BILAGA 1 PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA 1 PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Temodal 5 mg hårda kapslar. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel Temodal innehåller 5 mg temozolomid. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Kapsel, hård. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Temodal kapslar är indicerade för behandling av patienter med glioblastoma multiforme som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling. 4.2 Dosering och administreringssätt Temodal skall endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hjärntumörer. Vuxna: Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges Temodal oralt i en dos på 200 mg/m 2 en gång dagligen under 5 dagar per 28-dagars cykel. För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m 2 en gång dagligen, som höjs till 200 mg/m 2 en gång dagligen under den andra cykeln, förutsatt att antalet neutrofila granulocyter är 1,5 x 10 9 /l och att trombocyttalet är 100 x 10 9 /l på dag 1 av nästa cykel. Barn: Till patienter som är 3 år eller äldre, ges Temodal oralt i en dos på 200 mg/m 2 en gång dagligen under 5 dagar per 28-dagars cykel. För barn som tidigare behandlats med kemoterapi skall en initial dos på 150 mg/m 2 ges en gång dagligen under 5 dagar, som ökas till 200 mg/m 2 en gång dagligen under nästa cykel om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet. Temodal skall ges på fastande mage. Temodal kapslar måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas. Dosen skall ges genom att använda så få kapslar som möjligt. Antiemetisk behandling kan ges före eller direkt efter administering av Temodal. Vid kräkning uppträder efter att dosen givits, skall inte en andra dos ges den dagen. 4.3 Kontraindikationer Temodal är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot något av innehållsämnena eller mot dakarbazin (DTIC). Temodal är kontraindicerat hos patienter med allvarlig myelosuppression (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 2

3 Temodal är kontraindicerat hos kvinnor som är gravida eller ammar (se 4.6 Graviditet och amning). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Hos patienter med recidiverande glioblastoma multiforme med dåligt allmäntillstånd eller andra allvarliga försvagande sjukdomar eller infektion, skall beslutet att ge Temodal tas efter att ha vägt potentiella fördelar mot risker för patienten, inkluderande risker relaterade till åtföljande tillstånd. Användning hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion: Farmakokinetiken för temozolomid är jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av Temodal till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass III) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos temozolomid, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt lever- eller njurfunktion. Försiktighet ska dock iakttas när Temodal ges till dessa patienter. Patienter som har haft allvarliga kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva antiemetisk behandling. Laboratorieprover Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 10 9 /l och trombocyttal 100 x 10 9 /l. Ett fullständigt hematologiskt status skall tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och därefter varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter är över 1,5 x 10 9 /l och trombocyttalet överskrider 100 x 10 9 /l. Om granulocyttalet sjunker till < 1 x 10 9 /l eller om trombocyttalet är < 50 x 10 9 /l under någon cykel, skall dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel. Dosnivåerna är 100 mg/m 2, 150 mg/m 2 eller 200 mg/m 2. Den lägsta rekommenderade dosen är 100 mg/m 2. Pediatrisk användning Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med Temodal av barn som är yngre än 3 år och erfarenheten av äldre barn är mycket begränsad. Behandling av äldre patienter Baserad på farmakokinetisk analys, påverkas inte clearance för temozolomid av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. Temodal skall därför administreras med försiktighet till äldre patienter. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig administrering av Temodal och ranitidin resulterade inte i några förändringar av absorptionsgraden av temozolomid. Administrering av Temodal tillsammans med föda resulterade i en minskning av C max med 33 % och en minskning av AUC med 9 %. Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av C max är av klinisk betydelse, skall Temodal administreras utan föda. Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik observerad i fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H 2 -receptorantagonister eller fenobarbital clearance för temozolomid. Samtidig administrering av valproinsyra var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för temozolomid. 3

4 Inga studier har utförts för att bestämma effekten av temozolomid på metabolismen eller elimineringen av andra läkemedel. Eftersom temozolomid inte genomgår någon metabolism i levern och har låg proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel. Användning av Temodal i kombination med andra myelosuppressiva ämnen kan öka risken för myelosuppression. 4.6 Graviditet och amning Graviditet: Det finns inga studier på gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin vid dosnivån 150 mg/m 2 sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet. Temodal skall därför normalt inte ges till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, skall patienten upplysas om den potentiella risken för fostret. Fertila kvinnor skall rekommenderas att undvika graviditet under behandling med Temodal. Amning: Det är inte känt om temozolomid utsöndras i bröstmjölk. Temodal bör därför inte användas av kvinnor som ammar. Manliga patienter: Temozolomid kan ha genotoxiska effekter. Därför avrådes män som behandlas med temozolomid från att bli far till ett barn under upp till 6 månader efter behandling och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling, på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med temozolomid. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Förmågan att köra eller använda maskiner kan försämras hos patienter som behandlas med temozolomid på grund av trötthet och sömnighet. 4.8 Biverkningar I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt illamående (42 %) och kräkningar (35 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0-5 kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av allvarligt illamående och kräkning var 4 %. Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av patienterna. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av Temodal hos 8 % respektive 4 % av patienterna. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna med nadir mellan dag 21 och 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Andra biverkningar som rapporterades frekvent inkluderade trötthet (21 %), förstoppning (15 %) och huvudvärk (13 %). Anorexi (11 %), diarré (8 %), utslag, feber och sömnighet (6 % vardera) rapporterades också. Mindre vanliga (2 % till 5 %) och i avtagande frekvensgrad var asteni, smärta inklusive buksmärta, yrsel, viktminskning, andnöd, dyspepsi, håravfall, stelhet, klåda, sjukdomskänsla, smakförändringar och parestesi. 4.9 Överdosering Upp till mg/m 2 har intagits som singeldos och resulterade endast i förväntad neutropeni och trombocytopeni. I händelse av överdos rekommenderas en hematologisk kontroll och allmänt understödjande behandling vid behov. 4

5 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC kod L01A X03 Temozolomid är en triazen som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt ph till den aktiva föreningen monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en alkylering av O 6 positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N 7 positionen. Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten. Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på två kliniska studier. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter (29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad, referensgruppskontrollerad studie med temozolomid och prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS) bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för total överlevnad var 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen baserad på magnettomografi var 8 %. I den randomiserade prövningen var 6 månaders PFS signifikant högre för temozolomid jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på 2,89 respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66 månader för temozolomid respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande patienter signifikant högre i temozolomidarmen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p = 0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlings vinst för patienter med ett KPS på 80 eller bättre. Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för temozolomid jämfört med prokarbazin likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (KPS kvarstående över 60 eller en minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till 2,1 månader längre för temozolomid jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter PET studier på människa och prekliniska data tyder på att temozolomid passerar blodhjärnbarriären snabbt och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för temozolomid var ungefär 30 % av den i plasma, vilket överensstämmer med djurdata. Efter oral administrering till vuxna absorberas temozolomid snabbt med toppkoncentrationer redan 20 minuter efter administrering (medelvärdena mellan 0,5 till 1,5 timmar). Halveringstid i plasma är ungefär 1,8 timmar. Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och halveringstid är oberoende av dos. Temozolomid har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med medel som har en hög proteinbindningsgrad. Efter oral administrering av 14 C- märkt temozolomid, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av 14 C 0,8 % under 7 dagar 5

6 efter dosering vilket indikerar fullständig absorption. Den huvudsakliga elimineringsvägen är via njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen inom 24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5- aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) eller oidentifierade polära metaboliter. Analys av populationsbaserad farmakokinetik av temozolomid visade att plasmaclearance av temozolomid var oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion. Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade dosen (MTD) mg/m 2 per cykel både för barn och vuxna. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), tre- och sex-cyklers toxicitetsstudier utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans. Temozolomid är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. Temozolomid är mer toxiskt för råtta och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer observerades i sexcykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av temozolomid, de första tumörerna uppträder inom tre månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett alkylerande medel. Resultat från Ames/Salmonella test och Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL) kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vattenfri laktos, kiseldioxid, kollodial vattenfri, natriumstärkelseglykolat, tartarsyra, stearinsyra. Kapselhöljet innehåller gelatin, titandioxid, natriumlaurylsulfat och är märkta med farmaceutisk bläck: grönt tryck innehåller farmaceutisk schellak, propylenglykol, ammoniumhydroxid, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172) och indigokarmin (E 132). 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6

7 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Typ I bruna glasburkar med barnsäkert polypropylenlock innehållande 5 respektive 20 kapslar. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Öppna inte kapslarna. Om en kapsel skadas, undvik att få innehållet på hud eller slemhinnor. Om kontakt uppstår, tvätta det angripna stället. Förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn. 7

8 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 8

9 1. LÄKEMEDLETS NAMN Temodal 20 mg hårda kapslar. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel Temodal innehåller 20 mg temozolomid. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Kapsel, hård. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Temodal kapslar är indicerade för behandling av patienter med glioblastoma multiforme som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling. 4.2 Dosering och administreringssätt Temodal skall endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hjärntumörer. Vuxna: Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges Temodal oralt i en dos på 200 mg/m 2 en gång dagligen under 5 dagar per 28-dagars cykel. För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m 2 en gång dagligen, som höjs till 200 mg/m 2 en gång dagligen under den andra cykeln, förutsatt att antalet neutrofila granulocyter är 1,5 x 10 9 /l och att trombocyttalet är 100 x 10 9 /l på dag 1 av nästa cykel. Barn: Till patienter som är 3 år eller äldre, ges Temodal oralt i en dos på 200 mg/m 2 en gång dagligen under 5 dagar per 28-dagars cykel. För barn som tidigare behandlats med kemoterapi skall en initial dos på 150 mg/m 2 ges en gång dagligen under 5 dagar, som ökas till 200 mg/m 2 en gång dagligen under nästa cykel om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet. Temodal skall ges på fastande mage. Temodal kapslar måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas. Dosen skall ges genom att använda så få kapslar som möjligt. Antiemetisk behandling kan ges före eller direkt efter administering av Temodal. Vid kräkning uppträder efter att dosen givits, skall inte en andra dos ges den dagen. 4.3 Kontraindikationer Temodal är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot något av innehållsämnena eller mot dakarbazin (DTIC). Temodal är kontraindicerat hos patienter med allvarlig myelosuppression (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 9

10 Temodal är kontraindicerat hos kvinnor som är gravida eller ammar (se 4.6 Graviditet och amning). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Hos patienter med recidiverande glioblastoma multiforme med dåligt allmäntillstånd eller andra allvarliga försvagande sjukdomar eller infektion, skall beslutet att ge Temodal tas efter att ha vägt potentiella fördelar mot risker för patienten, inkluderande risker relaterade till åtföljande tillstånd. Användning hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion: Farmakokinetiken för temozolomid är jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av Temodal till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass III) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos temozolomid, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt lever- eller njurfunktion. Försiktighet ska dock iakttas när Temodal ges till dessa patienter. Patienter som har haft allvarliga kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva antiemetisk behandling. Laboratorieprover Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 10 9 /l och trombocyttal 100 x 10 9 /l. Ett fullständigt hematologiskt status skall tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och därefter varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter är över 1,5 x 10 9 /l och trombocyttalet överskrider 100 x 10 9 /l. Om granulocyttalet sjunker till < 1 x 10 9 /l eller om trombocyttalet är < 50 x 10 9 /l under någon cykel, skall dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel. Dosnivåerna är 100 mg/m 2, 150 mg/m 2 eller 200 mg/m 2. Den lägsta rekommenderade dosen är 100 mg/m 2. Pediatrisk användning Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med Temodal av barn som är yngre än 3 år och erfarenheten av äldre barn är mycket begränsad. Behandling av äldre patienter Baserad på farmakokinetisk analys, påverkas inte clearance för temozolomid av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. Temodal skall därför administreras med försiktighet till äldre patienter. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig administrering av Temodal och ranitidin resulterade inte i några förändringar av absorptionsgraden av temozolomid. Administrering av Temodal tillsammans med föda resulterade i en minskning av C max med 33 % och en minskning av AUC med 9 %. Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av C max är av klinisk betydelse, skall Temodal administreras utan föda. Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik observerad i fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H 2 -receptorantagonister eller fenobarbital clearance för temozolomid. Samtidig 10

11 administrering av valproinsyra var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för temozolomid. Inga studier har utförts för att bestämma effekten av temozolomid på metabolismen eller elimineringen av andra läkemedel. Eftersom temozolomid inte genomgår någon metabolism i levern och har låg proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel. Användning av Temodal i kombination med andra myelosuppressiva ämnen kan öka risken för myelosuppression. 4.6 Graviditet och amning Graviditet: Det finns inga studier på gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin vid dosnivån 150 mg/m 2 sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet. Temodal skall därför normalt inte ges till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, skall patienten upplysas om den potentiella risken för fostret. Fertila kvinnor skall rekommenderas att undvika graviditet under behandling med Temodal. Amning: Det är inte känt om temozolomid utsöndras i bröstmjölk. Temodal bör därför inte användas av kvinnor som ammar. Manliga patienter: Temozolomid kan ha genotoxiska effekter. Därför avrådes män som behandlas med temozolomid från att bli far till ett barn under upp till 6 månader efter behandling och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling, på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med temozolomid. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Förmågan att köra eller använda maskiner kan försämras hos patienter som behandlas med temozolomid på grund av trötthet och sömnighet. 4.8 Biverkningar I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt illamående (42 %) och kräkningar (35 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0-5 kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av allvarligt illamående och kräkning var 4 %. Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av patienterna. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av Temodal hos 8 % respektive 4 % av patienterna. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna med nadir mellan dag 21 och 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Andra biverkningar som rapporterades frekvent inkluderade trötthet (21 %), förstoppning (15 %) och huvudvärk (13 %). Anorexi (11 %), diarré (8 %), utslag, feber och sömnighet (6 % vardera) rapporterades också. Mindre vanliga (2 % till 5 %) och i avtagande frekvensgrad var asteni, smärta inklusive buksmärta, yrsel, viktminskning, andnöd, dyspepsi, håravfall, stelhet, klåda, sjukdomskänsla, smakförändringar och parestesi. 4.9 Överdosering 11

12 Upp till mg/m 2 har intagits som singeldos och resulterade endast i förväntad neutropeni och trombocytopeni. I händelse av överdos rekommenderas en hematologisk kontroll och allmänt understödjande behandling vid behov. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC kod L01A X03 Temozolomid är en triazen som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt ph till den aktiva föreningen monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en alkylering av O 6 positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N 7 positionen. Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten. Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på två kliniska studier. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter (29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad, referensgruppskontrollerad studie med temozolomid och prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS) bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för total överlevnad var 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen baserad på magnettomografi var 8 %. I den randomiserade prövningen var 6 månaders PFS signifikant högre för temozolomid jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på 2,89 respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66 månader för temozolomid respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande patienter signifikant högre i temozolomidarmen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p = 0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlings vinst för patienter med ett KPS på 80 eller bättre. Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för temozolomid jämfört med prokarbazin likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (KPS kvarstående över 60 eller en minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till 2,1 månader längre för temozolomid jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter PET studier på människa och prekliniska data tyder på att temozolomid passerar blodhjärnbarriären snabbt och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för temozolomid var ungefär 30 % av den i plasma, vilket överensstämmer med djurdata. Efter oral administrering till vuxna absorberas temozolomid snabbt med toppkoncentrationer redan 20 minuter efter administrering (medelvärdena mellan 0,5 till 1,5 timmar). Halveringstid i plasma är ungefär 1,8 timmar. Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och halveringstid är oberoende av dos. 12

13 Temozolomid har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med medel som har en hög proteinbindningsgrad. Efter oral administrering av 14 C- märkt temozolomid, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av 14 C 0,8 % under 7 dagar efter dosering vilket indikerar fullständig absorption. Den huvudsakliga elimineringsvägen är via njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen inom 24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5- aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) eller oidentifierade polära metaboliter. Analys av populationsbaserad farmakokinetik av temozolomid visade att plasmaclearance av temozolomid var oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion. Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade dosen (MTD) mg/m 2 per cykel både för barn och vuxna. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), tre- och sex-cyklers toxicitetsstudier utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans. Temozolomid är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. Temozolomid är mer toxiskt för råtta och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer observerades i sexcykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av temozolomid, de första tumörerna uppträder inom tre månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett alkylerande medel. Resultat från Ames/Salmonella test och Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL) kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vattenfri laktos, kiseldioxid, kollodial vattenfri, natriumstärkelseglykolat, tartarsyra, stearinsyra. Kapselhöljet innehåller gelatin, titandioxid, natriumlaurylsulfat och är märkta med farmaceutiskt bläck: brunt tryck innehåller farmaceutisk schellak, propylenglykol, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid, titandioxid (E 171), svart järnoxid (E 172), gul järnoxid (E 172), brun järnoxid (E 172) och röd järnoxid (E 172). 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 13

14 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Typ I bruna glasburkar med barnsäkert polypropylenlock innehållande 5 respektive 20 kapslar. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Öppna inte kapslarna. Om en kapsel skadas, undvik att få innehållet på hud eller slemhinnor. Om kontakt uppstår, tvätta det angripna stället. Förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn. 14

15 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 15

16 1. LÄKEMEDLETS NAMN Temodal 100 mg hårda kapslar. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel Temodal innehåller 100 mg temozolomid. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Kapsel, hård. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Temodal kapslar är indicerade för behandling av patienter med glioblastoma multiforme som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling. 4.2 Dosering och administreringssätt Temodal skall endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hjärntumörer. Vuxna: Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges Temodal oralt i en dos på 200 mg/m 2 en gång dagligen under 5 dagar per 28-dagars cykel. För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m 2 en gång dagligen, som höjs till 200 mg/m 2 en gång dagligen under den andra cykeln, förutsatt att antalet neutrofila granulocyter är 1,5 x 10 9 /l och att trombocyttalet är 100 x 10 9 /l på dag 1 av nästa cykel. Barn: Till patienter som är 3 år eller äldre, ges Temodal oralt i en dos på 200 mg/m 2 en gång dagligen under 5 dagar per 28-dagars cykel. För barn som tidigare behandlats med kemoterapi skall en initial dos på 150 mg/m 2 ges en gång dagligen under 5 dagar, som ökas till 200 mg/m 2 en gång dagligen under nästa cykel om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet. Temodal skall ges på fastande mage. Temodal kapslar måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas. Dosen skall ges genom att använda så få kapslar som möjligt. Antiemetisk behandling kan ges före eller direkt efter administering av Temodal. Vid kräkning uppträder efter att dosen givits, skall inte en andra dos ges den dagen. 4.3 Kontraindikationer Temodal är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot något av innehållsämnena eller mot dakarbazin (DTIC). Temodal är kontraindicerat hos patienter med allvarlig myelosuppression (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 16

17 Temodal är kontraindicerat hos kvinnor som är gravida eller ammar (se 4.6 Graviditet och amning). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Hos patienter med recidiverande glioblastoma multiforme med dåligt allmäntillstånd eller andra allvarliga försvagande sjukdomar eller infektion, skall beslutet att ge Temodal tas efter att ha vägt potentiella fördelar mot risker för patienten, inkluderande risker relaterade till åtföljande tillstånd. Användning hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion: Farmakokinetiken för temozolomid är jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av Temodal till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass III) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos temozolomid, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt lever- eller njurfunktion. Försiktighet ska dock iakttas när Temodal ges till dessa patienter. Patienter som har haft allvarliga kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva antiemetisk behandling. Laboratorieprover Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 10 9 /l och trombocyttal 100 x 10 9 /l. Ett fullständigt hematologiskt status skall tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och därefter varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter är över 1,5 x 10 9 /l och trombocyttalet överskrider 100 x 10 9 /l. Om granulocyttalet sjunker till < 1 x 10 9 /l eller om trombocyttalet är < 50 x 10 9 /l under någon cykel, skall dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel. Dosnivåerna är 100 mg/m 2, 150 mg/m 2 eller 200 mg/m 2. Den lägsta rekommenderade dosen är 100 mg/m 2. Pediatrisk användning Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med Temodal av barn som är yngre än 3 år och erfarenheten av äldre barn är mycket begränsad. Behandling av äldre patienter Baserad på farmakokinetisk analys, påverkas inte clearance för temozolomid av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. Temodal skall därför administreras med försiktighet till äldre patienter. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig administrering av Temodal och ranitidin resulterade inte i några förändringar av absorptionsgraden av temozolomid. Administrering av Temodal tillsammans med föda resulterade i en minskning av C max med 33 % och en minskning av AUC med 9 %. Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av C max är av klinisk betydelse, skall Temodal administreras utan föda. Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik observerad i fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H 2 -receptorantagonister eller fenobarbital clearance för temozolomid. Samtidig administrering av valproinsyra var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för temozolomid. 17

18 Inga studier har utförts för att bestämma effekten av temozolomid på metabolismen eller elimineringen av andra läkemedel. Eftersom temozolomid inte genomgår någon metabolism i levern och har låg proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel. Användning av Temodal i kombination med andra myelosuppressiva ämnen kan öka risken för myelosuppression. 4.6 Graviditet och amning Graviditet: Det finns inga studier på gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin vid dosnivån 150 mg/m 2 sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet. Temodal skall därför normalt inte ges till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, skall patienten upplysas om den potentiella risken för fostret. Fertila kvinnor skall rekommenderas att undvika graviditet under behandling med Temodal. Amning: Det är inte känt om temozolomid utsöndras i bröstmjölk. Temodal bör därför inte användas av kvinnor som ammar. Manliga patienter: Temozolomid kan ha genotoxiska effekter. Därför avrådes män som behandlas med temozolomid från att bli far till ett barn under upp till 6 månader efter behandling och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling, på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med temozolomid. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Förmågan att köra eller använda maskiner kan försämras hos patienter som behandlas med temozolomid på grund av trötthet och sömnighet. 4.8 Biverkningar I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt illamående (42 %) och kräkningar (35 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0-5 kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av allvarligt illamående och kräkning var 4 %. Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av patienterna. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av Temodal hos 8 % respektive 4 % av patienterna. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna med nadir mellan dag 21 och 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Andra biverkningar som rapporterades frekvent inkluderade trötthet (21 %), förstoppning (15 %) och huvudvärk (13 %). Anorexi (11 %), diarré (8 %), utslag, feber och sömnighet (6 % vardera) rapporterades också. Mindre vanliga (2 % till 5 %) och i avtagande frekvensgrad var asteni, smärta inklusive buksmärta, yrsel, viktminskning, andnöd, dyspepsi, håravfall, stelhet, klåda, sjukdomskänsla, smakförändringar och parestesi. 4.9 Överdosering Upp till mg/m 2 har intagits som singeldos och resulterade endast i förväntad neutropeni och trombocytopeni. I händelse av överdos rekommenderas en hematologisk kontroll och allmänt understödjande behandling vid behov. 18

19 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC kod L01A X03 Temozolomid är en triazen som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt ph till den aktiva föreningen monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en alkylering av O 6 positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N 7 positionen. Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten. Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på två kliniska studier. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter (29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad, referensgruppskontrollerad studie med temozolomid och prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS) bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för total överlevnad var 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen baserad på magnettomografi var 8 %. I den randomiserade prövningen var 6 månaders PFS signifikant högre för temozolomid jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på 2,89 respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66 månader för temozolomid respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande patienter signifikant högre i temozolomidarmen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p = 0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlings vinst för patienter med ett KPS på 80 eller bättre. Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för temozolomid jämfört med prokarbazin likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (KPS kvarstående över 60 eller en minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till 2,1 månader längre för temozolomid jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter PET studier på människa och prekliniska data tyder på att temozolomid passerar blodhjärnbarriären snabbt och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för temozolomid var ungefär 30 % av den i plasma, vilket överensstämmer med djurdata. Efter oral administrering till vuxna absorberas temozolomid snabbt med toppkoncentrationer redan 20 minuter efter administrering (medelvärdena mellan 0,5 till 1,5 timmar). Halveringstid i plasma är ungefär 1,8 timmar. Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och halveringstid är oberoende av dos. Temozolomid har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med medel som har en hög proteinbindningsgrad. Efter oral administrering av 14 C- märkt temozolomid, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av 14 C 0,8 % under 7 dagar 19

20 efter dosering vilket indikerar fullständig absorption. Den huvudsakliga elimineringsvägen är via njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen inom 24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5- aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) eller oidentifierade polära metaboliter. Analys av populationsbaserad farmakokinetik av temozolomid visade att plasmaclearance av temozolomid var oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion. Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade dosen (MTD) mg/m 2 per cykel både för barn och vuxna. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), tre- och sex-cyklers toxicitetsstudier utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans. Temozolomid är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. Temozolomid är mer toxiskt för råtta och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer observerades i sexcykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av temozolomid, de första tumörerna uppträder inom tre månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett alkylerande medel. Resultat från Ames/Salmonella test och Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL) kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vattenfri laktos, kiseldioxid, kollodial vattenfri, natriumstärkelseglykolat, tartarsyra, stearinsyra. Kapselhöljet innehåller gelatin, titandioxid, natriumlaurylsulfat och är märkta med farmaceutiskt bläck: blått tryck innehåller farmaceutiskt lack (modifierad) i en etanol/schellak blandning, propylenglykol, titandioxid (E 171) och indigokarmin (E 132). 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 20

21 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Typ I bruna glasburkar med barnsäkert polypropylenlock innehållande 5 respektive 20 kapslar. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Öppna inte kapslarna. Om en kapsel skadas, undvik att få innehållet på hud eller slemhinnor. Om kontakt uppstår, tvätta det angripna stället. Förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn. 21

22 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 22

23 1. LÄKEMEDLETS NAMN Temodal 250 mg hårda kapslar. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel Temodal innehåller 250 mg temozolomid. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Kapsel, hård. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Temodal kapslar är indicerade för behandling av patienter med glioblastoma multiforme som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling. 4.2 Dosering och administreringssätt Temodal skall endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hjärntumörer. Vuxna: Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges Temodal oralt i en dos på 200 mg/m 2 en gång dagligen under 5 dagar per 28-dagars cykel. För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m 2 en gång dagligen, som höjs till 200 mg/m 2 en gång dagligen under den andra cykeln, förutsatt att antalet neutrofila granulocyter är 1,5 x 10 9 /l och att trombocyttalet är 100 x 10 9 /l på dag 1 av nästa cykel. Barn: Till patienter som är 3 år eller äldre, ges Temodal oralt i en dos på 200 mg/m 2 en gång dagligen under 5 dagar per 28-dagars cykel. För barn som tidigare behandlats med kemoterapi skall en initial dos på 150 mg/m 2 ges en gång dagligen under 5 dagar, som ökas till 200 mg/m 2 en gång dagligen under nästa cykel om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet. Temodal skall ges på fastande mage. Temodal kapslar måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas. Dosen skall ges genom att använda så få kapslar som möjligt. Antiemetisk behandling kan ges före eller direkt efter administering av Temodal. Vid kräkning uppträder efter att dosen givits, skall inte en andra dos ges den dagen. 4.3 Kontraindikationer Temodal är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot något av innehållsämnena eller mot dakarbazin (DTIC). Temodal är kontraindicerat hos patienter med allvarlig myelosuppression (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). 23

24 Temodal är kontraindicerat hos kvinnor som är gravida eller ammar (se 4.6 Graviditet och amning). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Hos patienter med recidiverande glioblastoma multiforme med dåligt allmäntillstånd eller andra allvarliga försvagande sjukdomar eller infektion, skall beslutet att ge Temodal tas efter att ha vägt potentiella fördelar mot risker för patienten, inkluderande risker relaterade till åtföljande tillstånd. Användning hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion: Farmakokinetiken för temozolomid är jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av Temodal till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass III) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos temozolomid, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt lever- eller njurfunktion. Försiktighet ska dock iakttas när Temodal ges till dessa patienter. Patienter som har haft allvarliga kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva antiemetisk behandling. Laboratorieprover Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 10 9 /l och trombocyttal 100 x 10 9 /l. Ett fullständigt hematologiskt status skall tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och därefter varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter är över 1,5 x 10 9 /l och trombocyttalet överskrider 100 x 10 9 /l. Om granulocyttalet sjunker till < 1 x 10 9 /l eller om trombocyttalet är < 50 x 10 9 /l under någon cykel, skall dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel. Dosnivåerna är 100 mg/m 2, 150 mg/m 2 eller 200 mg/m 2. Den lägsta rekommenderade dosen är 100 mg/m 2. Pediatrisk användning Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med Temodal av barn som är yngre än 3 år och erfarenheten av äldre barn är mycket begränsad. Behandling av äldre patienter Baserad på farmakokinetisk analys, påverkas inte clearance för temozolomid av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. Temodal skall därför administreras med försiktighet till äldre patienter. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig administrering av Temodal och ranitidin resulterade inte i några förändringar av absorptionsgraden av temozolomid. Administrering av Temodal tillsammans med föda resulterade i en minskning av C max med 33 % och en minskning av AUC med 9 %. Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av C max är av klinisk betydelse, skall Temodal administreras utan föda. Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik observerad i fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H 2 -receptorantagonister eller fenobarbital clearance för temozolomid. Samtidig 24