning av plasmakoncentrationen för det andra läkemedlet. Antikonceptionella medel. Graviditeter har inträffat trots p-piller hos kvinnor behandlade med fenytoin Varför är läkemedelsmetabolism viktigt? 4. Leverfunktion! påverkar lm-metabolism och kan medföra dosjustering 5. Proteinuttrycket av vissa CYP kan ökas av vissa läkemedel! påverkar lm-metabolism Andra ämnen som metaboliseras eller påverkar lm-metabolism Denna webbplatsen använder cookies för statistik, anpassat innehåll och annonser. Läs mer Hem / Alla nyheter / X Stäng Miljöföroreningar icke-persistenta t ex bis-phenol A (BPA) persistenta ackumuleras t ex DDT, PCB, dioxin, perfluorerade ämnen Kost antioxidantia grapefrukt Hälsokost Johannesört Grapefruktkärneextrakt och interaktion med Waran (warfarin) den 12 oktober 2005 Läkemedelsverket vill göra förskrivare, mottagningspersonal och allmänhet uppmärksamma på att en produkt innehållande grapefruktkärneextrakt har rapporterats ge interaktion med Waranbehandling. Läkemedelsverket har tidigare varnat för den kända påverkan av grapefruktjuice på läkemedelsmetabolism via CYP3A4 (1). Vidare har tidigare också informerats om att produkter innehållande grapefruktkärneextrakt befarats ge skador i munhåla och matstrupe (2). I Sverige finns för närvarande inga godkända naturläkemedel som innehåller grapefruktkärneextrakt. Läkemedelsverket vill nu uppmärksamma på två fallrapporter som inkommit där en misstanke om interaktion mellan grapefruktkärneextrakt och warfarin misstänkts ske: De aktuella patienterna hade varit välinställda med avseende på Waraneffekten. Båda hade druckit grapefruktkärneextrakt under tre dagar. Därefter noterades påverkan på Warans effekt genom kraftigt förhöjda INR-värden (7,1 respektive 5,1) i samband med en rutinkontroll. Laboratorieenheten på Läkemedelsverket har analyserat grapefruktkärneextraktet och funnit att det innehåller ett ämne som kraftigt hämmar det enzym som metaboliserar warfarin. Resultatet blir en för hög koncentration av warfarin i blodet som i sin tur resulterar i en ökad risk för blödningar och ett förhöjt INR värde. Referenser 1. Grapefruktjuice och interaktion med läkemedel. Information från Läkemedelsverket 1997;8(6): Grapefruktkärneextrakt befaras ge skador i munhåla och strupe. Information från Läkemedelsverket 1998;9(7):

11 Denna webbplatsen använder cookies för statistik, anpassat innehåll och annonser. Läs mer X Stäng Hem / Alla nyheter / Johannesört kan ge oönskade interaktioner med många viktiga läkemedel den 18 oktober 1999 Extrakt av johannesört (Hypericum perforatum) ingår som beståndsdel i flera naturläkemedel som försäljs fritt i Sverige. Minskade effekter av warfarin, ciklosporin och teofyllin har rapporterats i samband med användning av johannesört. Interaktioner mellan johannesört och digoxin (minskade serumkoncentrationer av digoxin) respektive p-piller (förekomst av genombrottsblödning) har även rapporterats. Mekanismen bakom interaktionerna kan vara att johannesört ökar aktiviteten hos ett brett spektrum av olika enzym som metaboliserar läkemedel (s k enzyminduktion). Även serotoninergt syndrom av antidepressiva läkemedel i samband med johannesört har beskrivits. En farmakodynamisk interaktion misstänks i det senare fallet. Noggrann anamnes vad gäller läkemedel inklusive naturläkemedel är viktigt för att förebygga/undvika allvarliga biverkningar. Patienter som står på livsviktig medicinering med smalt terapeutiskt spektrum uppmanas att informera sin läkare i samband med johannesörtbehandling. Läkarkåren uppmanas att anmäla misstänkta fall av interaktioner mellan johannesört och andra läkemedel till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket utreder nu konsekvenserna av dessa interaktioner. Bakgrund Extrakt av johannesört (Hypericum perforatum) ingår som beståndsdel i naturläkemedel som försäljs fritt i Sverige. Det ingår i de godkända naturläkemedlen Movina, Hypermin, Calmigen, Neurokan, Kira och Esbericum. Preparaten är traditionellt använda Att fundera på Vilket ger mest läkemedelsinteraktioner? CYP hämning eller CYP induktion Ett tips: Kolla interaktionerna i FASS!