Dos effekt Om grundläggande farmakologiska principer för sjuksköterskor. Dos. Dosering 1. Vikt. Lever. Konc. Ålder. Njure. Andra läkem.

Transkript

1 Dos effekt Om grundläggande farmakologiska principer för sjuksköterskor Staffan Rosenborg Specialist i njurmedicin och klinisk farmakologi Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset Dos effekt Alla är vi olika Viktiga begrepp Dos konc effektsamband Att inleda läkemedelsbehandling Problem på vägen Missad dos Dosjustering Att avsluta läkemedelsbehandling Översikt Det är inte så himla enkelt Dos Njure Lever Konc Vikt Ålder Gener Effekt Andra läkem. Dosering 1

2 Viktiga begrepp Biotillgänglighet Distributionsvolym Clearance Halveringstid Steady-state Terapeutisk bredd Dos koncentration Koncentration effekt Biotillgänglighet Betecknas F Den fraktion av en given dos, som når systemcirkulationen i oförändrad form Vid i.v. administrering är F=100% F begränsas av absorption och första-passagemetabolism (i tarmvägg och lever vid peroral administrering) Biotillgänglighet Dosering 2

3 Distributionsvolym Betecknas V d Egentligen skenbar distributionsvolym, då den kan vara betydligt större än kroppsvolymen V d =dos(mg)/koncentration(mg/l) Enhet: L Distribution av läkemedel Clearance Betecknas Cl Den (tänkta) plasmavolym som helt renas från en substans under en given tid Avgör med vilken hastighet en substans elimineras ur blodbanan Enhet: ml/min, L/h eller L/v Cl tot =Cl met +Cl ren Dosering 3

4 Njurfunktion och ålder 120 GFR/1,73 m 2 (ml/min) Ålder (år) Halveringstid Betecknas t ½ Den tid det tar att eliminera hälften av ett givet läkemedel Men hur hänger det ihop??? Ju större clearance, desto kortare halveringstid Ju större distributionsvolym, desto längre halveringstid t ½ = ln2 V d /Cl 0,693 V d /Cl Dosering 4

5 Steady-statekoncentration Jämviktskoncentration på svenska Betecknas C ss Det tar ca 5 halveringstider att uppnå steady-state (åtminstone 97% av C ss ) Steady-state 1,2 1 V=1 CL=1 T½=1 V=2 CL=1 T½=2 V=1 CL=0,5 T½=2 Koncentration 0,8 0,6 0,4 0,2 Steady-state Tid Hur hänger nu detta ihop??? F D ss = Cl T C ss Ju högre dos, desto högre jämviktskonc Ju längre doseringsintervall, desto lägre C ss Ju högre clearance,, desto lägre jämviktskonc Av detta följer också att ju längre halveringstid, desto högre jämviktskoncentration Dosering 5

6 Terapeutisk bredd Terapeutisk bredd, terapeutiskt intervall, terapeutiskt område, terapeutiskt index syftar alla på samma sak: Spannet mellan den koncentration som har terapeutisk effekt och den koncentration som medför biverkningar Fallbeskrivning 1 80-årig kvinna med P-krea 90 µmol/l digitaliseras p.g.a. förmaksflimmer P-digoxin efter 8 dagar 1,8 nmol/l Sex veckor senare inkommer pat med kräkningar, diarré och förvirring P-digoxin uppmäts till 4,6 nmol/l Hur kommer det sig? Terapeutisk bredd Dosering 6

7 Dos-koncentrationssamband Dos koncentration 2000 Dalkoncentrationer i steady-state av aripiprazol Koncentration (nmol/l) y = 33,443x + 37,344 R 2 = 0, Dos (mg/dygn) Dosintervall koncentration Dosering 7

8 Koncentration effekt effekt Effekt Konc Konc effekt effekt biverkningar Effekt Konc Ett riktigt exempel A Pascual et al. Clin Infect Dis. 2008;46(2): Dosering 8

9 Koncentrationsbestämning Koncentrationsbestämning Datum och klockslag för provtagningen Datum och klockslag för senaste dos Aktuell dosering Datum för insättning/senaste dosjustering Frågeställning Övriga läkemedel Rökare/icke-rökare Aktuellt P-krea och aktuell vikt Namnet på remitterande läkare Gärna (direkt-) telefonnummer Farmako- logisk remiss Tallhöjdens VC Tolvan Tolvansson L Karin Melin x Lamictal (P/S-lamotrigin) x Huvudvärk, yrsel Tabl Lamictal 100 mg mg Tabl Metoprolol Hexal 100 mg Dosering 9

10 Missad dos Bolusdos Koncentration Högre C max längre effektduration Tid Bolusdos Dosering 10

11 Fallbeskrivning 2 Iris, 92 år, kommer in med andnöd och hjärtklappning EKG visar förmaksflimmer Digitaliseras med tabl Lanacrist 0,25 mg p.o., dagar senare har Iris yrsel, mår illa och kräks Varför? P-kreatinin 100 µmol/l Vikt 53,6 kg Beräknat kreatininclearance ca 25 ml/min Uppmätt digoxinkoncentration dag 6: 4,1 nmol/l Dosändring Dosering 11

12 Vad avgör effekten? Vilken receptor? Effekt på receptorn? Läkemedelskonc i effektorganet? Receptortäthet? Specificitet? Effekt på andra receptorer? Vid vilken konc? Vad avgör effekten? Vikt, (övervikt, muskelmassa) Kön Ålder Kost Ärftliga faktorer Systemsjukdom Njurfunktion Andra läkemedel och naturläkemedel Att avsluta läkemedelsbehandling Risker: Rebound-fenomen Abstinens Upphörd läkemedelsinteraktion Risk för återfall Kvarstående behov av behandlingen Vinster: Mindre risk för biverkningar Mindre risk för interaktioner Färre läkemedel ger bättre följsamhet Dosering 12

13 Rebound-fenomen Under läkemedelsbehandling sker kompensatoriska förändringar Vid plötsligt upphörd läkemedelsbehandling kommer dessa kompensatoriska mekanismer att ge upphov till överkompensation Abstinens Fysiologisk abstinens = ett syndrom av rebound-fenomen Opioider: obehag, rastlöshet, magoch muskelsmärtor, frysningar, diarré SSRI: illamående, svettningar, skakningar, oro, sömnstörning Betingad abstinens = psykologisk abstinens; sug Beroende Minst 3 av följande 7 kriterier: Tolerans ökat dosbehov minskad effekt Abstinens typiska abstinenssymptom intag för att undvika abstinens Kontrollförlust Önskan om att begränsa bruket Drogsökande beteende Socialt eller yrkesmässigt liv påverkas Fortgår trots vetskap om skadliga effekter Dosering 13

14 Utsättning Abrupt Fungerar för många läkemedel Nedtrappning Vid rebound eller abstinens Betablockerare (och klonidin Catapresan ) Protonpumpshämmare (och H 2 -antagonister) Antidepressiva (både TCA och SSRI) Neuroleptika Lugnande läkemedel Opiater Fallbeskrivning 3 45-årig kvinna med schizofreni. Medicinerar med Leponex (klozapin). Rökstopp i januari 2005 Härefter en del besvär med ökad svettning och salivproduktion, skakighet, dimsyn och viktökning 10 kg. I oktober 2005 uppmäts klozapinkonc till 3800 nmol/l (terapeutiskt intervall nmol/l). Fallbeskrivning 3 Klozapin är ett antipsykotiskt läkemedel som metaboliseras av CYP1A2 Rökning inducerar CYP1A2 Rökstopp leder till minskad metabol förmåga av klozapin och förhöjda plasmakoncentrationer Dosering 14

15 Utsättning: koncentration effekt effekt Plasmakoncentrationen faller oftast exponentiellt Effekten avtar ofta linjärt Litteratur Simonsen, Aarbacke & Hasselström, Illustrerad farmakologi Rang & Dale, Pharmacology Atkinson & al, Principles of Clinical Pharmacology FASS innehåller sedan 2005 ett kapitel om utsättning Provtagningsanvisningar: Dosering 15