XI årliga svensk-norska hiv-symposiet i Bergen 4-5/9 2003

Transkript

1 XI årliga svensk-norska hiv-symposiet i Bergen 4-5/ Bergen visade sig från sin vackraste sida när det elfte norsk-svenska hiv-symposiet gick av stapeln. Himlen var blå och inte en enda regndroppe föll vilket lär vara ett undantag från vad man kan förvänta sig. Ordinarie rapportör Thomas Linglöf hann tyvärr inte stanna kvar under hela mötet och därför fick undertecknad i efterhand ta på sig rapportörsrollen varför rapporten blir något ofullständig vilket jag ber om ursäkt för. Av samma skäl har jag inte gjort noteringar om de olika falldiskussionerna varför jag dessvärre inte kan återge dessa utan rapporten får begränsas till korta sammanfattningar av de olika föredragen. Mötet var annars som vanligt en lagom blandning av katedrala föredrag och interaktiva falldiskussioner. Johan Bruun rapporterade från IAS konferensen i Paris. ACTG 5095 är en trearmad studie för behandlingsnaiva patienter. I två av armarna får patienterna efavirenz tillsammans med zidovudin/lamivudin eller zidovudin/ lamuvidin/abacavir medan den tredje armen består av enbart NRTI i form av zidovudin/ lamuvidin/abacavir (Trizivir). I en interimsanalys fann man att risken för virologisk svikt var signifikant högre i trippelnukleosidarmen varför man avbröt denna arm medan de två övriga armarna fortsätter. En annan studie med enbart trippelnukleosidbehandling visade likaså dåliga resultat. I en liten okontrollerad studie gavs naiva patienter behandling med tenofovir, abacavir och lamuvidin en gång om dagen. Studien avbröts i förtid då inte mindre än 11/19 patienter sviktade virologiskt. En möjlig förklaring vore en potentiell interaktion mellan tenofovir och abacavir men detta har undersökts och man fann inte någon sådan interaktion. Erhållna resultat talar för att trippelnukleosidbehandling med i dag tillgängliga preparat knappast kan betraktas som ett fullgott behandlingsalternativ. I SWATCH-studien jämfördes patienter som alternerade mellan två behandlingsregimer med patienter som hade kontinuerlig behandling med samma läkemedel. Patienterna randomiserades till antingen stavudine/didanosine/efavirenz eller zidovudine/lamivudine/nelfinavir eller till att alternera mellan de båda kombinationerna var annan månad. Det visade sig att ingen patient i den alternerande gruppen utvecklade någon virologisk svikt med resistens vilket däremot skedde i de båda grupperna som hade kontinuerlig terapi med en läkemedelskombination. CATCH-studien är en undersökning där man tittade på primär hiv-resistens hos 1600 patienter i Europa och Israel. Totalt hade närmare 10% av patienterna åtminstone någon resistensmutation.

2 Vanligast var mutationer för NRTI-preparat. Man såg också en tendens till ökande förekomst av resistensmutationer för patienter som testades under studiens sista år som hade högre förekomst av resistensmutationer än de som testades i början av undersökningen. Det blir allt vanligare att man rekommenderar att nydiagnosticerade patienter ska resistenstestas. I en annan undersökning visades att man kunde få en viss ökning av det subkutana fettet hos patienter med lipoatrofi som ersatte zidovudin eller stavudin med abacavir. Man rapporterade också positiva effekter av glitazoner i form av minskad insulinresistens och förbättrad fettfördelning men samtidigt fick man också en ökning av totalkolesterol och HDL. Johan Bruun höll också en föreläsning om det ändrade mortalitetsmönstret hos hiv-smittade patienter i Norge. Den direkt hiv-relaterade mortaliteten har minskat dramatiskt. Istället ser man ett ökande antal dödsfall i maligna sjukdomar och man kan också befara att det finns en risk för att man så småningom kommer att se en ökande dödlighet i hjärt-kärlsjukdom. Magnus Gisslen talade om En gång dagligen. Han redovisade studier som tydligt visar sambandet mellan följsamhet och behandlingsresultat där man konstaterat att det föreligger en direkt korrelation mellan följsamhet och behandlingsresultat och att det krävs en följsamhet på >95% för att uppnå optimalt resultat. När det nu blivit möjligt att ge effektiv behandling med en gång om dagen dosering väcker detta flera frågeställningar. Får man bättre följsamhet med endosbehandling? Vad föredrar patienterna? Är behandling en gång per dag lika potent som två gånger dagligen? Är det förenat med större risk att missa en dos? Vad det gäller sambandet mellan antal doser och följsamhet finns det mycket lite data inom hiv-området. En sammanställning av 76 studier (icke hiv) med elektronisk övervakning av medicinintaget visade att följsamheten var högst för dem som intog medicin en gång dagligen. I enkätstudier av patienters önskemål framgick det att en mycket stor majoritet av patienterna föredrar att ta sin medicin en gång om dagen med reservation för att man hellre delade upp intaget på två doser om antalet tabletter som skulle tas var stort. Den kritiska gränsen tycks gå någonstans kring 6 tabletter. Bland NRTI-preparaten är Epivir, Viread och Videx godkända för dosering en gång per dag liksom emtricitabin (godkänt i USA). Zerit XR och Abacavir är under utveckling till endospreparat. Bland proteashämmarna är atazanavir registrerat för att ges en gång per dag (USA). Bland övriga proteashämmare kan amprenavir och fosamprenavir ges en gång dagligen tillsammans med ritonavir. Även saquinavir har i boostrad form använts en gång om dagen i kliniska prövningar. Stocrin doseras en gång per dag och Viramun kan ur farmakokinetisk synpunkt också ges en gång dagligen vilket också gjordes i 2NN-studien. Således finns redan nu ett stort antal möjliga kombinationer att ge en gång dagligen. När det gäller kombinationer med Viread är det dock viktigt att tänka på de interaktioner som förekommer. När Viread ges tillsammans med Videx stiger Videx-koncentrationen varför dosen ska reduceras från 400 mg till 250 mg. Det omvända gäller när Viread användes tillsammans med atazanavir då man istället får en sänkning av atazanavirkoncentrationen varför man alltid ska boostra atazanavir med ritonavir när man kombinerar dessa två preparat. Mekanismen bakom dessa interaktioner är okänd. Beträffande frågan om det är farligare att missa en dos vid endosbehandling går det inte att ge ett entydigt svar utan det beror på det individuella läkemedlet och dess halveringstid i förhållande till dosintervall. Slutligen redovisades resultat av en klinisk prövning av Maggioli där man randomiserade patienterna till ddi/3tc/efavirenz en gång dagligen, och till två olika regimer två gånger dagligen med antingen efavirenz eller nelfinavir med AZT/3TC.

3 Kort sammanfattat fick man likvärdiga resultat mellan de båda armarna innehållande efavirenz medan nelfinavirarmen hade sämre resultat. Sammanfattningsvis förefaller det som om utvecklingen mot mindre komplicerade behandlingsregimer fortsätter och att dosering en gång om dagen kommer att bli allt vanligare. Olle Karlström diskuterade mitokondrietoxicitet-lipodystrofi och lipidändringar. Han inledde med att påpeka att termen lipodystrofi med vilken man vanligtvis avser kombinationen av lipoatrofi och lipoackumulation inte bör användas då lipoatrofi och lipoackumulation är två separata fenomen som bör avhandlas var för sig.. I grova drag uppfattas lipoatrofi som en biverkan av NRTI-preparat medan lipoackumulation i huvudsak associeras till proteashämmaranvändning. Båda fenomenen förekommer i varierande frekvens i olika cohorter vilket inte minst beror på att det saknas allmänt accepterade definitioner av tillstånden. Man anser att utvecklingen av lipoatrofi åtminstone delvis förklaras av att NRTIpreparat i större eller mindre utsträckning hämmar polymeras-γ vilket i sin tur förhindrar nybildningen av mitokondriellt DNA vilket orsakar ökad apoptos av fettceller och således lipoatrofi. Vid in vitro försök har man funnit att NRTI:s mitokondrieskadande effekt varierar mellan de olika preparaten enligt följande: ddc > d4t/ddi > AZT > 3TC/ABC/TFV. Det är dock viktigt att inse att detta är in vitro och att det in vivo tillkommer skillnader såtillvida att effekten ej är densamma på olika vävnader. Även neuropati, pankreatit, myopathi etc tros bero på mitokondrietoxicitet. I fettvävnad har man visat att mitokondrieinnehållet i fettvävnad kan variera med vilken behandling patienten fått. Lägst halt fanns i fettväv från patienter behandlade med stavudin därefter zidovudin enligt resultat presenterade på liodystrofikonferensen i Paris i somras. Obehandlade hiv-positiva och hiv-negativa kontroller hade likartat mitokondrieinnehåll.. Även i undersökningar där förändringar i innehållet av mitokondriellt DNA har mätts i samband med terapibyte finner man att stavudine har den starkaste associationen till låga halter av mitokondriellt DNA. I den s.k. Mitox-studien fick patienter med lipoatrofi och behandling med stavudin eller zidovudin byta till behandling med abacavir eller fortsätta pågående behandling. Patienterna följdes i 80 veckor med bl.a. DEXAscan. Efter 80 veckor fann man en ökning av det subkutana fettet med 35% jämfört med utgångsnivån. I vilken utsträckning proteashämmare påverkar utvecklingen av lipoatrofi är oklart. I switch-studier där man skiftat proteashämmare mot abacavir eller NNRTI har man inte funnit någon ökning av det subkutana fettet. I en prospektiv studie från Australien fann man att hos patienter som startade behandling med proteashämmare fick man större mängd visceralt fett än hos motsvarande patienter som startade med NNRTI-behandling. Andra studier har inte funnit något sådant samband. Endast få studier har genomförts för att undersöka effekten på visceralt fett då man bytt bort proteashämmare mot NNRTI-preparat eller abacavir och man har sett en trend till minskande visceralt fett. Även metformin och glitazoner har prövats i detta syfte med i huvudsak måttligt resultat men nya data beträffande glitazoner är att vänta.

4 Vidar Ormaasen talade om algoritmer i resistenstestning. Algoritmer för resistensbestämningar är tolkningsverktyg för att översätta resistensmutationer påvisade i genotypisk resistensbestämning till kliniskt relevanta data. Underlaget för att konstruera sådana algoritmer är fenotypiska data för virus med motsvarande mutationer och kliniska data i form av sannolikheten för fullgod virussuppression vid behandling av virus med de påvisade mutationerna. Det finns dock betydande problem när man konstruerar sådana algoritmer. Några väldefinierade cut-offs finns inte och i en kombinationsbehandling är det också svårt att utvärdera vad det enskilda läkemedlet har för betydelse och det är således inte alldeles självklart vilka tolkningsmetoder som ska användas. Dessa tolkningssvårigheter avspeglar sig också i det faktum att det finns icke obetydlig diskordans mellan de tolkningar som görs då man använder olika algoritmer på ett och samma prov. Diskordansen är minst uttalad för de läkemedel där en enstegsmutation ger en uttalad resistens. Ett exempel på detta är lamivudin medan motsatsen gäller för didanosin där man således har en betydande diskordans mellan olika algoritmer. På Ullevål-Haukeland har man utvecklat och utvärderat en algoritm där man utifrån den genotypiska resistensbestämningen kommer fram till en resistens score i en fyrgradig skala från 0-3 där 0 står för full känslighet medan 3 innebär höggradig resistens. På basen av denna skala beräknas Actual Resistance Score (ARS) där man lägger ihop scoren för de enskilda läkemedlen och därefter dividerar med antalet läkemedel. Ju lägre ARS desto större känslighet för de använda läkemedlen i en kombination. Slutligen redovisades en studie med clinical endpoints där man kunde visa att patienter med ARS över 2,5 löpte större risk att utveckla hiv-relaterad sjukdom än de med lägre ARS. Atazanavir-uppdatering. Undertecknad hade förtroendet att göra en uppdatering om atazanavir eller Reyataz som det kommer att heta. Atazanavir är en ny typ av proteashämmare som kemiskt är en azapeptid. Den är sedan en tid registrerad i USA. I Sverige går den att få på licens. Det är den första proteashämmaren som doseras en gång dagligen antingen oboostrad 400 mg x 1 eller boostrad med 100 mg ritonavir 300 mg x 1. I motsats till hittillsvarande proteashämmare har atazanavir ingen påverkan på blodfetter. Förhöjt bilirubin är en inte helt ovanlig biverkan. Bilirubinstegringen är dock inte associerad till någon leverpåverkan utan är endast ett uttryck för hämmad konjugering av bilirubin (jmf Gilbert s syndrom). I de kliniska prövningar som har genomförts har endast enstaka patienter avbrutit behandlingen p.g.a. bilirubinstegring. Nyckelmutationen för atazanavir är I50L som inte ger någon korsresistens gentemot övriga proteashämmare utan istället ökad känslighet. Atazanavir absorberas snabbt och absorptionen förbättras av föda. Maximal koncentration uppnås efter 1-4 timmar och halveringstiden är cirka 7 timmar. Proteinbindningen är 86% och mätbara koncentrationer uppnås i liquor och semen. Atazanavir metaboliseras av CYP3A4 som också hämmas. I dosen 400 mg en gång dagligen ligger man över median EC50 i cirka 72 timmar. Atazanavir i dosen 300 mg x 1 tillsammans med ritonavir 100 mg x 1 ger ungefär samma Cmax som 400 mg x 1 men ett C-min efter 24 timmar som ligger cirka 7 ggr högre. En viktig interaktion att känna till är att tenofovir minskar AUC och Cmin av atazanavir med cirka 25-30% genom en ännu ej klarlagd interaktion. Därför ska atazanavir alltid ges i boostrad form när det kombineras med tenofovir. På så vis uppnår man tillfredsställande dalvärden som ligger cirka 5 ggr över Cmin för oboostrat atazanavir. I en fas II dose finding studie jämfördes 2 doser av atazanavir med konventionell dos av nelfinavir tillsammans med d4t/3tc och i en fortsättningsstudie kunde patienter som initial randomiserats till nelfinavir byta till atazanavir gruppen. Kort sammanfattat visade studien likvärdiga resultat i de olika grupperna avseende CD4 och virologiskt svar medan man hade

5 betydligt lägre blodfetter i atazanavirgrupperna liksom mindre gastorintestinala biverkningar. Däremot hade man högre bilirubinvärden vilket dock inte ledde till att patienter bröt behandlingen. De patienter som i fortsättningsstudien gick över till atazanavir från nelfinavir sjönk signifikant i totalkolesterol, LDL och triglycerider. I en stor fas III studie jämfördes oboostrat atazanavir med efavirenz och zdv/3tc. Efter 48 veckor hade man likartade resultat i båda grupperna avseende CD4-ökning och antal patienter under detektionsgränsen. Dock väckte det viss undran att det i båda grupperna bara var 37 respektive 32% som var under 50 kopior vilket är klart sämre än vad man skulle förvänta sig av efavirenz. I efterhand kan man konstatera att resultaten med all sannolikhet var falskt låga i båda grupperna p.g.a. att man i studien använt en ny typ av provrör (PPT) som skiljer plasma från cellfraktion. Det visar sig att separationen av cell och plasmafraktion ej var tillräckligt effektiv vilket påverkade utfallet. Då en stor andel av proverna också fanns i konventionella EDTA-rör kunde man i efterhand visa att betydligt fler prover i EDTA-rör än PPT-rör låg under 50 kopior och resultaten tycks därmed vara jämförbara med andra studier där efavirenz använts. Atazanavir har också jämförts med Kaletra i två studier av behandlingserfarna patienter som tidigare sviktat på proteashämmare. I den första studien användes oboostrat atazanavir och i korthet visade resultaten att man fick en något större minskning av virusmängden (-1,67 lg jämfört med 2,11) I Kaletragruppen. Den andra studien innehöll tre armar. Den första armen var Kaletra, den andra armen atazanavir tillsammans med saquinavir och den tredje armen var atazanavir 300 mg x 1 boostrat med 100 mg ritonavir. Efter 24 veckor var resultaten avseende virusminskning och CD4-ökning lika mellan boostrad atazanavir och Kaletra medan armen innehållande saquinavir hade något sämre resultat. Gastrointestinala besvär var betydligt vanligare i Kaletragruppen medan bilirubinstegring förekom endast hos atazanavirbehandlade patienter. Ingen patient avbröt behandlingen p.g.a. hyperbilirubinemi. Liksom i övriga undersökningar hade atazanavir en mycket gynnsam profil ur blodfettssynpunkt. Av detta kan man konkludera att atazanavir med all sannolikhet är ett värdefullt tillskott till vår behandlingsarsenal med en gynnsam profil. Tveklöst ska den boostrade varianten användas till behandlingserfarna patienter medan det i övrigt ännu är oklart i vilken utsträckning man kommer att använda boostrad atazanavir respektive oboostrad till behandlingsnaiva patienter.