Utveckling av fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK) modeller för nanopartiklar

Transkript

1 Utveckling av fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK) modeller för nanopartiklar Ulrika Carlander Doktorand IMM enheten för arbetsmiljötoxikologi 5 December

2 Agenda Översikt om nanopartiklar PBPK modellering Resultat Sammanfattning 5 December

3 Nanopartiklar Definition: tre dimensioner < 100 nm (definition varierar) 5 December,

4 Nanopartiklar Definition: tre dimensioner < 100 nm (definition varierar) Nano ger nya fysiokemiska egenskaper 5 December,

5 Nanopartiklar Definition: tre dimensioner < 100 nm (definition varierar) Nano ger nya fysiokemiska egenskaper Användning exempel: tillsatser i mat, kosmetika, läkemedel, kläder, optiska system, byggnader and elektronik 5 December,

6 Varför ska vi bry oss? Storleken gör att NP kan tas upp i celler Daglig exponering Ökad användning av NP Inhalation => ökad risk för lungcancer och kardiovaskulära sjukdomar Frisk hud och magtarmsystemet har bra barriärer mot NP Långtidsstudier => vissa NP accumuleras Majoriteten av NP stannar vid exponeringsytan eller transporteras till lever, mjälte och andra immunorgan 5 December

7 Varför PBPK modeller för nanopartiklar? Extern dos Beskriva upptag, fördelning, nedbrytning och utsöndring över tid Studera faktorer som påverkar relationen mellan extern dos och måldos Exponeringsväg Exponeringsmönster och exponeringslängd Fysisk aktivitet Predicera risker för människor Extrapolera från djur till människor Måldos Beskriva variationer i populationer Toxisk effekt 5 December

8 Utveckling av PBPK modeller för NP 1. Samla data från in vitro och in vivo studier 5 December

9 Utveckling av PBPK modeller för NP 1. Samla data från in vitro och in vivo studier 2. Skapa en modellstruktur och beskriv den med matematiska formler dc i dt = Q liver C a C i PC i CL i C i 5 December

10 Utveckling av PBPK modeller för NP 1. Samla data från in vitro och in vivo studier 2. Skapa en modellstruktur och beskriv den med matematiska formler 3. Kör modell och kontrollera om det stämmer med in vitro och in vivo data 5 December

11 Utveckling av PBPK modeller för NP 1. Samla data från in vitro och in vivo studier 2. Skapa en modellstruktur och beskriv den med matematiska formler 3. Kör modell och kontrollera om det stämmer med in vitro och in vivo data 4. Anpassa modell till människa 5 December

12 Nano PBPK modeller Nyckelparametrar för modellering av kemikalier kända Organvolym, blodflöden, fördelningskoefficienter, metabolisk kapacitet m.m. Data tillgänglig för olika arter inkl. människa NP jämfört med kemikalier: Diffunderar mycket långsammare Transporteras inte lätt genom cellmembran diffusion, endocytos and fagocytos (snarare än blodflöde) tenderar att bli hastighetsbegränsande Nyckelparametrar för NP mindre etablerade Motsvarande parameterar saknas i huvudsak T.ex. Beteende och antal fagocyterande celler i olika vävnader Få nano PBPK modeller Olika modellstrukturer 5 December,

13 Mål för projektet Utveckla en generell PBPK modell för NP 1. Konceptmodell för systemisk exponering (intravenöst) Modell för intravenöst injicerade pegylerad nanopartiklar av polyakrylamid i råtta (Li et al. 2014) Expandera modell till andra nanopartiklar 2. Inkludera absorptionssteget Inhalation 3. Expandera modell till andra arter Människa 5 December

14 Nano PBPK modell för systemexponering - antaganden NP är stabila och påverkar ej immunsystemet Flödes och diffusionsbegränsande processer Fördelningskoefficient mellan blod och vävnad p.g.a. förändring i korona Fyra parametrar för att beskriva hur NP fagocyteras i vävnader och organ Upptagshastighet Utsöndringshastighet Upptagskapacitet Mättnad Rester av blod i organ 5 December

15 Modellstruktur systemisk exponering (IV) 5 December,

16 Lärdomar Systemisk exponering (IV) Modell kan beskriva biokinetik för fyra olika NP Verifierat att fagocytos en viktig process Dos har stor påverkan på biokinetiken Utsöndring från blod är snabb under de första timmarna efter injicering vilket kräver frekvent provtagning under perioden för att förstå huvudprocesserna Lång uppföljningstid viktigt p.g.a bioackumulering Detektionsnivån måste vara tillräckligt låg för att kunna adressera eventuellt upptag i organ med täta barriärer t.ex. hjärna och placenta Framsteg men mycket återstår 5 December,

17 Förbättringar Bättre förståelse hur NP beroende modellparametrar påverkas av egenskaper hos NP storlek, form, reaktivitet, agglomerering, laddning, hydrofilicitet Modellparametrar behöver verifieras t.ex. i in vitro Fler biodistributionsstudier med mer detaljerad information - Bättre information om dos, återvinningsgrad, karakterisering av NP. - Mer frekvent provtagning under de första timmarna - Längre uppföljningstider - Analysera fler vävnader/organ samt fler prov per vävnad/organ - Individuell data på kropps- och organvikt 5 December,

18 Sammanfattning Med en nanospecifik modell kan vi beskriva nanopartiklars öde i våra kroppar och ge riskbedömare ett värdefullt verktyg för att predicera hälsorisker med nanopartiklar för människor utan att använda människor som försöksobjekt 5 December,

19 SECTION HEADER