Farmakogenetik/genomik

Transkript

1 Farmakogenetik/genomik HT-2013 Lars Westberg Institutionen för neurovetenskap och fysiologi Sektionen för farmakologi Göteborgs universitet

2 Översikt Introduktion Definitioner Genetisk variation. Farmakogenetik: Vad testar man? Metaboliserande enzymer Måltavlor för farmaka Andra proteiner/gener, idiosynkratiska reaktioner Klinisk praxis idag? Exempel Forskning och framtid?

3 Introduktion Farmakogenetik / farmakogenomik Utnyttjande av patientens arvsanslag för: Att välja rätt preparat Att välja rätt dos av preparatet Att undvika överkänslighetsreaktioner

4 Introduktion Dåligt läkemedelssvar/biverkningar Skräddarsydd läkemedelsbehandling Minskade kostnader för samhället: Mindre kostnader för behandlingen Mindre kostnader för biverkningar Bättre hälsa i samhället Bra för patienten Bättre effekt av behandlingen Färre biverkningnar Lägre kostnader

5 Introduktion Genetisk variation 1 Humana genomet 3 miljarder baser gener -> proteiner 99,9 % identiskt mellan två individer

6 Introduktion Genetisk variation 2 Polymorfism = ovanligaste allelens frekvens > 1% SNP (single nucleotide polymorphism) Insertioner / deletioner Repetitioner Strukturella avvikelser (copy number variation)

7 Genetisk variation Single nucleotide substitution ATGGCACGTAC TACCGTGCATG Insertion GGAGGAGGTGGTCAGA CCTCCTCCACCAGTCT ATGGCATGTACTTGACCGTGTTAGAGGAGGAGGAGGTCAGACGA TACCGTACATGAACTGGCACAATCTCCTCCTCCTCCAGTCTGCT CTT GCATGTAGAC GAA CGTACATCTG Deletion AGGAGGAGGAGGAGG TCCTCCTCCTCCTCC Copy number variation

8 Farmakogenetik Vad testar man? Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450) -> DOSANPASSNING Måltavlor för farmaka (farmakodynamisk variation) ->VAL AV PREPARAT Andra proteiner (idiosynkratiska reaktioner) ->VAL AV PREPARAT

9 FARMAKOGENETIK/GENOMIK LÄKEMEDELS- TARGETS TRANSPORTERS METABOLI- SERANDE ENZYMER FARMAKODYNAMIK FARMAKOKINETIK VARIABILITET I EFFEKT OCH TOXICITET

10 Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM Utan dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB För hög plasmanivå Ev biverkningar OK För låga plasmanivåer Ingen effekt

11 Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM Med dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB Genotyp: a/a A/a A/A

12 Fenotyper och mutationer PM, poor metabolizers; IM, intermediate metabolizers; EM, efficient metabolizers; UM, ultrarapid metabolizers Frekvens Homozygous for Stop codons Deletions Deleterious missense SNPs Splice defects Heterozygous deleterious SNPs Unstable protein Two funct alleles Population based dosing Gene duplication Induction PM IM EM UM Enzyme activity/clearance

13 Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism Metaboliserande enzymer FAS I: Oxidation, reduktion m.m. CYP-enzymer FAS II: acetyleringtion, metylering m.m Konjugerande enzymer

14 Historik 1950-tal: Variation i N-acetyltransferase-genen delar in populationen i slow acetylators and fast acetylators, med stor skillnad i halveringstid för några av den tidens viktiga läkemedel: suxametonium (muskelrelaxerande) isoniazid, (tuberkulos) and procainamide (antiarrytmika).

15 Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism CYP-beroende metabolism av läkemedel Beta blockare Antidepressiva Neuroleptika Dextrometorfan Kodein Tramadol CYP2D6 CYP2C9 Warfarin NSAID CYP2C19 CYP2E1 CYP1A2 CYP2A6 Cyclofosfamide Teniposide Omeprazol Klozapin Ropivacaine CYP3A4/5/7 Cyclosporin Taxol Tamoxifen Tacrolimus Amprenavir Amiodarone Cerivastatin Erythromycin Metadon

16 Komplexiteten av CYP2D6 alleler 2 pseudogener Deletion (3-5%) Duplikationer > 80 polymorfismer i kodande-eller promotor -regioner Vilka alleler man bär avgör om man är poor metabolizer, intermediate metabolizer, efficient metabolizer eller ultrarapid metabolizer

17 EXEMPEL 1: CYP2D6 och kodein CYP2D6-aktivering krävs för analgetisk effekt av kodein. P.g.a polymorfism kan 2-10% av befolkningen inte metabolisera kodein och är resistenta mot dess analgetiska effekt. Stor variation i befolkningen map analgetisk effekt av kodein.

18 EXEMPEL 2: CYP2C19 och protonpumpshämmare Magsårsläkemedel som t.ex Losec (omeprazol) Stor variation i läkemedelssvar: LKM-svar Snabba metaboliserare 28% Intermediära metaboliserare 60% Långsamma metaboliserare 100%

19 Roche AmpliChip: Godkänt av FDA

20 Roche AmpliChip P450 - Test Identifierar patientens CYP2D6- och CYP2C19 genotyp från genomiskt DNA (blodprov). Informationen kan användas för att planera behandlingsstrategier för många olika läkemedel..

21 Farmakogenetik: Farmakodynamisk variation Farmakodynamisk variation Test av gener som kodar för: 1) Direkta läkemedelsmåltavlor (receptorer, enzymer, transportörer). Ex. SERT respons av SSRI Angiotensin converting enzyme (ACE) response av ACE-inhibitors (hypertension) Beta1-receptor-polymorfism vid behandling med betablockare 2) Andra proteiner som påverkar läkemedelssvar Ex APO-E (Apolipoprotein) vid Alzheimer s PARKIN vid Parkinsons sjukdom

22 Farmakogenetik: övriga gener/proteiner Andra farmakogenetiska exempel LKM Behandling Effekt Frekvens Gen Abacavir HIV Hypersensitivitet 1-3 % HLA-B Carbamazepine Antiepilep Hypersensitivitet 1-3% HLA-B Azatioprin Immunsupp. Benmärgsdep 10 % TPMT Irinotecan Cancer Toxicitet 5-10 % UGT1A1 Hercepticin Bröstcancer Respons 25 % HER2 Iressa Lungcancer Respons 10% EGFR Interferon-alfa Hepatit-C Viral clearence 20-80% IL28B

23 Farmakogenetik: läkemedelsmetabolism Några kliniska exempel Metaboliserande enzymer ffa retrospektivt vid uppkomst av allvarliga biverkningar CYP2C9 vid warfarin-behandling CYP2C19 vid omeprazol (Losec) stora etniska skillnader CYP2D6: många vanliga läkemedel (SSRI, neuroleptika, -blockad) stor genetisk variation (>50 olika alleler) Måltavlor för farmaka (farmakodynamik) HER2 vid beh med Trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer EGFR: vid beh med Gefitinib (Iressa) vid lungcancer. IL28B: hepatit C-infektioner, Beh. med Interferon-alfa Andra proteiner Antivirala medel (ex Abakavir) vid HIV. Överkänslighetsreaktion beror på en specifik HLA allel.

24 Avslutning De flesta läkemedel som beta-blockare, neuroleptika, antidepressiva, statiner etc har endast % responders. Kan vi med genetisk profilering förutsäga behandlingen och öka andelen responders? Läkemedel orsakar biverkningar hos många patienter. Kommer genetisk testning förutsäga vilka patienter som tolererar preparatet?

25 Avslutning Inte bara genetik påverkar respons och uppkomst av biverkningar för ett läkemedel? Ålder: metabolism, njurfunktion, läkemedelsinteraktioner Kön Diet Omvärldsfaktorer Andra läkemedel Andra sjukdomar Genetik -> sjukdomar, njurfunktion, diet, kroppsbyggnad m.m