Den specialistkompetenta läkaren ska:

Transkript

1 Den specialistkompetenta läkaren ska: kunna anpassa läkemedelsbehandlingen efter patientens ålder, kön, vikt, njur- och leverfunktion samt eventuell samsjuklighet och övrig medicinering kunna bedöma risker för interaktioner och biverkningar vid läkemedelsbehandling kunna samarbeta med patienter och närstående för att uppnå följsamhet till läkemedelsbehandlingen kunna samverka med andra aktörer i vårdkedjan om patientens läkemedelsbehandling kunna kritiskt granska och värdera information om läkemedel uppvisa kunskap om läkemedels inverkan på miljön uppvisa kunskap om hälsoekonomiska aspekter av läkemedelsbehandling

2 Farmakologiska synpunkter på dosanpassning Bengt Ljungberg Infektionskliniken, SUS Lund

3 Farmakologiska begrepp Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Dos-koncentrationssamband Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Koncentrations-effektsamband

4

5 Farmakokinetik Absorption Distribution Elimination - Exkretion - Metabolism

6 Farmakokinetik Absorption Distribution Elimination - Exkretion - Metabolism

7 Absorption Storlek Biologisk tillgänglighet bioavailability Första passage-effekt Hastighet Ingen absorptionsfas vid direkt injektion i.v.

8 Farmakokinetik Absorption Distribution Elimination - Exkretion - Metabolism

9 Distribution Vatten- eller fettlösliga läkemedel Plasmaproteinbindning Bindning till röda blodkroppar, vävnadsmolekyler etc. Aktiv transport Intracellulär penetration, ev. ackumulation

10 Farmakokinetik Absorption Distribution Elimination - Exkretion - Metabolism

11 Elimination Exkretion Utsöndring av oförändrad substans Mest via njuren Även lever/galla, lungor, tarmslemhinnan, körtlar etc. Metabolism Nedbrytning, t.ex. oxidation Syntetisk biotransformation, t.ex. glukuronidering, acetylering Främst levern, även njurar, lungor, tarm

12 Farmakokinetiska modeller Första ordningens kinetik = linjär kinetik Passiva förlopp beroende av konc.gradienter Flera processer samtidigt Absorption, distribution, elimination Icke-linjär kinetik Processer med maximal kapacitet, t ex enzymaktivitet, aktiv membrantransport, viss tubulär sekretion

13

14 Viktiga farmakokinetiska variabler Halveringstid Funktion av både elimination och distribution! Främst intressant för att avgöra dosintervall och tid till steady-state. t1/2=ln2/k

15 AUC Arean under serumkoncentrationskurvan Exponeringen för ett läkemedel både koncentrationen och tiden. Grundvariabel för beräkningar av nonkompartmentkinetik.

16 Clearance Kanske viktigaste variabeln. Eliminationshastigheten i förhållande till koncentrationen = eliminationskapaciteten. Den volym plasma el serum som rensas från den aktuella substansen per minut.

17

18 Clearance forts. Cl T = totalclearance Cl R = renalt clearance Biliärt clearance, metabolt clearance, tarmclearance, lungclearance etc. Oftast bara renalt och non-renalt clearance Cl T = Cl R + Cl NR Cl T = dos/auc

19 Distributionsvolym Apparent volume of distribution Egentligen en proportionalitetskonstant hur mycket av läkemedlet är utanför plasma/serum? Beräknas med olika metoder V z, V β, V ss

20 Absolut biotillgänglighet Absorberad fraktion (F) = AUC oral /AUC iv Absolut biotillgänglighet = F angivet i % OBS! F behöver ej vara samma som storlek på själva absorptionen första passage-effekt?

21

22 Flerdoskinetik Steady-state Dos/tidsenhet och totalclearance (men inte distrib.volymen) avgör nivån på steadystate. Tiden till steady-state avgörs av t1/2, dvs. både distributionsvolym och clearance. Efter 4 x t1/2 har man uppnått 94% av steady-state. Vid steady-state gäller att AUC 0-dosintervall = AUC 0- efter singeldos

23

24 Farmakodynamik Sambandet mellan läkemedelskoncentrationen och den effekt läkemedlet ger. Hur påverkar läkemedlet kroppen själv eller sjukdomsalstrande organismer i kroppen?

25

26

27 Vad ligger bakom variationen? Inre faktorer Genetik. Etnicitet. Storlek. Kön. Ålder. Organdysfunktion. Annan sjukdom. Graviditet. Yttre faktorer Miljö. Rökning. Alkohol- och droganvändning. LM-interaktioner. Medicinsk praxis. Regelverk.

28 Njurens betydelse för farmakokinetiken Glomerulär filtration Tubulär sekretion Tubulär reabsorption Metabolism Interaktion med ackumulerade ämnen vid uremi

29 Hur mäter vi njurfunktionen? Enkla metoder finns bara för GFR, inte för tubulär funktion. Golden standard: iohexol- eller CrEDTA-clearance. Enbart S-kreatinin är för osäkert. Uppmätt kreatininclearance rekommenderas inte! Estimerat kreatininclearance egfr baseras på kreatinin plus ålder, kön och vikt och/eller på bestämning av cystatin C. Absolut GFR bäst för LM-dosering GFR normerat för kroppsyta bäst för diagnostik o uppföljning av njurfunktionen.

30 Dosering vid njursvikt i praktiken Läkemedlets terapeutiska bredd är avgörande för hur noggrant man ska dosjustera. I en del fall är serumkonc.bestämning nödvändig digoxin, aminoglykosider mm. egfr i kombination med Fass löser mycket! Oftast kan ordinarie första laddningsdos ges. Dosanpassning av underhållsdos (oftast sänkning av dosen till egfr:s % av normalvärdet): Minska enskild dos (vid behov av jämn konc.) Förlänga dosintervallet (vid behov av konc.toppar) Kombination

31 Några varningar kring njurar o LM Bestämning av GFR behöver inte korrelera med tubulär funktion. egfr-formler är anpassade till stabil njurfunktion, fungerar sämre vid dynamiska förändringar av njurfunktionen (t ex chock). Nefrektomi påverkar inte bara exkretion utan även viss metabolism.

32 Leverns betydelse för farmakokinetiken Plasmaproteinbildning Huvudsakligen albumin (binder svaga syror). Orosomukoid (binder basiska LM) i mindre grad. Metabolism Fas 1 (metabol nedbrytning) Fas 2 (konjugering) Fas 1-reaktioner (t ex diazepam) påverkas mer än fas 2 (t ex oxazepam) av leverskada.

33

34 Dosering vid leversvikt i praktiken Finns inget bra kvantitativt mått på leverfunktionen. Individuell variation ofta viktigare än faktorer som kön, ålder mm. Var alltid extra försiktig vid dosering av interaktionsbenägna preparat. Smärtstillande Försiktig o långsam dosökning av narkotiska prep. Paracetamol max 1g x 2. Försiktigt vid svår cirrhos. NSAID ökad blödningsrisk vid oesophagusvaricer.

35 Dosering vid leversvikt i praktiken (forts.) Oxazepam föredras bland bensodiazepiner (glukuronidering). SSRI försiktig dosering. Hemineurin!! Propanolol, ACE-hämmare, Ca-antagonister, ergotaminpreparat, hög first pass-effekt, risk vid portosystemisk shuntning. PPI kan ges som vanligt. Högdos P-piller tänk på first pass-effekten.

36 Genetisk påverkan på farmakokinetik och dosering Variation i metabolismen (t ex långsamma resp. snabba metaboliserare och acetylerare). Etnicitet samvarierar med aktivitet i delar av CYP450-systemet. Individuell variation! Farmakogenetik växande område.

37

38

39 Har storleken någon betydelse? Dosering i relation till kroppsvikt medför en del fallgropar. Hög kroppsvikt pga obesitas behöver inte innebära mer extracellärvätska än hos normalviktig använda lean body mass vid dosering av vattenlösliga medel med liten Vd? Fettlösliga preparat får större distributionsvolym och därmed längre t1/2 hos obesa. Hög kroppsvikt hos muskelbyggare bör föranleda hög dos av vattenlösliga men oförändrad dos av fettlösliga läkemedel.

40 Genusperspektiv på dosering och farmakokinetik På gruppnivå har kvinnor lägre vikt, större andel kroppsfett och mindre andel kroppsvatten. I praktiken är den individuella variationen mycket större än könsvariationen. Ingen generell dosändring pga kön. Tänkt på att gravida har ökad vätskevolym och kan kräva högre doser av vattenlösliga läkemedel (t ex betalaktamantibiotika).

41 Förändras farmakokinetiken med stigande ålder?

42 Farmakokinetik hos äldre På gruppnivå finns beskrivet förändringar i absorption, distribution och metabolism dock liten betydelse i de flesta fall. De åldersrelaterade förändringarna i njurfunktion dominerar helt i den kliniska vardagen. Serumkreatinin är en dålig markör för njurfunktion hos äldre.

43 Dosering hos äldre i praktiken Dosering oftast som vid lätt njursvikt. Lita inte på S-krea enbart utan beräkna egfr. Tumregel för läkemedel med strikt renal utsöndring: Dossänkning (30-50%) efter 70 års ålder. Oftast kan man i praktiken räkna med att absorption och metabolism fungerar som hos yngre patienter.

44 Farmakokinetik vid akut sjukdom Förvånansvärt liten kunskap! Feber ger ökad renal genomblödning och därmed högre renalt clearance av många läkemedel. Numera ofta ökade doser av antibiotika initialt vid svår sepsis.

45 Läkemedelsdosering till barn Nyfödda absorberar vissa läkemedel bättre o andra sämre än äldre barn o vuxna. Nyfödda eliminerar läkemedel långsamt via njurar o vissa metabola vägar. Barn i förskoleåldern har oftast högre clearance än vuxna relaterat t kroppsvikt. Läkemedlen har inte alltid lika god effekt på barn. Barn kan ha andra biverkningsmönster än vuxna.

46 Några utmaningar Utvecklingsgrad/mognad prematurer! Storlek 0,4-80 kg. Dosering per kg el kroppsyta. Inverkan av sjukdom. Ibland andra beredningsformer än hos vuxna. Ofta bygger terapin på forskning på vuxna. Ofta off-label.

47 Liberation Absorption J. Steven Leeder, Pharm.D., Ph.D.

48

49 Metabolism Fas I, redox-reaktioner Kapacitet från några dagars ålder: CYP2C9,CYP2D6 Kapacitet från någon vecka: CYP3A4 Kapacitet från någon månad: CYP1A2 Kapacitet från något år: FMO3 Fas II, exempelvis konjugeringsreaktioner Kapacitet från några dagars ålder: UGT1A, UGT2B7

50 Metabolism Förhållandet levermassa/kroppsvikt ändras med åldern J. Steven Leeder, Pharm.D., Ph.D.

51 Bestämning av kroppsyta Det finns flera publicerade formler för att räkna ut kroppsyta De baseras ofta på ganska få patienter totalt och väldigt få barn

52 Dosering av läkemedel till barn i praktiken Laddningsdos kan vanligen bestämmas efter distributionsvolym (linjärt förhållande till vikt) påverkas obetydligt av sjukdom Underhållsdos kan vanligen bestämmas efter clearance Ofta sänkt hos spädbarn jmf m äldre barn o vuxna Ofta högt hos förskolebarn Hänsyn måste tas till funktionsnedsättning p.g.a. sjukdom

53 Tack! och kom ihåg: