Läkemedlets väg genom kroppen. Hur påverkar kroppen läkemedlet och hur påverkar läkemedlet kroppen?

Transkript

1 Läkemedlets väg genom kroppen Hur påverkar kroppen läkemedlet och hur påverkar läkemedlet kroppen?

2 HUR HITTAR LÄKEMEDLET RÄTT? Denna skrift är framtagen av LIF, som är branschorganisation för de forskande läkemedelsföretagen. Författare är Per M. Hellström, Professor, Institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala Universitet. INLEDNING Farmakologi är läran om läkemedel och deras verkningar. Den här skriften redogör för hur ett läkemedel hittar till den plats i kroppen där det ska utöva sin effekt. De olika steg som alla läkemedel genomgår i kroppen beskrivs, såsom tillförsel och upptag, fördelning, effekt, nedbrytning och utsöndring samt hur läkemedlet ska doseras, d v s vilka kriterier som ligger till grund för om en läkemedelsbehandling blir framgångsrik eller inte. Ett läkemedel definieras som en produkt som har till uppgift att förebygga, påvisa, lindra eller bota sjukdom hos människa eller djur. Inom farmakologin pratar man om tre olika användningsområden för läkemedel: symtomatisk behandling där man häver ett symtom som t ex smärta eller feber, kausal behandling där man behandlar orsaken till ett sjukdomstillstånd t ex infektion eller hormonbrist samt diagnostisk behandling där man påvisar ett sjukdomstillstånd t ex med hjälp av ett röntgenkontrastmedel. 2 TILLFÖRSEL AV LÄKEMEDEL TILL KROPPEN Vad händer efter att man svalt ett läkemedel? Det är en snårig väg för läkemedlet att nå fram till sin verkningsplats i kroppen, antingen man får det som en injektion eller tar det som en tablett. De uppenbara frågor som inställer sig är: Hur tas läkemedlet upp i kroppen? Hur hittar det sedan vidare till det sjuka organ där det ska verka? Vad påverkar läkemedlets möjlighet att nå fram till det sjuka organet? Läkemedel kan tillföras direkt till blodbanan, antingen intravenöst i ett blodkärl, eller i en muskel eller under huden. Den intravenösa tillförseln används i akuta situationer när man snabbt vill ha effekt. I andra situationer som inte är fullt så akuta kan det ges intramuskulärt eller under huden. Valet av tillförselväg bestäms också av hur läkemedlet påverkar vävnaden där det ges, eller hur den lokala miljön i kroppen påverkar läkemedlet. Om läkemedlet i sig har en lokalirriterande effekt måste det ges direkt i ett blodkärl för att inte skada omkringliggande vävnad, vilket t ex gäller vid behandling med cellgifter. För att uppnå en långsam frisättning av ett läkemedel kan man ge det som en fettlösning, vilket är vanligt vid hormonbehandling, eller i en stor muskel t ex sätesmuskeln. I situationer där läkemedlet riskerar att brytas ner i magsäckens sura miljö eller i levern kan det också ges i ett blodkärl, i en muskel eller under huden för att en så stor mängd av läkemedlet som möjligt ska nå sin verkningsplats i kroppen. Detta gäller t ex vid behandling med insulin, som ges under huden för att läkemedlet annars skulle brytas ner i mag-tarmkanalen. Vid behandling med smärtstillande läkemedel av morfin-typ kan det vara angeläget att uppnå effektiv behandlingseffekt, vilket bäst sker genom att ge preparatet i injektionsform direkt i blodet.

3 Det vanligaste är dock att läkemedlet ges via munnen och det måste då tas upp i mag-tarmkanalen innan det når blodbanan. Denna tillförselväg är enkel och kan skötas av patienten själv, men det finns alltid en risk att substansen bryts ner i magsäckens sura miljö eller vid passagen genom levern. Se figur 1. Figur 1. Läkemedlets vandring i kroppen efter att läkemedlet har svalts och tagits upp till blodbanan från mag-tarmkanalen (överst), eller efter att läkemedlet har injicerats direkt i ett blodkärl och därefter fördelats i kroppen (nederst). Både vid upptag av läkemedel från mag-tarmkanalen och vid dess vandring över kärlväggarna i blodbanan måste läkemedlet passera genom biologiska membraner. Dessa biologiska membraner består till huvuddelen av ett fettskikt med små vattenkanaler. Se figur 2. Figur 2. Den biologiska membranen består av två fettskikt som ligger an mot varandra, ett som vetter utåt, ett som vetter inåt. Fettlösliga läkemedel tas upp direkt över hela membranen. I den biologiska membranen finns också vattenfyllda porer. Genom dessa kan vattenlösliga läkemedel tas upp. 3

4 Vattenkanalerna utgör bara en tusendel av membranens totala yta. Läkemedel är kemiska substanser som antingen är fettlösliga eller vattenlösliga. De fettlösliga läkemedlen vandrar som regel med lätthet genom den fettlösliga delen av membranen. Upptaget av läkemedlet blir då snabbt och effektivt. De vattenlösliga läkemedlen tas upp genom de vattenfyllda kanalerna, men på grund av att dessa endast utgör en mindre del av ytan så får de betydligt svårare att passera membranen än fettlösliga läkemedel som kan tas upp över nästan hela membranytan. Exempel på vattenlösliga läkemedel är olika typer av penicilliner, som används mot infektioner, och acetylsalicylsyra, som är den aktiva substansen i vanliga värktabletter t ex Magnecyl. Det är skillnaden i koncentration läkemedel på de olika sidorna av membranen som driver läkemedlet från hög till låg koncentration för att uppnå en utjämning mellan de båda sidorna. UPPTAG AV LÄKEMEDEL Upptag efter injektion Fördelningen av läkemedel till olika organ sker via blodcirkulationen. Läkemedel som ges som intravenös injektion kommer direkt att befinna sig i blodbanan, medan läkemedel som givits som en injektion i en muskel eller under huden måste vandra genom blodkärlens membran för att nå blodbanan. Upptag från mag-tarmkanalen Mag-tarmkanalen sträcker sig från munnen till ändtarmen. Upptaget av läkemedel som ges via munnen och sväljs för att tas upp från mag-tarmkanalen till blodbanan är mer komplicerad än vid injektion. Först och främst måste läkemedlet lösas i den saliv, mag- och tarmsaft samt bukspott och galla som läkemedlet blandas med i mag-tarmkanalen. Läkemedlets grad av fettlöslighet påverkas längs dess väg genom mag-tarmkanalen. Fettlösligheten påverkas av om läkemedlet har en sur eller basisk kemisk karaktär. De läkemedel som är syror är fettlösliga i magsäcken och tas snabbt upp där, medan basiska läkemedel blir fettlösliga först när de kommit ner i tarmen och tas upp där. Denna princip är generell men undantag finns. En avgörande skillnad mellan att svälja ett läkemedel mot att ge det som en injektion direkt i blodbanan, är att det läkemedel som når magsäcken alltid kommer att passera levern innan det går vidare ut i kroppen. Detta beror på att blodflödet i mag-tarmkanalen är unikt eftersom det går direkt från tarmen till levern som nästa organ. Se figur 1. Levern är ett av kroppens mest aktiva organ med hög ämnesomsättning och har som sin främsta uppgift att rena kroppen från dess egna slaggprodukter och dessutom att skilja ut främmande ämnen. Det innebär att alla läkemedel som når levern från mag-tarmkanalen kommer att utsättas för nedbrytning. Efter passagen av levern finns oftast endast en mindre del av läkemedlet kvar som kan gå vidare till hjärtat för fördelning till övriga delar av kroppen, såsom hjärna, hjärta, muskulatur, mag-tarmkanal och andra organ. Se figur 3. 4

5 Figur 3. Läkemedlet sprids med blodflödet till olika organ. Hjärtats pumparbete (mäts som minutvolym) fördelar sig till våra olika organ beroende på hur mycket näring och syre dessa behöver. Det finns två delar av mag-tarmkanalen varifrån blodflödet inte direkt passerar levern. Det är munhålan och ändtarmen. Blodflödet från dessa områden går direkt till hjärtat via vensystemet utan att passera levern. En större del av läkemedlet kommer på detta vis att bli tillgängligt för stora kretsloppet och fördelas med cirkulationen till olika organ. Läkemedel som ges via munhålan för att snabbt tas upp därifrån till blodbanan och ge effekt läggs vanligen under tungan eller tuggas sönder för att påskynda upptaget. Detta gäller exempelvis vid behandling av kärlkramp i hjärtat med nitroglycerin, eller vid behandling med smärtstillande läkemedel. Särskilda munlösliga tabletter som smälter på tungan finns också för vissa läkemedel för att ge en snabb och fullständig tillförsel av läkemedlet till blodbanan. Läkemedel kan också tillföras i mag-tarmkanalen som stolpiller via ändtarmen. Detta lämpar sig framför allt för behandling vid illamående eller för behandling av små barn. Med stolpiller kommer läkemedlet att tas upp till blodbanan utan att passera levern och nå hjärtat direkt. En viktig skillnad är att upptaget från ändtarmen kan vara osäkert och variera betydligt. Ett viktigt exempel på tillförsel i form av stolpiller är behandling med smärtstillande läkemedel av morfin-typ. Dessa läkemedel kan inte tas i tablettform eftersom substansen bryts ner vid passagen genom levern. Man kan då använda stolpiller för att få en omedelbar och effektiv smärtlindring som dessutom går att ge sig själv utan hjälp av sjukvårdspersonal, sprutor och injektionsnålar. 5

6 Läkemedel som ges lokalt Läkemedel ges ibland lokalt till det organ där det ska utöva sin effekt. T ex vid behandling av nästäppa vid en förkylning där man med näsdroppar påverkar nässlemhinnan med avsvällande läkemedel. Det är också en viktig behandlingsform framförallt vid behandling av astma där läkemedlet ges som inhalation och når ända ut i lungans finaste förgreningar. Vid behandling av ögonsjukdomar är också lokal tillförsel den vanligaste behandlingsformen. Läkemedel som ges som ögondroppar har en normal avrinning via tårkanalerna till näshålan och vidare till svalget, vilket innebär att ögondroppar kan komma att sväljas och nå mag-tarmkanalen! Lokal tillförsel av läkemedel används helt naturligt vid behandling av hudsjukdomar i form av lösning, kräm eller salva. Ofta är det inte hela hudkostymen som ska behandlas utan endast begränsade partier. Vid sjukdomar i ändtarmen önskar man ofta en lokal effekt. Detta kan uppnås med läkemedel i form av stolpiller. Vid en sådan behandling är tanken att läkemedlet ska tas upp lokalt över membranen och verka direkt på plats på mottagarstrukturer i det sjuka organet. Det grundläggande syftet med att ge ett läkemedel lokalt är att koncentrera effekten till det organ och den sjukdom som ska behandlas, samtidigt som man vill undvika spridda effekter på andra organ i kroppen och på så vis minska risken för biverkningar. Detta är möjligt vid sjukdomar som är begränsade till vissa organ som kan nås utifrån. Den typiska situationen är behandling med kortisonpreparat. Man väljer då helst de läkemedelsformer som kan ges lokalt för att undvika de biverkningar som kan uppträda efter långvarig behandling med kortison. FÖRDELNING I KROPPEN När läkemedlet når blodbanan förs det med blodflödet till hjärtat och vidare från hjärtats vänstra kammare till olika organ på ett sätt som följer en given fördelning. Se figur 3. På så vis kommer hjärnan att få en förhållandevis stor del av blodflödet, liksom mag-tarmkanalen, levern och njurarna, medan hud, skelett och fettvävnad får en mindre del. Fördelningen av läkemedlet styrs inte bara av blodflödet. Läkemedlets karaktär av fettlöslighet har också betydelse. Detta innebär att läkemedel som har fettlösliga egenskaper lätt kan vandra genom kärlväggen och nå vidare in i cellerna. Läkemedel som har en vattenlöslig karaktär kommer att ha svårare att vandra över membranen och driver runt i blodbanan under betydligt längre tid innan de når cellerna. 6 Bindning i blodbanan En faktor som håller läkemedlet kvar i blodbanan är dess grad av bindning till olika äggviteämnen, proteiner, som finns i blodbanan. En viktig funktion för dessa proteiner är att hålla vätska kvar i blodbanan, så att den inte går ut i vävnaden och ger svullnad, ödem. På samma sätt hålls också läkemedel kvar i blodomloppet. Under cirkulationen i blodbanan förekommer läkemedlet i två olika former, dels som proteinbundet läkemedel och dels som fritt läkemedel. Den proteinbundna delen av läkemedlet är inaktiv och fungerar som en depå, medan det fria läkemedlet är biologiskt aktivt och kan vandra över till vävnaderna och ge effekt. När det fria läkemedlet lämnar blodbanan för att nå det organ där det ska ge sin effekt kommer nytt läkemedel att frigöras

7 från den proteinbundna delen. Läkemedlets bindningsbenägenhet till protein i blodbanan avgör hur stor andel som kommer att vara i fri form. Läkemedel med hög proteinbindningsgrad kommer naturligtvis att ha en större tendens att stanna kvar i blodbanan, medan läkemedel med låg proteinbindningsgrad tenderar att lämna blodbanan och vandra över till det organ där de ska ge effekt. Barriärer i hjärna och livmoderkaka Vissa områden i kroppen har ett speciellt skydd, såsom hjärnan som skyddas av den s k blod-hjärnbarriären. Foster skyddas på samma sätt av livmoderkakan som utvecklas i livmodern under graviditet. Dessa bägge barriärer kännetecknas av att endast små molekyler med hög fettlöslighet kan passera. På det viset har naturen givit hjärnan och fostret ett särskilt skydd mot yttre påverkan, inte bara av läkemedel, utan också av andra ämnen som kan påverka viktiga hjärnfunktioner och organbildning under fosterlivet. Vid vissa sjukdomar kan blod-hjärnbarriären förändras i sin genomsläpplighet. Detta sker t ex vid hjärnhinneinflammation där barriärfunktionen minskar p g a inflammationen, vilket också är en förutsättning för att antibiotika ska kunna ge effekt. I takt med att inflammationen avtar så kommer genomsläppligheten av antibiotika också att minska för att till slut helt avta. I livmoderkakan förändras barriärfunktionen under graviditeten. Under den första perioden av fosterlivet när alla organ ska bildas är passagen över livmoderkakan mycket begränsad, men ökar senare när fostret behöver växa till och kräver mer näringsämnen. Det är viktigt att vara restriktiv med intag av läkemedel under graviditeten. Fostret har ett inbyggt skydd i livmoderkakan under den känsliga delen av utvecklingen när organen anläggs fram till vecka 14 av fosterlivet men många läkemedel har dokumenterad fosterskadande effekt. Man ska aldrig själv avbryta eller ändra en pågående läkemedelsbehandling. Det är därför viktigt att alltid rådgöra med sin läkare när man planerar eller konstaterar en graviditet. Bindning till vävnader När läkemedlet har nått fram till den vävnad eller organ där det ska verka kommer det att bindas till olika receptorer och enzymsystem. Se figur 4. Läkemedlet kan därmed påverka organets funktion. Figur 4. Läkemedlet träffar på mottagarstrukturer (receptorer) på cellytan eller inne i cellerna. Läkemedlet kan nu styra cellernas arbete och organens funktion. 7

8 Läkemedlet binder sig mer eller mindre starkt till bindningsställen i organet. Om bindningen av en läkemedelsmolekyl till bindningsplatsen medför en förändring i cellens funktion, talar man om en receptor. Som regel är en receptor mycket specifik, vilket ställer mycket höga krav på läkemedelsmolekylens uppbyggnad och struktur för att kunna binda till receptorn. Bindning till receptorer Läkemedlets bindning till receptorer kan sägas vara hela grunden för en framgångsrik läkemedelsbehandling. Vid all forskning inom farmakologin strävar man efter att så specifikt som möjligt kunna påverka de receptorer som ligger till grund för utvecklingen av en sjukdom. En receptor är den specialiserade del av en cell som ett läkemedlet ska påverka. Detta innebär att ett förväntat biologiskt svar uppkommer i denna cell. Den aktiva styrningen av en läkemedelseffekt är helt kopplad till kroppens olika receptorfunktioner, som antingen är stimulerande eller hämmande. I många fall inom farmakologin vill man minska kroppens egen stimulering av en receptor. I sådana fall blockerar läkemedlen receptorerna. Detta sätt används ofta för att behandla sjukdomar såsom högt blodtryck, matstrupskatarr och magsår. I andra fall vill man stimulera en funktion och då kan man ge ett läkemedel som stimulerar receptorer. Detta gäller t ex vid behandling av astma. Läkemedel kan också vara helt ospecifika och påverka alla celler utan att verka via receptorer. Detta gäller för t ex narkosgaser. I och med att läkemedlet nått fram till sin verkningsplats och påverkat en cellfunktion är uppdraget slutfört. UTSÖNDRING AV LÄKEMEDEL Förutom att läkemedel ska tas upp, fördelas i organismen och ha effekt, så ska de också lämna kroppen. Många läkemedel, såsom t ex pencilliner, lämnar kroppen i oförändrad form med urinen efter filtration i njurarna. För läkemedel som utsöndras genom filtration i njurarna har ålder och njurfunktion stor betydelse för hur effektivt detta kan ske. De flesta läkemedel, t ex acetylsalicylsyra, smärtstillande, eller 1 -receptorblockerare, mot högt blodtryck, bryts först ner i levern och omformas till inaktiva och vattenlösliga substanser. De kan därefter lämna kroppen med urinen efter filtration i njurarna. Vissa läkemedel utsöndras via gallan till tarmen. De läkemedel som utsöndras med gallan i tarmens övre del kommer senare att tas upp på nytt i tunntarmens sista del. Dessa läkemedel kommer således att passera levern igen innan de når blodomloppet. Detta kretslopp kallas det enterohepatiska kretsloppet och medför att läkemedlet dröjer sig kvar i organismen under längre tid. För varje gång läkemedlet passerar ut med gallan kommer dock en mindre mängd att gå ut med tarminnehållet så att läkemedlet vartefter försvinner. Begreppet eliminering sammanfattar alla de processer som minskar läkemedlets koncentration i kroppen d v s nedbrytning, inlagring i fettvävnad, utsöndring med urin, avföring, utandningsluft, svett och bröstmjölk. För läkemedel som elimineras genom nedbrytning i levern är det ofta stora skillnader i elimineringshastighet mellan olika individer. Leverns förmåga att bryta ner läkemedel är 8

9 starkt beroende på individens genetiska egenskaper. Denna förmåga varierar också med åldern samt mellan könen och mellan olika etniska grupper. Ytterligare en faktor av betydelse för elimineringen av ett läkemedel är den anpassning av nedbrytningshastigheten som sker vid långtidsbehandling med många läkemedel. Detta fenomen kallas enzyminduktion. Vid behandling med t ex olika läkemedel mot epilepsi, vilka ofta tas under en stor del av livet, kommer elimineringshastigheten successivt att öka. Detta innebär att läkemedelskoncentrationen i blodet blir lägre och behandlingseffekten kan gå förlorad. Behandlingen styrs och kontrolleras genom upprepade blodprov för att bestämma rätt koncentration. Dosen justeras därefter vid behov. Halveringstid ett mått på eliminering De flesta läkemedel elimineras efter principen: ju mer läkemedel i organismen desto effektivare eliminering. Elimineringshastigheten för ett läkemedel brukar anges som dess halveringstid (t ½). Med detta menas den tid det tar för en viss koncentration av ett läkemedel i blodbanan att halveras. Halveringstiden för ett visst läkemedel är alltid lika lång oberoende av hur mycket läkemedel som finns i kroppen. Det innebär att ju mer läkemedel som finns i cirkulationen, desto mer kommer att elimineras. När läkemedelskoncentrationen vartefter minskar så utsöndras också en mindre mängd, vilket innebär att utsöndringen alltid blir proportionerlig mot mängden läkemedel i kroppen. Halveringstiden blir då konstant. För samma läkemedel kan dock halveringstiden variera mellan olika personer. Halveringstiden har betydelse för läkemedelseffektens varaktighet och avgör när en ny dos av läkemedlet ska tas för att bibehålla koncentrationen i blodbanan och få en säker behandlingseffekt. I vissa fall kommer läkemedel inte att följa denna princip utan elimineras med en konstant nedbrytningshastighet (t ex warfarin). Det beror på att elimineringskapaciteten i levern överskrids och inte räcker till när mängden läkemedel ökar. Detta innebär att elimineringen går förhållandevis sett långsammare och läkemedlet kommer att ligga kvar i cirkulationen tills det slutligen är helt eliminerat. I enstaka fall kan elimineringen av ett läkemedel ske som en kombination av bägge dessa mönster, t ex vid förgiftningar då mycket stora mängder av en främmande substans eller läkemedel ska elimineras ur kroppen. Så länge som läkemedelsmängden överskrider leverns elimineringskapacitet kommer läkemedlet att utsöndras med konstant hastighet, när sedan mängden sjunker övergår utsöndringen till att bli proportionerlig mot mängden läkemedel i organismen (halveringstid). Se tidigare beskrivning av halveringstid. DOSERING AV LÄKEMEDEL Vad är då meningen med att beskriva ett läkemedels upptag, fördelning, nedbrytning och utsöndring ur kroppen? Hur kommer det patienten till del? I alla sammanhang när det gäller läkemedelsbehandling så måste preparatet doseras rätt. Beroende på hur mycket av läkemedlet som absorberas och binder sig till olika vävnader, så måste det bli en viss mängd fritt läkemedel kvar för att ge rätt effekt. Samtidigt som koncentrationen av läkemedel byggs upp så börjar också elimineringen. Alla dessa faktorer reglerar slutligen den koncentration läkemedlet får i blodbanan när det tas med regelbunden dosering. 9

10 Läkemedel med kort halveringstid kommer att elimineras snabbt och hinner elimineras innan nästa dos av läkemedlet tas. Se figur 5. I andra fall när läkemedlet har lång halveringstid hinner det inte elimineras fullständigt före nästa dos. Det betyder att en ny dos av läkemedlet adderas till den kvarvarande mängden läkemedel så att man successivt bygger upp en koncentration i blodbanan, s k kumulering. Se figur 6. Figur 5. Vid upprepad dosering av läkemedel med kort halveringstid kommer koncentrationen av läkemedlet i cirkulationen att variera kraftigt. Exempel på läkemedel som uppträder på detta sätt är antibiotika. 10 Figur 6. Vid upprepad dosering med läkemedel med lång halveringstid kommer inte allt läkemedel att hinna elimineras innan nästa dos tas. Det innebär att den nya dosen av läkemedlet läggs till den föregående och det blir en successiv ansamling (kumulering) av läkemedlet i kroppen. Läkemedlets koncentration ska ligga inom det terapeutiska intervallet.

11 Dosen ska vara anpassad så att koncentrationen i blodbanan ligger inom ett terapeutiskt intervall. Med det menas att koncentrationen måste ligga över en viss tröskelnivå för att säkert ge effekt, men samtidigt inte över den nivå där biverkningar kan uppträda. Eftersom läkemedlet elimineras kontinuerligt måste dosen upprepas med jämna mellanrum för att bibehålla koncentrationen inom det terapeutiska intervallet. Efter ett visst antal doseringar har koncentrationen nått jämvikt. Se figur 6. Med det menas att varje ny dos av läkemedlet får blodkoncentrationen att stiga lika mycket som den sedan sjunker till nästa dos. Den tid det tar att uppnå jämviktstillstånd i blodbanan bestäms av halveringstiden. Som tumregel gäller att en jämvikt inträder efter fem halveringstider om samma dos av läkemedlet ges fortlöpande. SAMMANFATTNING Hur ett läkemedel ska doseras beror på dess absorption, fördelning, halveringstid samt den koncentration som krävs för att nå det terapeutiska intervallet. Genom att beräkna dessa kan man få fram hur läkemedlet kommer att uppträda vid upprepad dosering under en behandlingsperiod. Med detta som grund kan man bedöma läkemedlets effektivitet i behandlingen och eventuella biverkningsrisker. Det är sedan viktigt att följa en given ordination. Ska ett läkemedel tas tre gånger per dag betyder det att det ska gå 8 timmar mellan doseringstillfällena. Detta för att uppnå jämvikt och ligga inom det terapeutiska intervallet som innebär optimal effekt av läkemedlet med minsta risk för biverkningar. För mer information om tillförsel och upptag av läkemedel se t ex Fass.se och Patient-Fass. 11

12 LIF LIFs mission: Läkemedel är en hjälp för livet. Nya läkemedel är en möjlighet till bättre hälsa. LIFs uppgift är att skapa goda förutsättningar för forskning och utveckling av läkemedel. LIF skall verka för en god tillgång till läkemedel och skapa förståelse för läkemedlens betydelse för människors livskvalitet. Denna skrift är framtagen av LIF, som är branschorganisation för de forskande läkemedelsföretagen. Författare är Per M. Hellström, Professor, Institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala Universitet. Läkemedelsindustriföreningens Service AB/The Swedish Association of the Pharmaceutical Industry AB Box 17608, SE Stockholm, Tel Fax info@lif.se