Antiretroviral behandling av HIV-infektion

Transkript

1 Ny rekommendation Antiretroviral behandling av HIV-infektion uppdaterad rekommendation Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV) och Läkemedelsverket har sedan 2002 regelbundet publicerat nationella rekommendationer för antiretroviral behandling av HIV-1-infektion. I januari 2011 reviderade en arbetsgrupp under ledning av RAV rekommendationerna på nytt. Sedan den senaste uppdateringen av behandlingsrekommendationerna publicerades 2009 har det inte tillkommit några nya läkemedel för behandling av HIV. Däremot finns mer data om nukleosidanalogerna abakavir och tenofovir samt nya jämförande data om efavirenz- och atazanavirbaserad behandling hos tidigare behandlingsnaiva. Det har även tillkommit ytterligare kunskap av betydelse för när behandling bör startas, om smittsamhet under pågående, effektiv behandling och om användning av efavirenz hos gravida. Väsentliga nyheter i 2011 års behandlingsriktlinjer Behandlingsstart rekommenderas nu i CD4-cellsintervallet på basen av nya data kring morbiditet och mortalitet vid relativt höga CD4-tal. Detta gäller även för barn > 5 år. Valet mellan abakavir/lamivudin och tenofovir/emtricitabin. Dessa läkemedelskombinationer bedöms som likvärdiga, men har olika biverkningsprofil och något olika antiviral effekt. I enstaka fall kan detta ha betydelse för preparatvalet. De proteashämmare som nu rekommenderas i första hand är atazanavir/r eller darunavir/r. Efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r bedöms som väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk effekt och biverkningsrisk. Valet mellan de tre preparaten påverkas därför av den enskilda patientens situation och komorbiditet samt preparatens kostnader. Den tidigare rekommendationen om att undvika efavirenz hos fertila kvinnor utan säker antikonception bedöms sakna vetenskapligt underlag. Rekommendationen innehåller helt nya avsnitt om (1) behandling och smittsamhet, (2) sen HIV-diagnos, (3) när man bör starta HIV-behandling i samband med opportunistiska infektioner och (4) behandling av HIV-associerad neurokognitiv svikt. Rekommendationerna är som tidigare evidensgraderade och kompletterade med referenser. Detta dokument avhandlar inte behandling och profylax av opportunistiska infektioner eller tumörer. För rekommendationer avseende detta hänvisas till internationell litteratur (till exempel Detail.aspx?GuidelineID=14). 1. Introduktion HIV-infektion är ett stort globalt problem. UNAIDS beräknar att miljoner människor i världen för närvarande (december 2009) lever med HIV och att HIV/AIDS årligen orsakar cirka 2,6 miljoner dödsfall. Totalt har över 30 miljoner människor avlidit sedan första AIDS-fallet diagnostiserades I Sverige hade t.o.m. december 2009 cirka patienter rapporterats vara HIV-infekterade. Av dessa hade drygt patienter rapporterats ha insjuknat i AIDS och drygt avlidit, men det verkliga antalet avlidna är troligen högre. Enligt InfCare HIV (januari 2011) följs HIV-infekterade vuxna (63 % män och 37 % kvinnor) och cirka 140 HIV-infekterade barn vid landets barn- och infektionskliniker. Antalet patienter har under 2010 ökat med 8 %. Den dominerande smittvägen är sexuell 49 % heterosexuellt och 31 % homo/bisexuellt. Cirka 8 % bedöms vara smittade via intravenöst missbruk. Det första HIV-läkemedlet, zidovudin, introducerades 1987 och har följts av 23 ytterligare läkemedel. Kombinationsterapin med tre eller fler antiretrovirala läkemedel introducerades 1996 och ledde snabbt till en dramatisk minskning av sjuklighet och dödlighet för HIV-infekterade personer i Sverige och andra industraliserade länder. I den svenska HIV-kohorten var totalmortaliteten under 2010 mindre än 1 %. Behandlingen botar inte infektionen och förväntas bli livslång. Det pågår dock forskning kring möjligheten att bota HIV-infekterade patienter genom att eliminera HIV från dess cellulära virusreservoarer. 8 Information från Läkemedelsverket 3:2011

2 Ny rekommendation Index 1 Introduktion 2 Läkemedel 2.1 Befintliga läkemedel 3 Behandling 3.1 Förberedelser inför behandling 3.2 När skall antiretroviral behandling påbörjas? 3.2 Rekommendation 3.2 Bakgrund till rekommendationen 3.3 Preparatval hos tidigare obehandlade patienter 3.3 Rekommendation 3.3 Bakgrund till rekommendationen Kombinationer som generellt inte rekommenderas till behandlingsnaiva patienter Behandlingsmål och uppföljning Kostnadsaspekten Patient som smittats med resistent virus 3.4 Fortsatt behandling Byte av terapi vid tillfredsställande behandlingssvar Handläggning av behandlingssvikt Utsättning av behandling 4 Monitorering 4.1 InfCare HIV 4.2 Laboratoriemonitorering Bestämning av CD4+ T-celler Mätning av HIV RNA Resistensbestämning Tropismtest 5 Antiretroviral behandling i speciella situationer 5.1 Postexpositionsprofylax (PEP) 5.2 Antiretroviral behandling och smittsamhet 5.3 Antiretroviral behandling av primär HIV-infektion 5.4 Antiretroviral behandling vid sent upptäckt HIV-infektion 5.5 Antiretroviral behandling vid HIV-associerad neurokognitiv svikt 5.6 Antiretroviral behandling av HIV-2-infektion 6 Antiretroviral behandling vid co-infektioner 6.1 Antiretroviral behandling vid samtidig hepatit B- eller hepatit C-infektion 6.2 Antiretroviral behandling vid tuberkulos och andra mykobakterieinfektioner 6.3 När starta antiretroviral behandling i samband med opportunistiska infektioner? 7 Antiretroviral behandling av barn och ungdomar 8 Handläggning av betydelsefulla biverkningar 8.1 Förändrad kroppsfettsfördelning 8.2 Metabola rubbningar 8.3 Leverpåverkan 8.4 Njurfunktionspåverkan 8.5 Överkänslighetsreaktioner 9 Läkemedelsinteraktioner 9.1 Koncentrationsbestämning av läkemedel 10 Referenser Information från Läkemedelsverket 3:2011 9

3 Ny rekommendation 2. Läkemedel 2.1 Befintliga läkemedel De godkända HIV-1-läkemedel som finns tillgängliga idag indelas i fyra klasser och totalt sex grupper (Tabell I). Den första klassen innehåller två grupper av läkemedel som hämmar HIVs omvända transkriptas (RT). De kallas nukleosid/nukleotidanaloger (nucleoside or nucleotide RT inhibitors, NRTI), respektive icke-nukleosid RT-hämmare (non-nucleoside RT inhibitors, NNRTI). Den andra klassen av läkemedel är riktad mot ett annat av virusets enzym, proteaset, och kallas proteashämmare (protease inhibitors, PI). Den tredje läkeme delsklassen hämmar inträdet i målcellen och kallas inträdeshämmare (entry inhibitor, EI). EI indelas i två undergrupper: fusionshämmare (fusion inhibitors, FI) och CCR5-antagonister. Slutligen finns en fjärde klass, integrashämmare (II), som hämmar det virusspecifika enzymet integras och därmed virusgenomets inkorporering i värdcellens DNA. För ytterligare information om läkemedlen, se produktresuméer samt alternativt emea.europa.eu/index/indexh1.htm. Tabell I. Aktuella HIV-1-läkemedel inom fyra läkemedelsklasser, inklusive årskostnader mars Generiskt namn Förkortning Handelsnamn Årskostnad, kr 1 nukleosidanaloger (NRTI) abakavir ABC Ziagen didanosin ddi Videx emitricitabin FTC Emtriva lamivudin 3TC Epivir stavudin d4t Zerit tenofovir TDF Viread zidovudin AZT, ZDV Retrovir fasta kombinationer ABC+3TC Kivexa TDF+FTC Truvada AZT+3TC Combivir AZT+3TC+ABC Trizivir icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI) efavirenz EFV Stocrin nevirapin NVP Viramune etravirin ETR Intelence fast kombination EFV+TDF+FTC Atripla proteashämmare (PI) atazanavir ATV Reyataz darunavir DRV Prezista (800 mg 1) Prezista (600 mg 2) fosamprenavir fapv Telzir indinavir IDV Crixivan Beroende av dosval lopinavir fast kombination LPV LPV+RTV - Kaletra sakvinavir SQV Invirase ritonavir RTV Norvir (100 mg 1) tipranavir TPV Aptivus integrashämmare (II) raltegravir RAL Isentress fusionshämmare (FI) enfuvirtid T-20 Fuzeon CCR5-hämmare maraviroc MVC Celsentri Priset för proteashämmare inkluderar rekommenderad dos ritonavir. Priset för preparat angivna som förstahandsval i behandlingsrekommendationen markerade för jämförelse. 2 Beroende på dos (styrs av övrig HIV-behandling). 10 Information från Läkemedelsverket 3:2011

4 Ny rekommendation 3. Behandling 3.1 Förberedelser inför behandling God följsamhet till ordinerad behandling är helt avgörande för långsiktig behandlingsframgång. Det är sällan bråttom att inleda behandlingen och den bör inte påbörjas förrän patienten är väl föreberedd och har fått tillfälle att diskutera sin inställning till infektionen och sina förväntningar på den planerade behandlingen. Dessa diskussioner bör helst ske med olika personalkategorier och vid upprepade tillfällen. Inför ställningstagande till behandling bör en riskbedömning göras avseende leversjukdom (inklusive förekomst av hepatit B/C), psykiatrisk sjukdom, drog- och alkoholberoende m.m. (se biverkningsavsnittet för detaljer). Patienten bör få skriftlig och muntlig information om läkemedlens biverkningar, doseringsintervall, födo restriktioner och eventuellt annan relevant information. Behovet av god följsamhet måste betonas kraftfullt. Dosett kan vara av värde vid behandlingsstart och även senare under behandlingen. 3.2 När skall antiretroviral behandling påbörjas? Rekommendation Om patientens HIV-infektion ger symtom eller kompliceras av tillstånd orsakade av immunologisk svikt bör antiretroviral behandling (ART) inledas oavsett vilket CD4-tal patienten har (Faktaruta 1). Behandling rekommenderas också vid HIV-associerade tillstånd som till exempel uttalad trombocytopeni och CNS-manifestationer. Vid graviditet och primär HIV-infektion gäller speciella överväganden (se dessa avsnitt samt riktlinjerna för profylax och behandling vid graviditet). Hos en asymtomatisk individ avgör CD4-talen när behandling bör påbörjas (Evidensgrad 1b, Rekommendationsgrad A). RAVs arbetsgrupp rekommenderar att behandling bör inledas innan CD4-talet sjunkit under 350 (Faktaruta 1). Det betyder att behandlingsstart fortlöpande bör övervägas hos patienter med CD4-tal mellan 350 och 500. När inom detta intervall behandling påbörjas bör avgöras från fall till fall med hänsyn till hur snabbt CD4-talet sjunker, patientens övriga sjukdomar och riskfaktorer, samt patientens egna önskemål och psykosociala situation. Evidens saknas för att generellt rekommendera ännu tidigare behandlingsstart (dvs. CD4-tal > 500). En större randomiserad prövning (START-studien) pågår med syfte att studera värdet av tidigare behandlingsstart; förhoppningsvis kommer denna att vidare belysa frågan, men inga resultat föreligger i nuläget. Bakgrund till rekommendationen Det föreligger en markant ökad risk för allvarlig, immunbristrelaterad sjuklighet vid CD4-celltal < 200 (1, 2). Även i CD4-intervallet ses en lätt ökad risk för AIDSdefinierande tillstånd, jämfört med CD4-tal > 350 (3 6). Det finns också en viss överrisk för malignitet och snabbare utveckling av leverfibros hos HIV-patienter med samtidig hepatit C-virus (HCV) infektion. Det saknas dock fortfarande prospektiva randomiserade studier hos patienter med CD4-tal > 350 om när behandling bör initieras. I den så kallade SMART-studien sågs en ökad dödlighet hos patienter som randomiserats till strukturerade behandlingsavbrott, jämfört med patienter som randomiserats till kontinuerlig behandling. Detta har av vissa experter tolkats som indirekt stöd för en tidigarelagd behandlingsstart (7). I en subanalys på patienter som var obehandlade vid baseline sågs en tydlig fördel av att påbörja behandling med CD4-tal > 350 jämfört med < 250 (4). Faktaruta 1. Initiering av HIV-1-behandling Symtomatisk HIV-1-infektion HIV-associerade tillstånd (trombocytopeni, HIV-nefropati, kakexi, CNSmanifestationer etc) Asymtomatisk HIV-1-infektion CD4-celler 350 CD4-celler CD4-celler > 500 Behandling rekommenderas oavsett CD4-tal (speciella överväganden gäller för primärinfektion; se avsnitt 5.3). Behandling är indicerad. Behandling bör inledas innan CD4- talet sjunkit under 350. Behandlingsstart tidigare i intervallet bör övervägas vid: hög virusnivå, snabb CD4- nedgång, låg CD4-procent, högre ålder, co-infektion med HBV eller HCV, malignitet. Hänsyn bör även tas till psykosocial situation och risk för smittspridning. Behandling är generellt inte indicerad, men kan övervägas i speciella fall (se ovan). Sedan mitten av 2000-talet finns en internationell trend mot att rekommendera allt tidigare behandlingsstart och en del experter argumenterar idag för universell behandling vid diagnos, oavsett immunologiskt status ( gov/guidelines) (8). Denna ståndpunkt baseras på observationella data som talar för att både AIDS-relaterad och icke- AIDS-relaterad morbiditet/mortalitet ökar vid sjunkande CD4-tal över väsentligen hela CD4-spektrat. Nya studier som visar att behandling minskar smittsamhet anförs också som argument för universell behandling (9 11). Med dagens förstahandsläkemedel är dessutom risken för biverkningar lägre än med tidigare generationers läkemedel och risken för virologisk svikt, inklusive resistensutveckling är också lägre. Från ett svenskt perspektiv kan dock nämnas att det är ovanligt att nydiagnostiserade patienter har ett CD4-tal över 500. I en sammanställning från var 69 % av patienterna så kallade late presenters med CD4-tal < 350 och/eller AIDS vid diagnos (12). Dessa resultat pekar på att det finns behov av åtgärder för att minska tiden från smitta till diagnos av HIV-infektionen. En annan faktor som diskuterats intensivt under senare år är huruvida HIV-infektionen i sig utgör en riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom. Det huvudsakliga experimentella stödet för detta utgörs av en subgruppsanalys från ovan nämnda SMART-studien, där behandlingsavbrott var asso- Information från Läkemedelsverket 3:

5 Ny rekommendation cierat med en ökad risk för en endpoint av flera sammanvägda kardiovaskulära händelser. Detta fynd var dock endast på gränsen till signifikant (13). Hypotesen har fått stort genomslag i internationella behandlingsriktlinjer eftersom den är teoretiskt attraktiv och dessutom stöds av effekter på biomarkörer för kardiovaskulär sjukdom (14 16). Vissa internationella behandlingsriktlinjer anger således att en hög kardiovaskulär risk kan väga för tidigare start av HIV-behandling ( och www. aidsinfo.nih.gov/guidelines/), men det anses inte bevisat att tidigare insatt antiretroviral behandling minskar risken för kardiovaskulär sjukdom, varför detta inte explicit rekommenderas. Sammanfattningsvis finns det vetenskapligt stöd för att rekommendera start av ART innan CD4-talet sjunkit under 350. När det gäller högre CD4-tal saknas det randomiserade kontrollerade studier som gör det möjligt att värdera riskerna och den eventuella nyttan med ännu tidigare behandlingsstart vid olika CD4-nivåer. Däremot finns det observationella studier som talar för att ökad morbiditet och mortalitet ses med sjunkande CD4-celltal även vid nivåer över 350 (6,17). Därför är rekommendationen för att starta behandling då CD4-talet ligger inom intervallet en avvägning mellan risken för HIV-relaterad sjuklighet vid olika CD4-tal och risken för behandlingsrelaterade problem (biverkningar, dålig följsamhet, virologisk behandlingssvikt och läkemedelsresistens). 3.3 Preparatval hos tidigare obehandlade patienter Rekommendation Som förstahandsbehandling hos tidigare obehandlade patienter rekommenderas två NRTI tillsammans med efavirenz eller två NRTI tillsammans med atazanavir/r eller darunavir/r (Rekommendationsgrad A, Evidensgrad 1b). Rekommenderade kombinationer är: abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta kombinationer tillsammans med atazanavir/r abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta kombinationer tillsammans med darunavir/r abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta kombinationer tillsammans med efavirenz Efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r bedöms väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk effekt och risk för biverkningar. Valet mellan de tre preparaten påverkas därför av den enskilda patientens situation och komorbiditet samt preparatens kostnader (se nedan). Att lägga till ett fjärde virologiskt aktivt preparat ger inga effektmässiga fördelar, men ökar risken för biverkningar (Evidensgrad 1b) och även kostnaderna. Bakgrund till rekommendationen Val av NRTI Rekommendationen om att två NRTI ska ingå i förstalinjesbehandling kvarstår. Ett av NRTI-preparaten bör vara lamivudin eller emtricitabin. Dessa preparat bedöms ha likvärdig antiretroviral effekt. Som andra NRTI rekommenderas abakavir co-formulerat med lamivudin (Kivexa) eller tenofovir co-formulerat med emtricitabin (Truvada). Abakavir och tenofovir bedöms som likvärdiga alternativ för de flesta patienter, men i enskilda fall kan biverkningsprofil och antiviral potens ha betydelse (se nedan). Behandling med tymidinanaloger (zidovudin, stavudin) (Evidensgrad 1) och didanosin (Evidensgrad 5) skall undvikas eftersom de medför större risk för lipoatrofi och metabola biverkningar. Ett undantag till denna regel är användningen av zidovudin till gravida då behandlingen är välbeprövad och ges under en begränsad tid (se särskilda behandlingsrekommendationer för behandling under graviditet tillgängliga på RAVs webbplats [ samt vid HIV-associerad demens (se avsnitt 5.5). NRTI-par som inte innehåller en cytidinanalog (lamivudin eller emtricitabin) bör inte användas hos behandlingsnaiva på grund av sämre dokumentation och avsaknad av uppenbara fördelar. Även hos behandlingserfarna bör det hållas i minnet att vissa NRTI-kombinationer, såsom abakavir tillsammans med tenofovir, är virologiskt olämpliga (18,19). Mer om valet mellan abakavir och tenofovir Det finns flera studier som har jämfört den antivirala effekten av abakavir och tenofovir. Dessa studier har något motstridiga resultat (20 23). Två av studierna indikerar dock en något högre virologisk effekt för tenofovir/emtricitabin, som i åtminstone en av dessa studier, är mest uttalad hos patienter med > HIV RNA-kopior/mL vid baseline (20,23). Detta kan eventuellt bero på att både tenofovir och emtricitabin har betydligt längre halveringstider än abakavir och lamivudin, vilket skulle kunna ge en större farmakokinetisk stabilitet vid endos. Av detta skäl bör tenofovir/emtricitabin övervägas i första hand hos patienter med höga virusnivåer, detta särskilt vid kombination med efavirenz där risken för resistens vid virologisk svikt är högre än vid behandling med PI/r. Vid kombination med atazanavir/r eller darunavir/r kan abakavir/lamivudin övervägas i första hand, då säkerhetsdata för tenofovir gällande njur- och bentoxicitet framförallt genererats vid kombination med efavirenz, där exponeringen för tenofovir blir lägre Generellt sett är både abakavir/lamivudin och tenofovir/ emtricitabin vältolererade med låg frekvens subjektiva biverkningar. Lipoatrofi och andra mitokondriella biverkningar såsom laktacidos och perifer neuropati är ovanliga, om alls förekommande, vid behandling med dessa kombinationer. Abakavir bör undvikas hos patienter som uttrycker HLA-B*5701 eftersom det kan orsaka en akut överkänslighetsreaktion hos dessa patienter. För rekommendationer kring HLA-B*5701-testning före insättande, se avsnitt 8.5. Det har debatterats intensivt de senaste åren huruvida abakavirbehandling leder till ökad risk för hjärtinfarkt och andra kardiovaskulära händelser. En sådan koppling beskrevs i den observationella D:A:D-kohorten för några år sedan (24). Liknande fynd i en retrospektiv analys av SMARTstudien samt fyndet att nivåer av proinflammatoriska biomarkörer var förhöjda hos abakavirbehandlade patienter stärkte argumentet för ett orsakssamband (25). Sedan dess har flera observationella studier gett motstridiga resultat. Detta kan bero på metodologiska skillnader eller på att associationen mellan abakavir och hjärtinfarkt beror på ickekontrollerade störfaktorer (26). Det är välkänt att både kar- 12 Information från Läkemedelsverket 3:2011

6 Ny rekommendation diovaskulära riskfaktorer och morbiditet hos HIV-patienter har förändrats över tid (27). Således skulle associationen mellan läkemedelsanvändning och hjärtinfarktrisk kunna bero på ordningen som de olika preparaten har introducerats och använts. Detta är mycket svårt att utesluta med hjälp av statistiska modeller. Vidare exempel på svårigheten i att tolka det vetenskapliga läget på detta område är det ovan nämnda fyndet av högre nivåer av vissa proinflammatoriska mediatorer hos patienter i SMART-studien med abakavirbehandling, vilket föreslogs som en verkningsmekanism (25). Patienterna i SMART var dock inte randomiserade till abakavir, och efterföljande studier av inflammatoriska markörer i randomiserade prövningar har inte kunnat bekräfta denna effekt av abakavir (28,29). Fyndet framstår därför i efterhand snarare som en indikator på högre bakgrundsrisk för kardiovaskulär sjuklighet hos patienter i SMART som fick abakavir (som vid tidpunkten för denna studie ansågs ha högre kardiovaskulär säkerhet än andra alternativ). Andra mekanismer som föreslagits för abakavirs eventuella hjärt-kärltoxicitet är endotelial dysfunktion och trombocytaktivering. Även i dessa fall är dock existerande data motstridiga och konklusiva studier saknas (30 32). I en nyligen presenterad metaanalys från Food and Drug Administration (FDA) fann man inte någon association mellan abakavirbehandling och ökad risk för hjärtinfarkt (33). Sammanfattningsvis är det fortfarande oklart huruvida behandling med abakavir verkligen medför en ökad risk för kardiovaskulära händelser, men även om så skulle vara fallet så är den absoluta riskökningen liten. Frekvensen subjektiva biverkningar med tenofovir/emtricitabin är låg, precis som den är för abakavir/lamivudin. Den huvudsakliga toxicitet som ses är en effekt av tenofovir på proximal tubulifunktion och tenofovir bör inte användas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Tenofovir ger ofta en subklinisk påverkan på kalcium-fosfathomeostasen med potentiell förlust av benmassa som följd. Långtidsuppföljning av patienter som behandlats med tenofovir i kombination med efavirenz (i praktiken oftast med fastande intag, vilket minskar tenofovirs biotillgänglighet med ungefär 35 % jämfört med intag med föda) visar på en liten initial nedgång i benmassa som sedan förblir stationär (34). I dessa studier har merparten av patienterna haft normal njurfunktion. När tenofovir kombineras med en boostrad PI ökar exponeringen med % till följd av interaktion med PI/r och ungefär lika mycket ytterligare som följd av intag med föda (Truvada SmPC). Detta är förenat med en högre frekvens av subklinisk njurpåverkan (35 37). Preliminära data från ACTG5202- studien tyder också på att tenofovir + PI/r (atazanavir/r) kan vara förenad med större påverkan på benmassa än tenofovir + efavirenz, på grund av kalcium- och fosfatförluster via tubulipåverkan. Efter fyra års uppföljning hade bentätheten minskat med cirka 5 % under behandling med tenofovir/ emtricitabin i kombination med atazanavir/r, medan minskningen var 1 % vid behandling med abakavir/lamivudin + atazanavir/r. För patienter behandlade med efavirenz + abakavir/lamivudin sågs vid samma tidpunkt ingen förändring av bentätheten, medan den var -2 % under behandling med efavirenz + tenofovir/emtricitabin (G McComsey, personlig kommunikation). Långtidssäkerheten för tenofovir avseende njure och benmassa är således väl dokumenterad vid kombinationsbehandling med efavirenz hos njurfriska. Detta gäller dock inte vid de högre exponeringar som ses när tenofovir ges med en PI/r. Det bör noteras att exponeringen för tenofovir också stiger markant redan vid måttligt nedsatt njurfunktion (GFR < 80 ml/min), och att detta tills vidare bör ses som en extra riskfaktor för benförlust, speciellt när tenofovir kombineras med PI/r. Sammanfattningsvis föreslås därför att tenofovir/emtricitabin övervägs i första hand vid en NNRTI-baserad förstalinjesbehandling om hög virusmängd föreligger (> kopior/ml), medan abakavir/lamivudin övervägs i första hand om behandlingen är PI/r-baserad. Valet mellan efavirenz- eller proteashämmarbaserad behandling Behandlingsutfallet (totalt utfall, liksom andel med virologisk svikt) har visats vara bättre med efavirenz jämfört med lopinavir/r i en amerikansk prövning (randomiserad, öppen) som till stor del bestod av medelålders homo/bisexuella män (38). Vid en jämförelse mellan efavirenzbaserad ART och behandling baserad på atanzanavir/r sågs ingen klar skillnad avseende risken för virologisk svikt (39). Vid en sammanvägning av virologisk effekt och risk för biverkningar uppfattas efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r som väsentligen likvärdiga, där den enskilda patientens situation och komorbiditet avgör vilket preparat som är mest lämpligt. Behandling med PI/r (atazanavir eller darunavir) är betydligt dyrare än behandling med efavirenz vilket bör vägas in vid val av behandling (se avsnitt 3.3.3). Den genetiska barriären för resistens är lägre för efavirenz (och nevirapin) än för PI/r. Detta innebär att utveckling av resistens är betydligt vanligare vid svikt på en efavirenzbaserad behandling än en PI/r-baserad behandling. Detta gäller både risken för resistens mot NNRTI-preparatet (jämfört PI/r) och behandlingens NRTI-preparat (framför allt lamivudin/emtricitabin som också har låg genetisk barriär) (40). Denna lägre resistensbarriär gör att efavirenz är mindre lämpligt då nedsatt följsamhet kan förväntas vara ett problem. Efavirenz kan ge upphov till centralnervösa biverkningar, som dock tenderar att helt försvinna eller kraftigt minska inom första månaden av behandling. Vid uttalad psykisk instabilitet bör behandling med efavirenz undvikas. På grund av högre resistensbarriär och frånvaro av CNS-biverkningar bör PI/r-baserad behandling därför föredras till: Patienter där det är befogat att misstänka risk för låg följsamhet eller behandlingsavbrott, t.ex. patienter med pågående missbruk. Patienter med metadonbehandling (se avsnitt 9). Patienter med psykiatrisk sjukdom. Patienter som smittats med virus där en eller flera resistensmutationer påvisats (se även 3.3.4). Kvinnor som fått eller misstänkts ha fått nevirapin i samband med partus som profylax mot mor-till-barnsmitta av HIV. I övrigt ses påverkan på lipidnivåer både vid behandling med efavirenz eller med PI/r, medan gastrointestinala biverkningar sannolikt är vanligare med PI/r. Den tidigare rekommendationen om att undvika efavirenz hos fertila kvinnor utan säker antikonception bedöms sakna tillräckligt vetenskapligt underlag. Bakgrunden till denna rekommendation är utfallet i en tidig djurstudie som gav misstanke om att efavirenz kan ha teratogena effekter. Av 20 intrauterint efavi- Information från Läkemedelsverket 3:

7 Ny rekommendation renzexponerade apor hade tre fosterskador (neuralrörsdefekt 2 st, gomspalt 1 st) och efavirenz blev kontraindicerat under graviditet redan inför godkännandet. Mekanistisk förklaring till detta fynd saknas dock. I Antiretroviral Pregnancy Register (APR) har hittills ett fall av neuralrörsdefekt registrerats under prospektiv uppföljning av 718 graviditeter (604 levande födda barn) där efavirenzbaserad behandling gavs under första trimestern (juli 2010). I en metaanalys av elva prospektiva (inklusive APR) och fem retrospektiva kohorter sågs ingen ökad risk för fosterskador i stort (RR 0,87) hos barn exponerade för efavirenz (varav under första trimestern) jämfört med barn med intrauterin exposition för andra HIV-läkemedel. Endast ett fall av neuralrörsskada rapporterades (det som förekom i APR) bland de barnen med tidig exponering (41). Förekomst av neuralrörsdefekt hos foster påverkas av både genetiska och miljömässiga faktorer och varierar i olika länder och regioner. Förekomsten i Sverige beräknas till 1 1,5 fall per graviditeter och har varit väsentligen oförändrad sedan 1970-talet. Antalet nyfödda barn med neuralrörsdefekt har dock minskat under denna tid på grund av möjligheten att upptäcka fosterskador med ultraljud. För närvarande föds cirka 0,2 barn/1 000 nyfödda med neuralrörsdefekt och resterande graviditeter med denna fosterskada avbryts. Valet av PI/r Ritonavirboostrade proteashämmare (PI/r) bör användas i första hand eftersom de är mer effektiva och ger mindre risk för resistensutveckling än oboostrade PI (42). Det finns ett flertal olika PI. Darunavir/r och atazanavir/r har visserligen ännu inte jämförts direkt i randomiserade kontrollerade studier, men bedöms som likvärdiga alternativ till behandlingsnaiva patienter. Rekommendationen att i första hand använda atazanavir/r eller darunavir/r baseras bl.a. på följande överväganden: Hos behandlingsnaiva patienter utan resistens bedöms de boostrade proteashämmarna atazanavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir och sakvinavir ha väsentligen likartad virologisk effekt. Ur biverkningssynpunkt rekommenderas dock darunavir/r eller atazanavir/r i första hand. I randomiserade studier har lopinavir/r mer negativa effekter på kolesterolparametrar än atazanavir/r, och mer negativ effekt på serumtriglycerider än endera atazanavir/r eller darunavir/r. Därutöver är lopinavir/r associerat med fler gastrointestinala biverkningar. Det bör dock noteras att tillgängliga jämförande studier inte har varit blindade (43 45). Vid behandling med atazanavir finns en exponeringsberoende risk för hyperbilirubinemi och ikterus. Detta utgörs vanligen av okonjugerat bilirubin, och är inte tecken på leverskada utan på hämning av enzymet UGT1A1 som konjugerar bilirubin. Därutöver minskar atazanavirs biotillgänglighet vid högt ph i magsäcken, vilket gör att kombination med syrahämmande läkemedel kan vara olämplig (se avsnitt 9). Följande PI rekommenderas inte: sakvinavir på grund av risk för biverkningar (bl.a. QT-förlängning), indinavir på grund av biverkningar och lägre virologisk effekt samt tipranavir då det inte finns indikation för behandlingsnaiva. Valet av NNRTI Efavirenz bedöms ha den mest solida dokumentationen, inte minst avseende jämförelse med PI, och rekommenderas framför nevirapin (Rekommendationsgrad B). Nevirapin kan orsaka svår leverskada och allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom. Dessa allvarliga biverkningar har framför allt rapporterats vid högre CD4-tal. Nevirapin bör därför undvikas om CD4-talet överstiger 250 hos kvinnor respektive 400 hos män samt vid leversjukdom (se avsnitt 8.5 för vidare diskussion om nevirapin) (46). Om efavirenz bedöms vara olämpligt på grund av risken för CNS-biverkningar kan nevirapin vara ett alternativ vid låga CD4-tal (se Viramune SmPC). Etravirin är inte utprövat på behandlingsnaiva patienter och har för närvarande ingen plats hos naiva patienter Kombinationer som generellt inte rekommenderas till behandlingsnaiva patienter NRTI-sparande kombinationer bör endast användas inom studieprotokoll eller om nödvändigt på grund av kontraindikationer. Sådana kombinationer bör vara PI/r-baserade. Integrashämmaren raltegravir uppvisar en likartad virologisk effekt som efavirenz vid förstalinjesbehandling och en fördelaktig biverkningsprofil (47). Då erfarenheterna av denna nya klass ännu är begränsade, rekommenderas inte raltegravir som ett förstahandsval hos behandlingsnaiva. Även kostnadsaspekten talar för närvarande mot raltegravir (se nedan). Raltegravir kan dock övervägas till patienter som inte kan ges de rekommenderade alternativen vid förstalinjesbehandling, till exempel på grund av intolerans eller uttalade interaktionsproblem Behandlingsmål och uppföljning Det virologiska målet för behandlingen är att HIV RNA i plasma sjunker avsevärt efter fyra veckors behandling och till icke-detekterbar virusnivå inom 3 6 månader efter behandlingsstart (Rekommendationsgrad B). Hos en begränsad andel av patienter med god följsamhet och framgångsrik behandling ses påvisbara virus nivåer ( kopior/ml) med aktuell metod för viruskvantifiering. Om behandling och följsamhet bedöms vara helt adekvata kan därför en påvisbar låggradig viremi (< 150 kopior/ml) vara acceptabel och inte betraktas som en behandlingssvikt. Hos patienter som efter sex månader upprepat uppvisar en virusnivå > 150 kopior/ml föreligger behandlingssvikt (se för handläggning av behandlingssvikt) Kostnadsaspekten Kostnadsaspekten bör vägas in vid val av förstalinjesterapi eftersom de rekommenderade kombinationerna bedöms vara väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk effekt och risk för biverkningar. Kostnadsaspekten har hittills haft en underordnad roll vid val av ART. Idag finns det, i synnerhet för behandlingsnaiva, ett flertal alternativ med likartad virologisk effekt och risk för biverkningar. Kostnaden för olika behandlingar varierar betydligt. I januari 2011 kostade till exempel en be- 14 Information från Läkemedelsverket 3:2011

8 Ny rekommendation handling med Truvada nästan 50 % mer än en behandling med Kivexa, vilket motsvarar en extra årskostnad på drygt SEK per behandlad patient. Behandling med en godkänd och rekommenderad PI/r (atazanavir eller darunavir) kostade 80 % mer än behandling med efavirenz och raltegravir kostade 176 % mer, motsvarande SEK mer per patient och år. Arbetsgruppen anser därför att kostnadsaspekten bör vägas in när det finns ett flertal behandlingsalternativ som bedöms kliniskt likvärdiga Patient som smittats med resistent virus PI/r-baserad behandling bör övervägas till patienter som smittats med resistent virus även om resistensmönstret ser beskedligt ut. Smitta med resistent HIV har under de senaste åren påvisats hos drygt 5 % av nydiagnostiserade patienter i Sverige. Hos de flesta av dessa patienter har resistensen varit begränsad till en eller ett par NRTI-resistensmutationer. När behandling ska startas hos sådana patienter är det viktigt att komma ihåg att ytterligare resistensmutationer kan ha överförts men försvunnit (reverterat) efter smitta, så att de inte påvisas i resistenstesten. Detta gäller framför allt resistens mot lamivudin/emtricitabin (M184I/V-mutationen) och sannolikt även NNRTI-resistens. Dessutom visar en nyligen publicerad metaanalys att så kallade minoritetsviruspopulationer (virusvarianter som utgör < 20 % av virusinnehåller i plasma) kan påverka behandlingsutfallet, detta speciellt vid NNRTI-baserad behandling (se även avsnitt 4.2.3) (48). Av dessa skäl bör PI/r-baserad behandling i första hand övervägas till patienter som smittats med resistent virus även om resistensmönstret ser beskedligt ut, eftersom PI/r har högre resistensbarriär än NNRTI-preparat. Resistenstest bör utföras om behandlingssvaret blir sämre än förväntat. 3.4 Fortsatt behandling Byte av terapi vid tillfredsställande behandlingssvar a) Byte av gamla nukleosidanaloger Arbetsgruppen rekommenderar starkt att zidovudin, stavudin och didanosin byts mot andra, mindre toxiska läkemedel hos alla patienter där det saknas ett välgrundat skäl att behålla dessa läkemedel. Användning av zidovudin och didanosin bör begränsas till de enstaka patienter där det är motiverat på grund av resistensprofilen, medan det idag inte finns någon anledning att använda stavudin. Idag finns det bättre behandlingsalternativ för de flesta patienter. Av Sveriges alla behandlade patienter (InfCare HIV, januari 2011) behandlades 313 med zidovudin (7 %), 66 med didanosin (1 %) och/eller 3 med stavudin (< 1 %), vilket är en minskning jämfört med tidigare år. Var god se avsnitt 8.1 för mer information om lipoatrofi och NRTI-preparat. b) Byte på grund av manifesta biverkningar Vid biverkningar bör det/de misstänkta läkemedlen i första hand bytas ut mot läkemedel ur samma klass, men med annat biverkningsmönster. Behandling med oboostrad atazanavir kan vara motiverad vid bristande tolerabilitet för ritonavir, men bara om resistens saknas, inga syrahämmande läkemedel används (se avsnitt 9), och patienten bedöms ha mycket god följsamhet. Hos sådana patienter föreslås dock att behandlingen inleds med boostrad atazanavir, med borttagande av boostring då virologisk suppression uppnåtts (48). På grund av interaktion med tenofovir bör i sådana fall atazanavir ges tillsammans med abakavir/lamivudin (Reyataz SmPC). Om hela NRTIklassen är kontraindicerad finns ett antal möjliga behandlingskombinationer. I sådana fall rekommenderas diskussion med HIV-specialist, till exempel via InfCares konsultfunktion (se sektion 4.1.). Vid behandlingsförändringar bör tidigare behandlingshistoria och resistensbestämningar beaktas. Om anamnes eller resistensbestämning indikerar att resistens mot ett eller flera läkemedel kan ha förelegat bör en ny terapi inte innehålla dessa eller korsresistenta läkemedel. HIV RNA i plasma bör kontrolleras en månad efter behandlingsbytet. Om virusnivåerna är oförändrade följs patienten därefter med provtagning två till fyra gånger per år (Rekommendationsgrad C). För handläggning av kroppsfettförändringar, v.g. se avsnitt Handläggning av behandlingssvikt Handläggning av behandlingssvikt kräver individualiserad vård och specialistkompetens. Behandlingskonferenser med erfarna HIV-specialister, och om möjligt även klinisk virolog och klinisk farmakolog, är av stort värde. Med hjälp av beslutstödsprogrammet Inf Care HIV finns numera goda möjligheter att diskutera problemfall på distans, vilket starkt rekommenderas då det är viktigt att byte av sviktande behandling inte fördröjs. Virologisk svikt (för definition se 3.3.2) medför risk för resistensutveckling och skall handläggas utan fördröjning. Risken för progredierande resistensutveckling vid låggradig viremi är större hos patienter som har resistens sedan tidigare (49). Den vanligaste orsaken till virologisk terapisvikt är otillräcklig följsamhet till medicineringen. Åtgärder vid misstänkt behandlingssvikt: Följsamheten och eventuella förändringar av rutinerna för medicinintag bör noga penetreras. Patientens alla läkemedel (HIV-läkemedel och övriga läkemedel, inklusive eventuella naturläkemedel) bör gås igenom, så att interaktioner inte missas. Till exempel kan alla typer av antacida köpas utan recept och sådan samadministrering medför kraftigt minskat upptag av atazanavir. Kostvanor och andra orsaker till nedsatt absorption bör diskuteras. Koncentrationsbestämning av läkemedlen utförs om resultatet kan förväntas påverka den vidare handläggningen (se avsnitt 9.1). Genotypisk resistensbestämning utförs, såväl vid förstagångssvikt (Rekommendationsgrad B) som vid upprepad svikt (Rekommendationsgrad A) (50). Vid behandlingssvikt kan höggradig resistens mot efavirenz, nevirapin, lamivudin och emtricitabin uppkomma snabbt (ofta inom veckor). Mätbara virusnivåer under pågående behandling med dessa läkemedel (undantaget behandlingens första fas) innebär oftast att resistens mot dessa läkemedel har utvecklats. Information från Läkemedelsverket 3:

9 Ny rekommendation Terapivalet vid behandlingssvikt är individuellt och avgörs av behandlingshistoria, resistensmönster, orsak till aktuell behandlingssvikt och biverkningar. Samma behandlingsmål som för behandlingsnaiva gäller även för patienter med svikt på förstalinjesbehandling eller med upprepad svikt. Det är tydligt visat att två nya aktiva läkemedel avsevärt förbättrar behandlingsutfallet; därför bör en behandling med minst två aktiva preparat alltid eftersträvas (51, 52). I klinisk praxis får patienterna ofta fortsätta behandling med lamivudin eller emtricitabin även vid resistens; detta då signaturmutationen M184V ger nedsatt viral fitness och därigenom en måttlig indirekt antiviral effekt. Det kliniska värdet av detta är dock oklart. Zidovudin, stavudin och didanosin bör på grund av sin toxicitet om möjligt undvikas även hos patienter med tidigare virologisk svikt (53). Individuella överväganden bör styra handläggningen av patienter med uttalad resistens. För rekommendationer angående behandlingsmonitorering se separat avsnitt nedan Utsättning av behandling Patienter bör avrådas från att genomföra behandlingsuppehåll. Behandlingsuppehåll har i flera studier visat sig ha negativa kliniska, immunologiska och virologiska långtidseffekter och har även varit förenade med högre dödlighet (Evidensgrad 1) (54). Det är viktigt att patienterna får noggrann information om riskerna med utsättning av behandlingen. De måste också informeras om att smittsamheten ökar markant. Eftersom det är vanligt med en snabb nedgång av antalet CD4-celler efter avbruten behandling rekommenderas CD4-cellsbestämning efter en månad och därefter var till varannan månad under det första halvåret. Bestämning av HIV RNA utförs som för andra obehandlade patienter. 4. Monitorering God följsamhet är den viktigaste faktorn för framgångsrik behandling. Följsamhet skall noggrant diskuteras redan före insättande av behandling och följas upp och dokumenteras i journalen vid varje besök efter insatt behandling (55,56). I InfCare HIVs årliga hälsoenkät dokumenterar patienten själv sin följsamhet (se nedan). 4.1 InfCare HIV InfCare HIV är ett beslutsstöd i vården, en forskningsdatabas, ett nationellt kvalitetsregister och ett konsultationsverktyg som möjliggör distanskonsultationer med dokumentation av råd och planerad uppföljning. Biomarkörer och patientrapporterade data visas grafiskt vilket ger en överskådlig bild av patientens vårdsituation. Detta är mycket värdefullt för både vårdpersonal och patient. Programmet gör det möjligt att mäta följsamhet till nationella behandlingsriktlinjer och har bidragit till förbättrade behandlingsresultat i Sverige. InfCare HIV har som målsättning att alla HIV-infekterade individer ska få en god och jämställd vård oavsett vilken enhet som ger behandlingen och hur patienten förvärvat sin infektion. Alla Sveriges 30 HIV-enheter för vuxna patienter är nu med i kvalitetsregistret och redovisar sina resultat i SKL Öppna Jämförelser för 2010 ( Andelen patienter som får ART har på riksnivå ökat från 72 % till 82 % under det senaste året. I registret följs fyra biomarkörer och fem patientrapporterade mått. Exempel på dessa är virusnivåer i blod där 92 % av landets behandlade patienter uppnår målet HIV RNA < 50 kopior/ml och att 77 % av de behandlade patienterna inte besväras av biverkningar ( 4.2 Laboratoriemonitorering Vid stabil och välfungerande behandling är provtagning två gånger per år tillräckligt, medan mer frekvent provtagning kan vara motiverad vid problem med resistens, följsamhet etc. Resistens bestämning rekommenderas förutom vid diagnos av HIV-infektionen även vid terapisvikt (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad B). Den rekommenderade provtagningen sammanfattas i Tabell II Bestämning av CD4+ T-celler CD4-cellsnivån ger ett mått på graden av immundefekt. Denna nivå är den viktigaste markören på risken för utveckling av opportunistiska infektioner och avgör därför när antiretroviral behandling bör startas (Evidensgrad 2a). CD4-cellsnivån används även som komplement till HIV RNA-kvantifiering för att utvärdera effekten av behandling. Både absolutantalet och procentandelen av CD4-celler är relevanta för bedömningen av immundefekt och behandlingseffekt Mätning av HIV RNA i plasma Mängden HIV RNA i plasma är det viktigaste måttet på effekten av en HIV-behandling och ger hos obehandlade patienter en viss vägledning om sjukdomsaktivitet, inklusive hur snabbt CD4-cellerna kan förväntas sjunka (Evidensgrad 2a). Flera kommersiella kit för kvantifiering av HIV RNA finns tillgängliga. Samtliga gene tiska subtyper bör kunna kvantifieras. De flesta av testerna fungerar inte för kvantifiering av HIV-1 grupp N och O eller HIV-2. Förändringar på > 0,5 log-enheter (ungefär trefaldig ökning eller minskning) anses reella (Evidensgrad 2a). Det går att mäta HIV RNA i andra kroppsvätskor som likvor. Detta kan vara indicerat vid vissa situationer (se avsnitt 5.5). HIV DNA-kvantifiering har f.n. ingen plats i rutinvård Resistensbestämning Resistensbestämning är ett hjälpmedel för att välja effektiva läkemedel. Laboratoriet bör ge en skriftlig tolkning av mutationsmönstret samt möjlighet att diskutera svaret eftersom detta har visats förbättra behandlingsresultatet (Evidensgrad 2a, Rekommendationsgrad B). Resultaten bör utvärderas vid behandlingskonferens med erfarna kliniker och helst även klinisk virolog. Konsultation kan ske via InfCare HIVs konsultfunktion. Rutinmässig genotypisk resistensbestämning identifierar mutationer i proteas (PR) och omvänt transkriptas (RT). 16 Information från Läkemedelsverket 3:2011

10 Ny rekommendation Integrasgenen (vid raltegravirbehandling) och höljegenen (vid behandling med enfuvirtid eller CCR5-hämmare) kan undersökas vid behov. Resultatet utvärderas via närvaro eller frånvaro av specifika resitensmutationer i dessa gener. Mutationerna i PR delas in i primära och sekundära mutationer. Det finns flera webbplatser och konsensusdokument från expertgrupper i Europa och USA som ger vägledning för tolkning av testresultaten, bl.a. från Stanford ( stanford.edu) och ANRS ( På den kostnadsfria hemsidan kan virussekvenser och kliniska data skrivas in. Denna bioinformatiska metod rapporterar därefter de tio läkemedelskombinationer som har högst sannolikhet (med spridningsmått) att lyckas vid ett specifikt resistensmönster. Både Stanford och Euresist är tillgängliga via InfCare HIV. Resistenstest kan utföras på sparade frysta prover och det kan ibland även vara motiverat att återanalysera gamla resistensresultat med uppdaterade tolkningsalgoritmer, framför allt inför behandling med nytillkomna läkemedel inom etablerade grupper. Det är viktigt att ta prov under pågående behandling eller så snart som möjligt efter utsatt behandling eftersom resistensmutationer snabbt (veckor) kan försvinna ur den dominerande plasmaviruspopulationen om behandlingen sätts ut eller ändras, så kallad reversion (Evidensgrad 2b). Plasmaprov med < HIV RNA kopior/ml kan vara svåra att analysera med rutinmetoder. Känsligheten kan ökas genom ultracentrifugering av större mängd plasma (4 6 ml EDTA) innan sekvensering. Om sådan analys önskas ska det framgå av remissen. Minoritetsviruspopulationer kan för närvarande inte detekteras i rutindiagnostiken (Evidensgrad 1b), men kan påverka behandlingsutfall (se även sektion ). Nya metoder som kan upptäcka resistens hos virala minoritetspopulationer är under utveckling och beräknas introduceras i kliniskt bruk under Fenotypisk resistenstest är för närvarande inte i rutinbruk i Sverige. Denna testmetod bestämmer den läke medelskoncentration som krävs för att hämma virusreplikationen in vitro med 50 % (IC 50 ) Tropismtest Inför användning av CCR5-hämmare sekvensbestäms delar av env-genen. Sekvensen analyseras därefter med det bioinformatiska programmet Geno2Pheno som ger en bedömning om patientens viruspopulation använder CCR5 coreceptorn, CXCR4 co-receptorn eller båda. En viss osäkerhet i bedömningen kan finnas och detta uttrycks som false positive rate. Metoden är framför allt utvecklad för subtyp B och precisionen för vissa andra subtyper kan vara sämre. Om hela eller delar av viruspopulationen använder CXCR4 coreceptorn skall inte CCR5-hämmare användas. Om byte till Tabell II. Allmän laboratoriemonitorering. Ny patient Vikt, längd, blodtryck HIV RNA, resistensbestämning, CD4-celler Hb, LPK, TPK, B-celler S-Albumin, kreatinin och beräknat kreatininclearance, Na, K Bilirubin, ASAT, ALAT, GT, ALP, LD Faste-B-glukos, triglycerider, kolesterol, inklusive HDL, LDL U-albumin, U-erytrocyter, U-glukos Luesserologi, hepatitserologi (A + B + C) STI-screening (erbjuds alla), remiss gynekolog (kvinnor) Obehandlad patient (2 4 ggr per år) Vikt, blodtryck HIV RNA, CD4-celler Hb, LPK, TPK Kreatinin och beräknat kreatininclearance, ALAT, GT Behandlad patient (2 4 ggr per år) Vikt, blodtryck HIV RNA, CD4-celler Hb, LPK, TPK Kreatinin och beräknat kreatininclearance (+ K, urinsticka om tenofovir ingår i behandlingen)** ALAT, GT, bilirubin Triglycerider, kolesterol, inklusive HDL, LDL Blodfetter (ovan) kontrolleras första året på en ny behandling, därefter bara om patologiska värden eller om ny behandling ges. **Vid misstanke på tubulär skada kan kontroll av U-protein HC/krea och urinelektrofores tillföra ytterligare information. Information från Läkemedelsverket 3:

11 Ny rekommendation CCR5-hämmare övervägs hos patienter med låga eller ickedetekterbara virusnivåer kan man analysera ett prov med högre virusnivåer taget innan den senaste behandlingen. Alternativt kan test på DNA från perifera mononukleära celler övervägas. Fenotypisk tropismtest finns tillgängligt vid kommersiella internationella laboratorier, men rekommenderas inte för rutinbruk i Sverige. 5. Behandling i särskilda situationer 5.1 Postexpositionsprofylax (PEP) PEP kan vara indicerat efter sticktillbud med HIV-kontaminerat instrument där huden penetrerats (Evidensgrad 3b, Rekommendationsgrad B), efter oskyddat samlag med HIVinfekterad person eller om spruta delats med HIV-positiv narkoman (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). PEP kan även vara aktuellt efter exposition av infekterat blod på slemhinna eller skadad hud (Rekommendationsgrad D). Smittrisken vid sticktillbud eller kondomhaveri är mycket liten om indexpatienten står på ART och har stabilt ickedetekterbart HIV RNA. I dessa fall kan man överväga att inte ge PEP. Om antiretroviral behandling ges, bör den påbörjas omedelbart, oberoende av tid på dygnet. Om mer än 36 timmar förflutit finns ingen indikation för PEP (Evidensgrad 3b, Rekommendationsgrad B). Samråd med läkare med erfarenhet av HIV-behandling rekommenderas. Behandling med zidovudin + emtricitabin eller lamivudin + tenofovir eller annan kombination anpassad till resistensmönstret hos indexpatientens virus och/eller indexpatientens nuvarande och tidigare behandling ges under fyra veckor (Rekommendationsgrad D). Vid valet mellan Combivir + Viread och Truvada + Retrovir väljs i första hand Truvada + Retrovir då Retrovir kan ges i den något lägre dosen 250 mg med mindre risk för biverkningar. I händelse av oacceptabla biverkningar kan Retrovir sättas ut. Den initiala tidsaspekten är viktigast och i avsaknad av eller vid osäkerhet om lämpligaste preparat bör annan tillgänglig trippelkombination ges. Abakavir och nevirapin ska undvikas på grund av risken för allvarliga överkänslighetsreaktioner. Om PEP ges bör den riskutsatte följas med antikroppstest dag 0 samt 6, 12 och 24 veckor efter exposition. Om PEP inte ges rekommenderas tre månaders uppföljning. Motivet till att utöka uppföljningen till sex månader är att antikroppsutvecklingen sannolikt är långsammare när PEP har getts. Rekommendationen om hur länge en patient behöver följas efter en PEP är baserad på en konservativ bedömning av risken för sen serokonversion. Det psykologiska omhändertagandet är av mycket stor vikt under hela uppföljningstiden, men speciellt under de första fyra veckorna som erfarenhetsmässigt innebär den största risken för psykologiska och psykosociala problem. 5.2 Antiretroviral behandling och smittsamhet Det finns ett starkt samband mellan virusnivån i plasma och risken för smittöverföring av HIV. Detta är bäst studerat vid heterosexuell smitta, medan kunskapen är mindre vad gäller vid smitta mellan män eller via intravenöst missbruk. Vid välfungerande antiretroviral behandling är den sexuella smittrisken mycket låg, men det är inte bevisat att den är obefintlig. Påverkan på sexuell smittsamhet kan i enskilda fall vara en faktor som påverkar beslut om behandlingsstart. Smittskyddslagen gör ingen distinktion mellan obehandlad och välbehandlad HIV-infektion. Patienten och eventuella fasta partners bör informeras om vad som är känt och ännu oklart när det gäller smittrisk vid obehandlad respektive behandlad HIVinfektion, samt vad Smittskyddslagen föreskriver. Risken för sexuell smitta med HIV är bäst studerad hos diskordanta heterosexuella par, d.v.s. heterosexuella par där den ena partnern är HIV-positiv och den andra HIV-negativ, och för smitta från mor till barn. Kunskapen är mer begränsad om smittrisk vid ART i samband med sex mellan män och vid blodexposition. I ett par studier från början av 2000-talet sågs inga fall av smitta mellan diskordanta heterosexuella par när virusnivån i plasma hos den infekterade parten låg på < 1500 kopior/ml (57,58). Detta låg till grund för att Swiss National AIDS Commission i januari 2008 gjorde följande uttalande, vilket sedermera fått benämningen The Swiss statement (59): En HIV-positiv individ som står på effektiv ART smittar inte vid sexuell kontakt, under förutsättning: att han/hon tar sin behandling korrekt och går på regelbundna kontroller och har icke-detetekterbara virusnivåer sedan mer än sex månader tillbaka och att det inte föreligger någon annan sexuell smitta hos endera parten (syfilis, aktiv herpes etc). Detta statement innebär följaktligen att PEP inte heller bedöms indicerat i dessa fall och att diskordanta par kan välja en naturlig konception vid barnönskan. Vid uppföljning 2010 hade inga negativa konsekvenser av The Swiss statement observerats i Schweiz (60). The Swiss statement är internationellt omdebatterat och flera uppföljande studier har indikerat att virusnivån kopior/ml inte utgör någon absolut gräns avseende risken för sexuell smitta. Endast ett fall av HIV-smitta har rapporterats i ett diskordant par trots icke-detekterbara virusnivåer; detta gällde ett manligt homosexuellt par (61). Vid en systematisk genomgång och metaanalys 2009 sågs inga fall av smittöverföring mellan heterosexuella diskordanta par med ART och virusnivå < 400 kopior/ml. Dessa data var statistiskt förenliga med en maximal smittrisk på en transmission per 79 personår (62). En prospektiv kohortstudie visade inga fall av transmission mellan diskordanta par där indexpartnern stod på ART efter 417 par-år och mer än oskyddade samlag (63). I ljuset av detta pågår en intensiv internationell debatt kring möjligheterna att påverka den globala HIV-epidemin via intensifierad HIV-testning och omedelbar behandlingsstart för alla nya HIV-fall, den s.k. test-and-treat -strategin (64). Den låga smittsamheten vid välbehandlad HIV får konsekvenser för när PEP är indicerad (se avsnitt 5.1). Det är också viktigt att välbehandlade patienter och deras fasta partners informeras om den låga smittrisken vid sexuell exposition för att minska den oro som många diskordanta par känner för smittöverföring till den friska partnern, till exempel vid kondomhaveri. Smittskyddslagens föreskrifter 18 Information från Läkemedelsverket 3:2011

12 Ny rekommendation gäller dock även vid välbehandlad HIV-infektion eftersom det inte görs några undantag eller andra överväganden vid en välbehandlad HIV-infektion med icke-detekterbara virusnivåer i plasma. 5.3 Antiretroviral behandling av primär HIV-infektion (PHI) Inga studier har visat på en klinisk fördel med tidigt insatt behandling. Patienter med uttalade symtom vid PHI har en snabbare progress av infektionen jämfört med patienter som är symtomfria efter smittöverföringen (Evidensgrad 2b). Vid tidig diagnos av symtomgivande PHI kan man överväga att omedelbart inleda behandling, men det är osäkert om sådan behandling har något värde. 5.4 Antiretroviral behandling vid sent upptäckt HIV-infektion En stor andel (69 %) av nydiagnostiserade HIV-infekterade individer i Sverige under 2010 hade CD4-tal 350 (12). Grundregeln är då att starta ART så snart patientens kliniska tillstånd tillåter det. Svenska data visar också att patienter söker vård med HIV-associerade symtom utan att HIVtestning kommer till stånd. Rekommendationen är att HIVtesta patienter som söker vård med symtom på så kallade indikatorsjukdomar (Tabell III). Dessa sjukdomar har en förväntad HIV-prevalens > 1 % i europeisk population (www. hiveurope.eu). För svenska förhållanden tillkommer även tuberkulos (65). Tabell III. Indikatorsjukdomar. STI, klamydia, gonorré, syfilis, genitalt sår Tuberkulos Lymfom, alla typer Cervix- och analcancer/dysplasi Herpes zoster vid ålder < 65 år Hepatit B och C, akut eller kronisk Mononukleosliknande symtom Anemi, trombocytopeni och leukopeni i > 4 veckor Seborroisk dermatit/oral Candida 5.5 Antiretroviral behandling vid HIV-associerad neurokognitiv svikt HIV-infekterade individer med minnesstörning, koncentrationssvårigheter, generell tröghet eller andra symtom på neurokognitiv svikt bör utredas vidare. HIV-associerad neurokognitiv svikt förekommer även hos behandlade patienter, men i vilken omfattning är osäkert. HIV-infektionen i sig kan leda till neurokognitiva rubbningar, inklusive HIVassocierad demens, men patienterna kan även drabbas av andra åkommor med neurokognitiva symtom, till exempel infektioner som drabbar CNS (opportunistiska infektioner, borrelia, neurosyfilis etc), vaskulär demens och Alzheimers sjukdom. För definition och diagnostik av HIV-associerad neurokognitiv svikt var god se internationella rekommendationer (66). Det är viktigt att ta reda på orsaken till patientens symtom, då vidare handläggning och behandling skiljer sig åt beroende på bakomliggande orsak. Utredningen bör omfatta neurologisk undersökning och eventuellt neuropsykologisk testning för att mer pålitligt kunna bedöma förekomsten och graden av neurokognitiv svikt. Däremot finns ingen evidens för neuropsykologisk screening av patienter utan neurologiska eller neurokognitiva symtom. Lumbalpunktion med kvantifiering av HIV RNA i cerebrospinalvätska (CSF) är viktigt för att kunna differentiera mellan HIV-associerad sjukdom och andra orsaker, framförallt hos patienter på ART. Hos behandlade patienter är det osannolikt att symtomen orsakas av HIV-infektionen om HIV RNA i CSF < 50 kopior/ml. Analys av andra markörer (inflammatoriska och hjärnskademarkörer) utförs i differentialdiagnostiskt syfte. Bilddiagnostik av hjärnan, i första hand med magnetisk resonanstomografi ingår i utredningen, framför allt för att utesluta andra orsaker till patientens symtom. För många antiretrovirala läkemedel är data angående grad av penetration in i CNS bristfälliga. Ett försök att rangordna läkemedlen vad gäller CNS-penetration finns, CNS-penetration effectiveness rank (CPE rank), men metoden är inte validerad för kliniskt bruk (67). Nedan följer förslag på behandling för patienter med HIV-associerad demens: Patient utan ART: Om fullt känsligt virus, starta ART där minst två av läkemedlen har god penetration till det centrala nervsystemet (CNS). I första hand rekommenderas zidovudin + lamivudin + darunavir/r eller lopinavir/r (Rekommendationsgrad C). Patient som redan står på ART: Om virologisk svikt i plasma bör den antiretrovirala behandlingen i första hand justeras för att komma till rätta med detta (se avsnitt 3.4.2). Om däremot HIV RNA är < 50 kopior/ml i plasma, men > 50 kopior/ml i CSF bör genotypisk resistensbestämning av virus i CSF utföras om möjligt och behandlingen revideras med hänsyn tagen till eventuell resistens och CNS-penetration (se ovan) (Rekommendationsgrad C). 5.6 Antiretroviral behandling av HIV-2-infektion Immunbrist utvecklas mycket långsammare vid HIV-2-infektion än vid HIV-1-infektion och många HIV-2-patienter behöver sannolikt aldrig någon ART. När behandling trots allt måste ges så finns det flera specifika problem att ta hänsyn till. Kunskapen om hur HIV-2 bör behandlas är mycket begränsad och det saknas bra kliniska studier av HIV-2-behandling. Nedanstående riktlinjer baseras därför framför allt på in vitro-studier och kliniska erfarenheter i Frankrike, Spanien och Portugal. Riktlinjer följer i stort de nyligen publicerade brittiska rekommendationerna för behandling av HIV-2-infektion (68). Information från Läkemedelsverket 3:

13 CD4-uppgången har rapporterats vara sämre vid behandling av HIV-2 än HIV-1. Därför kan det finnas skäl att överväga behandling vid högre CD4-nivåer, men det finns inte någon vetenskapligt grundad gräns där behandling bör startas. NRTI: Alla preparat förefaller ha kliniskt relevant aktivitet mot HIV-2, men den genetiska barriären mot resistens förfaller vara lägre än för HIV-1 eftersom K65R- och Q151M-mutationerna verkar utvecklas lättare, framför allt vid behandling med zidovudin och andra äldre NRTI. Vid resistens mot tenofovir eller abakavir ses oftast samma mutationer som hos HIV-1. NNRTI: Alla preparat, inklusive etravirin, saknar aktivitet mot HIV-2. PI/r: Lopinavir, darunavir och saquinavir förefaller ha kliniskt relevant aktivitet mot HIV-2, medan övriga PI verkar ha begränsad aktivitet. Den genetiska barriären mot resistens förefaller vara lägre än hos HIV-1, åtminstone när det gäller lopinavir. Inträdeshämmare och integrashämmare: Raltegravir verkar ha kliniskt relevant aktivitet även om in vivodata är mycket begränsade. Enfuvirtid saknar aktivitet mot HIV-2. Preliminära data indikerar att maraviroc kan inhibera CCR5-användande HIV-2-varianter, men det finns inga rutintester för co-receptorbestämning hos HIV-2. Ett rimligt behandlingsalternativ för en behandlingsnaiv HIV-2-patient är två NRTI (abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin) + darunavir/r. Om darunavir ges rekommenderar vissa experter 600 mg 2. Tillägg av raltegravir kan övervägas. Lopinavir/r betraktas som ett andrahandsalternativ baserat på samma grunder som för behandling av HIV-1. Den kliniska erfarenheten är att behandlingssvikt är vanligare vid HIV-2-infektion än vid HIV-1-infektion. Det finns begränsade möjligheter till resistenstest för HIV-2. Det går visserligen tekniskt att utföra testen, men kunskapen om hur resultaten ska tolkas är ofullständig. Det finns en preliminär Rega-algoritm för tolkning av genotypisk HIV-2-resistens som troligen kommer att uppdateras under 2011 ( med.kuleuven.be/sites/default/files/algorithms/ Rega_HIV2_Rules_v8.0.2.pdf). HIV-GRADE är baserad på samma algoritm ( hiv2grade/deployed/grade.pl?program=hivalg). Mycket god följsamhet är ännu viktigare vid behandling av HIV-2 än HIV-1 eftersom det oftast kommer att saknas bra alternativ för andra linjens behandling och på grund av att den genetiska barriären mot resistens sannolikt är lägre än för HIV-1. Vid behandlingssvikt på första linjens terapi är behandlingsalternativen mycket begränsade, men sakvinavir/r, raltegravir och maraviroc kan övervägas. 6. Behandling vid co-infektioner 6.1 Antiretroviral behandling vid samtidig hepatit B- virus- eller hepatit C-virusinfektion Samtidig infektion med HIV och hepatit B-virus (HBV) respektive HCV är vanliga som ett resultat av gemensamma transmissionsvägar. I Sverige är < 5 % av HIV-infekterade patienter samtidigt kroniskt infekterade med HBV och cirka 10 % med HCV, med högre prevalens (50 90 %) i vissa grupper, till exempel intravenösa missbrukare och blödarsjuka (InfCare HIV januari 2011). Genom effektiv antiretroviral terapi har överlevnaden hos HIV-infekterade patienter signifikant förbättrats. Progresstakten av leverskadan hos patienter med hepatit är snabbare hos individer med samtidig HIV-infektion jämfört med patienter utan HIV (69). Därför har leverkomplikationer blivit en ledande orsak till morbiditet och mortalitet hos co-infekterade patienter i vissa europeiska regioner (70). HIV-infekterade patienter med HBV och/eller HCV tillhör den grupp av patienter som skulle kunna ha fördelar med tidigare behandlingsstart (se avsnitt 3.2) då immunrekonstitution och virushämning leder till att leverfibros utvecklas långsammare. Tenofovir, lamividin och emtricitabin har kliniskt relevant aktivitet mot både HBV och HIV. De nukleosidanaloger som har indikationen HBV (inte indikation HIV) har även aktivitet (måttlig till hög) mot HIV, med risk för korsresistensutveckling hos HIV-viruset (adefovir: ev. risk för tenofovirresistens, entekavir: lamivudin/emtricitabinresistens). Telbivudin utgör eventuellt ett undantag, men anses inte vara ett förstahandsalternativ för behandling av HBV. Samtidig hepatit C föranleder: Aktivt ställningstagande till HCV-behandling. Samma rekommendationer avseende indikationer och kontraindikationer för HCV-behandling gäller som för patienter utan samtidig HIV. Ställningstagande till tidigare start av HIV-behandling, om inte HCV-behandling hinner genomföras medan CD4-talet fortfarande är högt, eller då HCV-behandling inte är genomförbar/har misslyckats. Patienter med pågående ART ska ha en stabil behandling med icke-detekterbart HIV RNA i plasma. I samband med specifik behandling av HCV bör zidovudin (additiv anemieffekt), didanosin (risk för laktoacidos) och atazanavir (risk för ikterus) undvikas. Därutöver finns vissa data som talar för att abakavir kan minska effekten av ribavirin mot HCV, men detta är omstritt (71 73). Se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer (2008) för hepatit C ( Samtidig hepatit B föranleder: Behandling som effektivt behandlar både HIV- och HBV-infektionen till alla patienter som behöver behandling av endera infektionen. I praktiken innebär detta att tenofovir/emtricitabin bör ingå som del av HIV-behandlingen om inte kontraindikation föreligger. Peg-interferon i monoterapi kan dock i enstaka fall övervägas för vissa patienter som är i behov av HBVbehandling, men som har höga CD4-tal. Se RAVs behandlingsrekommendationer (2007) för hepatit B ( Vaccination mot hepatit A och B HIV-infekterade patienter som inte har markörer för genomgången eller pågående HBV-infektion bör vaccineras mot hepatit B (Rekommendationsgrad B). Hos patienter 20 Information från Läkemedelsverket 3:2011

14 med uttalad immunsuppression kan extra vaccindoser behövas för att uppnå skyddande anti-hbs nivåer (74). Man kan även vänta med vaccination tills CD4+ celltalet stigit efter insatt HIV-behandling. Vid CD4 > 500 närmar sig vaccinationssvaret det som ses hos HIV-negativa. Co-infekterade patienter med HIV, HBV och/eller HCV bör vaccineras mot hepatit A. 6.2 Antiretroviral behandling vid tuberkulos och andra mykobakterieinfektioner Behandlingen av aktiv tuberkulos hos individer med HIV följer samma principer som för HIV-negativa individer. NRTIpreparaten har inga signifikanta interaktioner med rifampicin eller rifabutin, medan övriga klasser av HIV-läkemedel har det. Tuberkulosbehandling bör påbörjas först och om ART är indicerad så startas den så snart det är möjligt (Evidensgrad 2a). När infektionerna behandlas samtidigt skall läkemedel mot mykobakterier väljas och doseras med hänsyn till interaktionsrisk med antiretrovirala läkemedel. Valet av efavirenz eller PI/r (nedan) följer tidigare resonemang. Vid samtidig behandling av HIV och tuberkulos rekommenderas: efavirenz i dosen 800 mg 1 (+ två NRTI) tillsammans med tuberkulostatika i normal dosering: isoniazid 300 mg 1 rifampicin mg 1 etambutol 15 mg/kg 1 (utsätts ev. efter resistensbesked) pyrazinamid mg 1 (utsätts efter 2 månaders behandling) eller PI/r (+ två NRTI) tillsammans med tuberkulostatika, där rifabutin ersätter rifampicin (oförändrad tuberkulostastika i övrigt). Proteashämmaren ges i normaldosering, rifabutin f.n. i dosen 150 mg måndag, onsdag och fredag (se respektive produktresumé, som kan komma att revideras framöver). Det första alternativet med efavirenz förordas eftersom dokumentationen är större och kostnaden lägre. De övriga NNRTI-preparaten nevirapin och etravirin rekommenderas inte ihop med tuberkulostatika. Raltegravir och rifampicin i kombination bör enbart användas då det inte finns andra alternativ. Raltegravir ges då i dosen 800 mg 2. Data saknas om kombinationen raltegravir och rifabutin, men på teoretiska grunder kan antas att kombinationen fungerar utan dosanpassning. Maraviroc bör användas med försiktighet i dosen 600 mg 2 ihop med rifampicin, och i dosen 300 mg 2 tillsammans med rifabutin (vid behandling med PI/r). Enfuvirtid har inga signifikanta interaktioner med vare sig rifampicin eller rifabutin. Vid behandling av atypiska mykobakterier ingår rifabutin motsvarande dosering 300 mg dagligen (ej rifampicin). Härvid rekommenderas: efavirenz i normal dosering (600 mg) (+ övriga HIVläkemedel), tillsammans med rifabutin 300 mg 1 klaritromycin 500 mg 2 etambutol 15 mg/kg 1 eller PI/r i normal dosering (+ övriga HIV-läkemedel) tillsammans med rifabutin i dosen 150 mg måndag, onsdag, fredag (klaritromycin, etambutol i dosering som ovan). Azitromycin är ett alternativ till klaritromycin, men till hög kostnad och med osäkerhet avseende optimal dosering. Vid samtidig behandling av HIV och atypiska mykobakterier är kostnaden likvärdig med NNRTI- och PI-baserad behandling. 6.3 När starta antiretroviral behandling i samband med opportunistiska infektioner (förutom tuberkulos)? Grundregeln är att starta behandling så snart patientens kliniska tillstånd tillåter. En fördel med att starta ART tidigt är att man kan undvika ytterligare försämring av patientens immunsystem. Nackdelen med tidig behandling kan vara läkemedelsinteraktioner och överlappande toxicitet samt ökad risk för immunrekonstitutionssyndrom (IRIS). För opportunistiska infektioner där specifik behandling saknas (som progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), cryptosporidiuminfektion och mikrosporidios) bör HIV-behandling startas så snart som möjligt då detta förbättrar utfallet genom att förbättra immunsvaret (Rekommendationsgrad A). Även vid pneumocyctis jiroveci-pneumoni är tidigt påbörjad ART associerad med förbättrad överlevnad och bör därför påbörjas så snart som möjligt (Rekommendationsgrad A) (1). Det diskuteras huruvida tidigt insatt ART vid kryptokockmeningit skulle kunna öka risken för IRIS och leda till försämrad prognos. I en randomiserad studie där patienter från USA och Sydafrika deltog, var överlevnaden bättre för dem som inledde ART tidigt (1). Gruppens rekommendation är därför att, även hos patienter med kryptokockmeningit, inleda ART så snart det är möjligt (Rekommendationsgrad D). 7. Antiretroviral behandling av barn och ungdomar med HIV Mer än 90 % av alla HIV-infekterade barn i världen har smittats vertikalt av sin mor under slutet av graviditeten, i samband med förlossningen eller via amning. För närvarande lever cirka 140 barn och ungdomar < 18 år med känd HIV-infektion i Sverige. Under de senaste tio åren har två barn som fötts av kvinnor med känd HIV-infektion, smittats med HIV. Årligen föds barn av HIV-infekterade kvinnor i Sverige indikerande en överföringsfrekvens på < 1 %. Denna låga siffra har uppnåtts genom en väl utbyggd och accepterad screening av gravida samt genom effektiv och allmänt tillgänglig profylax mot mor-barn-transmission av HIV (75). Ett fåtal barn födda i Sverige där moderns HIV-infektion inte varit känd vid barnets födelse, har också smittats under perioden. I dessa fall rör det sig om kvinnor som HIV-testats negativt tidigt under graviditeten, men som smittats senare under graviditeten eller amningsperioden. Årligen diagnostiseras dock HIV-infektion hos flera barn och ungdomar som immigrerat från endemiska områden. Endast ett barn har avlidit av HIV i Sverige under den senaste tioårsperioden. Information från Läkemedelsverket 3:

15 Inför start av HIV-behandling Då barnet är beroende av sina vårdnadshavare för god följsamhet bör hela familjens situation beaktas inför ett beslut om behandlingsstart. Det kan vara svårt att upprätthålla god följsamhet vid behandling av ett litet barn utan symtom. Betydelsen av följsamhet och hur denna ska upprätthållas bör noga diskuteras med föräldrar/vårdnadshavare innan behandlingsstart. Antiretroviral behandling av barn och ungdomar följer huvudsakligen samma principer som hos vuxna, men innebär i några avseenden specifika överväganden. En viktig skillnad är att perinatalt infekterade barn smittas under en period då immunsystemet är under utveckling. Vid perinatal smitta förmår därför inte immunsystemet begränsa virusmängden som oftast är fallet hos vuxna, utan höga virusmängder kvarstår under lång tid, ofta upp till fem år (76). Absoluta CD4-tal varierar normalt med åldern hos små barn och används som vägledning vid pediatrisk HIVbehandling från fem års ålder, då vuxenriktlinjer tillämpas (77). Andelen CD4-celler av totala antalet T-lymfocyter (CD4-procent) uppvisar inte en lika uttalad åldersvariation (78) och används i första hand hos barn yngre än fem år. När starta ART hos barn och ungdomar För barn yngre än ett år rekommenderas ART oberoende av immunstatus. Bakgrunden är svårigheten att förutsäga risk för utveckling av AIDS och död i denna grupp samt god effekt av tidig ART till spädbarn (79,80). Om behandling inte påbörjas, till exempel på grund av risk för dålig följsamhet, ska patienten följas med täta provtagningar och kliniska kontroller. I de senaste riktlinjerna från WHO från 2010 rekommenderas ART till alla barn yngre än 24 månader, men evidens saknas för att detta skulle vara fördelaktigt i västvärlden där möjlighet till regelbundna täta kontroller och monitorering finns. Data från pediatriska studier talar för att det immunologiska svaret blir bättre när behandling startar vid lägre ålder och liksom hos vuxna har ART till barn under senare år påbörjats vid högre CD4-nivåer än tidigare. Små barn har ofta höga virusnivåer vilket gör att det tar längre tid att nå icke-detekterbara virusnivåer hos barn än hos vuxna (81). På grund av de åldersrelaterade förändringarna av CD4-cellerna tillämpas olika gränsvärden för behandling vid olika åldrar (Faktaruta 2). HIV-infektionens kliniska förlopp och symtomatologi skiljer sig till viss del mellan barn och vuxna. Inom pediatrisk behandling används den kliniska klassifikation som The Center for Disease Control and Prevention (CDC) publicerade 1994 (Tabell IV) (82). Val av initial behandling till barn Resistenstestning bör utföras innan behandlingsstart. Utbudet av läkemedel för pediatriskt bruk är begränsat och beredningarnas smak samt tablettstorlek har större betydelse än vid vuxenbehandling. Dosering till barn styrs efter vikt alternativt kroppsyta. Eftersom barn i perioder växer snabbt är det viktigt att kunna justera dosen. Detta kan uppnås med hjälp av mixtur i ökande mängd alternativt med kombinationer av tabletter av olika styrkor. Vid tablettbehandling är flera preparat svåra att använda, eftersom urvalet av styrkor är begränsat. Valet mellan NNRTI och PI styrs av samma överväganden som hos vuxna. För dosering, se Appendix 1. Till tidigare obehandlade barn rekommenderas i första hand: två NRTI (abakavir + lamivudin) + en NNRTI (nevirapin < 3 års ålder eller efavirenz > 3 års ålder) eller två NRTI (abakavir + lamivudin) + en PI/r Faktaruta 2. Initiering av HIV-behandling (Evidensgrad Ia, Rekommendationsgrad A+). Spädbarn (0 1 år) Behandla alla Barn 1 till < 3 år # Behandla alla med CDC klass B eller C 6 Behandla alla med CD4 < 25 % eller < celler/l Tätare provtagning om HIV RNA > kopior/ml Barn 3 till < 5 år # Behandla alla med CDC klass B eller C 6 Behandla alla med CD4 < 20 % eller < celler/l Tätare provtagning om HIV RNA > kopior/ml Barn och ungdomar > 5 år # Behandla alla med CDC klass B eller C 6 Behandla alla i intervallet CD innan celltalet sjunkit under celler/l. Faktorer som talar för behandlingsstart i högre delen av intervallet är hög virusnivå, snabb nedgång av antalet CD4-celler, låg CD4-procent, co-infektion med HBV och/eller HCV. # Klass B-tillstånden Enstaka allvarlig bakteriell infektion och Lymfoid Interstitiell Pneumonit (LIP) är inte lika prognostiskt ogynnsamma som övriga klass B-tillstånd och motiverar inte alltid antiretroviral behandling. 22 Information från Läkemedelsverket 3:2011

16 Tabell IV. Klinisk klassificering av barn och ungdomar < 13 år. Klass N A B C Symtom Inga Milda Måttliga Allvarliga Modifierat från CDC < 1 av A Lymfadenopati Hepatomegali Splenomegali Dermatit Parotit Upprepade ÖLI Allvarlig bakteriell infek tion Oral candidiasis > 2 mån ålder Upprepade diarréer Hepatit Nefropati Kardiomyopati HZ el. HSV > 2 episoder LIP Feber Anemi < 80 Trombocytopeni < 100 Neutropeni < 1 Alla AIDS-definierande tillstånd utom LIP, till exempel: Upprepade allvarliga bakteriella infektioner Svampinfektion i esofagus el. lungor CMV > 1 mån ålder Kaposis sarkom Lymfom Disseminerad eller extrapulmonell TB Cerebral toxoplasmos Disseminerad MAC PCP Progressiv multifokal leukoencefalopati Wasting syndrome NRTI I första hand rekommenderas abakavir + lamivudin (83). Abakavir och lamivudin finns nu som tabletter med skåra vilket ökar flexibiliteten och gör preparaten lättare att dosera vid behandling av växande barn. Båda preparaten kan administreras en gång/dag från tre års ålder. Test för HLA B*5701 ska utföras innan behandling med abakavir påbörjas och abakavir ska inte användas vid positivt resultat (84). Zidovudin + lamivudin rekommenderas som andrahandsalternativ. Tenofovir bör, i frånvaro av adekvat farmakokinetisk och säkerhetsmässig dokumentation (potentiell njurtoxicitet och påverkan på benmineralisering) inte ges till barn men kan användas till postpubertala ungdomar som väger > 40 kg. Emtricitabin kan användas till barn och ungdomar som väger minst 33 kg. Stavudin bör inte användas på grund av biverkningar. NNRTI Nevirapin är förstahandsval till barn < 3 år och efavirenz till barn > 3 år. Etravirin är inte registrerat för barn och ungdomar. PI I första hand rekommenderas lopinavir/r till barn < 6 år. Från 6 års ålder kan darunavir/r och atazanavir/r användas (darunavir rekommenderas inte i endos hos barn). Fusions- och inträdeshämmare Enfuvirtid kan användas från 6 års ålder. Maraviroc är inte registrerat för barn och ungdomar. Integrashämmare Raltegravir är registrerat från 16 års ålder. Profylax mot opportunistiska infektioner Profylax mot Pneumocystis jiroveci ges enligt följande: < 1 år Påbörjas oberoende av immunstatus 1 5 år Påbörjas om CD4 < 20 % eller celler/l > 5 år Påbörjas om CD4 < 15 % eller celler/l Profylaxen kan avslutas efter sex månader om CD4-cellsnivåerna normaliserats. Som alternativ till per os Trimetoprim/Sulfametoxazol används i specialfall dapsone alternativt inhalation/intravenöst pentamidin. Rutinmässig primär profylax mot andra opportunistiska infektioner rekommenderas inte. Uppföljning Provtagningsrekommendationerna skiljer sig inte nämnvärt från dem som används inom vuxensjukvården. I normalfallet följs barn och ungdomar med klinisk kontroll och provtagning för HIV RNA och CD4-celler cirka var tredje månad. Kliniska symtom, misstänkta biverkningar, följsamhetsproblem och höga virusnivåer kräver tätare kontroller eftersom immunstatus snabbt kan försämras. Vård och behandling av HIV-infekterade barn och ungdomar bör utföras på mottagningar med kompetens inom både HIV-vård och pediatrik. Utöver ART behöver barnet och dess familj tillgång till barnmedicinsk och pediatrisk psykosocial kompetens. Att leva och växa upp med en kronisk sjukdom innebär stora utmaningar för en ung människa. Att sjukdomen smittar via blodsmitta och sexuella kontakter, samt dessutom lyder under smittskyddslagen, komplicerar situationen. Dessa barn och ungdomar behöver kunskap om sin sjukdom, dess behandling samt lära sig leva med HIV på ett sätt som inte utsätter dem själva eller andra för risk. Utbildningsverksamhet i lägerform (HIV-skola) för barn och ungdomar med HIV från hela landet arrangeras flera gånger per år av Nationellt Kunskaps- och Resurscentrum för barn och unga med hivinfektion ( vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus i Huddinge. Information från Läkemedelsverket 3:

17 8. Handläggning av betydelsefulla biverkningar 8.1 Förändrad kroppsfettsfördelning a) Lipoatrofi och tymidinanaloger En viktig biverkning av stavudin och zidovudin (Evidensgrad 1) och sannolikt även didanosin (Evidensgrad 5) är förlust av subkutant fett (lipoatrofi) i främst ansikte, extremiteter, fotsulor och glutealregion. Mekanismen anses vara mitokondrietoxicitet (stavudin/didanosin > zidovudin >> lamivudin, emtricitabin, abakavir, tenofovir) (85). Efter två års behandling med stavudin och zidovudin har cirka 40 % respektive 25 % av patienterna utvecklat lipoatrofi (86), en siffra som troligen ökar ytterligare med längre tids behandling. Det finns inte några säkra hållpunkter för att behandling med lamivudin, emtricitabin, abakavir eller tenofovir innebär någon risk för lipoatrofi (86,87). Det saknas data för didanosin, som dock mekanistiskt kan antas orsaka lipoatrofi. Det finns inga belägg för att andra läkemedel än NRTI orsakar lipoatrofi men vissa data tyder på att risken är högre när NRTI kombineras med efavirenz än med PI/r (86). En återbildning av det subkutana fettet kan ske vid byte från stavudin, zidovudin och/eller didanosin, men detta varierar mellan individer och är ofta inte kliniskt iakttagbart (88 90). Redan uppkommen lipoatrofi, särskilt i ansiktet, kan vara stigmatiserande och psykosocialt belastande. Förlust av fett i glutealregion och fotsulor kan orsaka funktionshinder. Den behandling som idag kan erbjudas vid fettförlust i ansiktet är upprepade injektioner av fettsubstitut. Lipoatrofi i fotsulan kan behandlas med inlägg av gelkudde i skorna. Det finns ingen adekvat behandling för behandling av fettatrofi i glutealregionen. Injek tioner av fettsubstitut sker lämpligen efter specialistbedömning av plastikkirurg eller av läkare med motsvarande kompetens. b) Bukfettsackumulering sannolikt inte en biverkan av HIV-läkemedel Ackumulation av fett i buk har tidigare associerats med PIbehandling, men ett sådant orsakssamband ses inte längre som troligt på basen av ett större antal studier med objektiv kroppsfettsskattning som nu finns tillgängliga. Mängden visceralt fett ökar i medeltal ca 20 % i dessa studier oavsett vilken behandling som givits med och utan PI, och oberoende av NRTI-val (86,87,91). Samma sak gäller behandling med integrashämmare (92). I samma studier rapporteras vid självskattning, bukfettsackumulation hos en försvarlig andel av de patienter som även har lipoatrofi men inte hos patienter utan lipoatrofi. Uppkommen, självskattad, bukfettsackumulering har inte heller svarat på byte av behandling i switch-studier (93 95). Detta talar för att ökad mängd bukfett, som följd av framgångsrik behandling av HIV och av livsstilsfaktor (till exempel för högt kaloriintag i förhållande till förbränning), upplevs som en biverkan om man samtidigt förlorat subkutant fett, eftersom fettfördelningen blir disproportionell och ter sig märklig. Till skillnad från fettförlusten vid lipoatrofi talar dock tillgängliga data för att bukfettsackumulation inte är en specifik biverkan av NRTI, PI eller andra antiretrovirala läkemedel. c) Extraabdominell fettansamling och tymidinanaloger En tredje entitet inom lipodystrofi -spektrat utgörs av fettansamling i nacke ( buffalo hump ), dorsolateralt på bålen och i pubisregionen, s.k. extraabdominell fettackumulering. Även detta har tidigare associerats till PI (96). Hög förekomst av extraabdominell lipoatrofi (5 10 %) har även beskrivits bland patienter som behandlas med tymidinanaloger (96,97). Tillståndet rapporteras däremot inte i senare PIbaserade studier, där moderna NRTI-preparat ingått i behandlingen (98,99). I klinisk praxis är det också tydligt att dessa, ofta kvarstående, fettansamlingar ses hos patienter som stått på behandling länge (inklusive tidigare behandling med tymidinanaloger), men inte hos patienter som påbörjat ART innehållande abakavir eller tenofovir. Biopsier av dessa fettansamlingar har visat att det rör sig om brunt fett som är en mycket mitokondrietät vävnad (100). Sammanfattningsvis är det rimligt att tro att även denna kroppsfettsförändring i själva verket också huvudsakligen orsakats av behandling med mitokondrietoxiska NRTI (stavudin, zidovudin, ev didanosin), och således inte kommer att drabba patienter framöver. I publikationer av små patientmaterial anges fettsugning vara en fram gångsrik metod att avlägsna den så kallade buffalo humpen (101), medan behandlingsbyte ofta inte medför någon större förbättring. 8.2 Metabola rubbningar De vanligaste anledningarna till metabola rubbningar hos HIV-infekterade personer är desamma som hos personer utan HIV-infektion, dvs. felaktiga kostvanor, bristande motion och ärftlighet. Även HIV-behandling är dock associerad med metabola rubbningar, framför allt PI (undantag oboostrad atazanavir), men även efavirenz, stavudin och i viss mån zidovudin, där sistnämnda två läkemedel inte är rekommenderade även av andra skäl (Evidensgrad 2a). Ökad risk för hjärtinfarkt har iakttagits vid kumulativ exponering för PI-behandling i en observationell långtidsstudie (D:A:D) (102). Det finns andra studier som visat liknande resultat (103) medan andra inte kunnat stödja detta (104). Som tidigare diskuterats finns problemet med icke kontrollerade störfaktorer som kan ha påverkat resultaten i dessa kohortstudier. Här kan exempelvis nämnas att i D:A:D-studien sågs en signifikant ökad risk för hjärtinfarkt under behandling med lopinavir/r, men inte under behandling med sakvinavir/r (105), trots att man i en annan randomiserad studie inte ser någon signifikant skillnad i blodfettspåverkan mellan dessa två proteashämmare (106). Under alla omständigheter överskrider värdet av HIV-behandling vida de risker som de metabola biverkningarna medför. Vissa av biverkningarna, till exempel förhöjt LDL-kolesterol och triglyceridökning, är vanligen reversibla vid utsättande av de aktuella läkemedlen. Från kliniska studier har också rapporterats förbättring av lipidnivåerna vid behandlingsbyte till atazanavir-, abakavir-, tenofovir- eller NNRTIbaserad ART ( ). Vid hyperlipidemi bedöms den sammantagna risken för hjärt-kärlsjukdom i enlighet med nationella riktlinjer. Totalkolesterol < 5,0 mmol/l och LDL < 3,0 mmol/l är vanligen önskvärda nivåer där även andra faktorer vägs in i bedömningen (ålder, here ditet, rökvanor, hypertoni, triglycerider, 24 Information från Läkemedelsverket 3:2011

18 etc). Kolesterolstegring med högt LDL har sannolikt större potientiella konsekvenser än isolerad triglyceridstegring. Det finns flera olika algoritmer man kan använda sig av för att kalkylera en patients risk att drabbas av kardiovaskulär sjukdom. En av de mer använda är Framingham risk equation ( Följande bör beaktas: Rökstopp rekommenderas alltid. Värdet av detta torde vara allra störst när även andra kardiovaskulära riskfaktorer föreligger. I ovannämnda D:A:D-studie var exempelvis den relativa årliga riskökningen av hjärtinfarkt 1,1 för PI-behandling och 2,9 för rökning. Patienten bör få information om lämplig kost/motion och remiss till dietist kan övervägas. HIV-behandlingen bör ses över för att minimera påverkan härifrån. Man ska då beakta de blodfettsvärden som förelåg innan insättning av ART (kan dock vara uttalat sänkta vid obehandlad HIV-infektion, speciellt vid avancerad sjukdom). Ett eventuellt byte av HIV-behandling får inte äventyra den virologiska kontrollen. Även kostnadsaspekten bör beaktas. Om vidtagna åtgärder inte haft önskad effekt skall lipidsänkande behandling övervägas i enlighet med gällande riktlinjer för HIV-negativa individer. Behandling med en statin rekommenderas då i första hand enligt följande: Simvastatin är förstahandsval under förutsättning att HIV-behandlingen inte innehåller en proteashämmare) i likhet med rekommendationen för den allmänna populationen. Kontraindikation föreligger för simvastatin och hela klassen proteashämmare, som en följd av uttalad interaktion (kraftigt ökade simvastatinnivåer, med påtaglig riskökning för allvarlig muskelbiverkan) (110,111). Detta är viktigt att förmedla till patienter och andra läkare som kan vara involverade i patientens övriga medicinering. Efavirenz sänker exponeringen för simvastatin med cirka 60 % vilket kan kräva högre doser (Sustiva SmPC). Pravastatin i normal dosering är generellt första valet vid sambehandling med PI. Notera dock att pravastatinnivåer i enskilda fall kan bli oväntat höga vid kombination med darunavir/r (se FASS). Rusovastatin i låg dos, 5( 10) mg 1 är ett lämpligt alternativ till pravastatin, när detta inte kan användas eller då målkolesterol inte uppnåtts, för patienter som står på PI/r eller NNRTI. Patienter som har eller utvecklar diabetes mellitus handläggs som andra diabetespatienter. HIV-behandlingen justeras som vid hyperlipidemi. 8.3 Leverpåverkan Hos HIV-infekterade patienter med underliggande kronisk leversjukdom ses ofta förhöjda levervärden efter insättande av behandling (112). Vad gäller svårighetsgraden av leverpåverkan tycks transaminasstegringen hos de allra flesta vara måttlig och oftast reversibel med gradvis återgång till ursprungsvärdena vare sig man fortsätter eller avbryter behandlingen. Hos en patient med nedsatt leverfunktion på basen av kronisk hepatit är risken för allvarliga levertoxiska biverkningar förhöjd (113,114). Dessa patienter bör därför följas extra noga vid initiering av nya antiretrovirala läkemedel. Vid val av terapi bör läkemedel med känd risk för svår leverskada undvikas, för närvande främst nevirapin, didanosin och tipranavir (Rekommendationsgrad B) (46) (Aptivus SmPC). Ytterligare vägledning om underhållsdos av PI/r vid måttlig till svår leversvikt kan erhållas med hjälp av koncentrationsbestämning. För patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B och C) saknas underlag för en säker användning av PI/r och NNRTI. Nevirapin och tipranavir är kontraindicerade, men även övriga läkemedel bör användas med ökad försiktighet. Vid inträffad allvarlig läkemedelsorsakad leverpåverkan bör utsättande av HIV-behandlingen alltid övervägas. Vid återinsättande väljs om möjligt en helt ny kombination av läkemedel (Rekommendationsgrad D). 8.4 Njurfunktionspåverkan Det finns ett flertal fallbeskrivningar där tenofovirbehandlade patienter utvecklat tubulär njurskada (Fanconis syndrom) (115). Detta förefaller vara vanligare vid sambehandling med PI/r, som medför en cirka 30 % högre tenofovirexponering än då tenofovir ges med NNRTI. Denna skillnad kan i praktiken vara ännu större, då sannolikheten för att tenofovir intas tillsammans med föda (vilket ökar biotillgängligheten) borde vara större vid PI/r-baserad behandling. Flera studier har visat en ökad frekvens av subklinisk njurfunktions nedsättning hos patienter behandlade med tenofovir, jämfört med patienter som behandlades med andra NRTI (23,116). Kliniska manifestationer av tenofovirs effekter på njurtubuli har sammanfattningsvis varit mycket ovanliga i publicerade material. Tenofovir bör dock undvikas vid nedsatt njurfunktion (beräknat GFR < 50 ml/min). PI och NNRTI behöver inte dosjusteras vid nedsatt njurfunktion, medan dosjustering rekommen deras för NRTI, med undantag av abakavir. För information se FASS för respektive preparat. 8.5 Överkänslighetsreaktioner Överkänslighetsreaktioner och/eller exantem kan förekomma vid behandling med alla antiretrovirala medel, men de allvarligaste formerna har beskrivits i samband med nevirapin och abakavir (Evidensgrad 4). Vid behandling med abakavir utvecklar cirka 5 % av patienterna en överkänslighetsreaktion (hyper sensitivitetsreaktion; HSR) som vanligen ger feber, utslag och allmänsymtom, och som i en del fall är svår (för detaljer, se Kivexa SmPC). Om behandling med abakavir då fortsätts eller återupptas efter att ha avbrutits finns risk för allvarlig HSR, till och med dödsfall har förekommit (Evidensgrad 1c). Förekomst av HLA klass 1-allelen HLA-B*5701 är mycket starkt associerad till risken för HSR. Omvänt är HSR mycket ovanlig, om alls förekommande, hos individer som saknar denna allel (117,118). HLA-B*5701 förekommer i varierande frekvens i olika populationer, från 5 10 % bland vita européer till mindre än 1 % i europeiska svarta HIV-infekterade populationer (119). Genotypning för HLA-B*5701 rekommenderas före insättning av abakavir. Hos patient som är positiv för HLA-B*5701 Information från Läkemedelsverket 3:

19 är det kontraindicerat att sätta in abakavir, då det positiva prediktiva värdet för en överkänslighetsreaktion är cirka 60 % (84). Säkerheten för återinsättande av abakavir hos patienter med anamnestisk HSR, som sedan testas som HLA*B5701-negativa, är inte systematiskt utvärderad. Test för HLA-B*5701 utförs på avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge. Hudutslag är en vanlig (cirka 15 %), oftast tidig, biverkning vid behandling med nevirapin. Ibland uppträder hudutslagen med samtidig allmänpåverkan, feber, led- och muskelsmärtor, lymfadenopati, lever- och njurpåverkan (Evidensgrad 4). Lindriga eller isolerade hudutslag bör föranleda möjlighet till täta kontakter med mottagningen. Allvarliga former av hudreaktioner, såsom Stevens-Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys kan förekomma, liksom akut leversvikt, varför utsättning av nevirapin bör övervägas vid hudutslag (Rekommendationsgrad C). Då risken för överkänslighetsreaktion med hud- och/eller leverpåverkan är beroende av CD4-tal rekommenderas inte insättning av nevirapin hos kvinnor med CD4-tal > 250 och hos män med CD4-tal > 400 (för mer information kring riskfaktorer och handläggning, se Viramune SmPC). Vid behandlingbyte till nevirapin hos en ART-behandlad, virologiskt supprimerad patient har frekvensen överkänslighetsreaktioner mot nevirapin rapporterats vara lägre vid höga CD4-tal (> 250 hos kvinna, > 400 hos man), än vid insättning hos obehandlade patienter med höga CD4-tal. Risken för överkänslighet i denna situation är dock troligtvis fortfarande högre än vid nyinsättning hos behandlingsnaiv patient med CD4-tal under nämnda nivåer, även om kopplingen mellan CD4-celltal och risk inte är lika tydlig i denna situation (120). Vid eventuellt byte till nevirapin bör patienten inledningsvis monitoreras noggrant med avseende på eventuell överkänslighetsreaktion (se Viramune SmPC). Även efavirenz och etravirin har en relativt hög frekvens av hudbiverkningar, dock oftast av lindrig/måttlig grad (se Sustiva SmPC, Intelence SmPC). 9. Läkemedelsinteraktioner Den stora risken för läkemedelsinteraktioner, framför allt vid PI- och NNRTI-behandling, kräver en genomgång av all samtidig medicinering inför behandlingsstart, vid behandlingsbyte och vid misstanke om koncentrationsrelaterade biverkningar. För en samlad översikt av möjliga interaktioner med PI och NNRTI rekommenderas den kostnadsfria hemsidan eller den avgiftsbelagda Det är också möjligt att konsultera klinisk farmakolog angående handläggningen av läkemedelsinteraktioner. NRTI NRTI-preparaten interagerar i första hand med varandra. Exempelvis är samtidig behandling med NRTI-paren zidovudin och stavudin (tymidinanaloger), lamivudin och emtricitabin (cytosinanaloger), samt tenofovir och didanosin (adenosinanaloger) kontraindicerade då de endera saknar additiv effekt eller har ogynnsamma interaktioner (121), (Viread SmPC). Ribavirin bör, om möjligt, ej kombineras med abakavir, (då vissa data tyder på nedsatt effekt av ribavirin), didanosin (ökad risk för laktacidos) eller zidovudin (ökad risk för anemi) (122,123). NNRTI NNRTI inducerar flera CYP-enzymer, vilket vid samtidig medicinering kan medföra sänkta koncentrationer av andra läkemedel som elimineras via metabolism. Ett kliniskt betydelsefullt sådant exempel är metadon (vars plasmanivåer även kan sjunka vid PI-behandling dock i allmänhet mindre uttalat). Samtidig behandling med NNRTI och PI är ibland problematisk på grund av enzyminduktion. I det enskilda fallet hänvisas till respektive läkemedels SmPC. PI Vid behandling med PI rekommenderas gene rellt att dessa samadministreras med ritonavir i lågdos. Ritonavir är en mycket potent hämmare av det läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP3A, och ökar därför PI-exponeringen kraftigt ( boostring ), vilket ger bättre behandlingsresultat och minskad risk för resistens vid eventuell behandlingssvikt. Ritonavirboostring medför dock risk för interaktion med ett stort antal läkemedel, där vissa kombinationer är kontraindicerade och andra kräver dosanpassning. Vid förskrivning av läkemedel hos patienter som behandlas med PI/r, bör risken för interaktioner alltid beaktas. Några exempel på kliniskt betydelsefulla interaktioner är: Statiner: Simvastatin och lovastatin är kontraindicerade vid samtidig PI/r-behandling. Pravastatin rekommenderas ofta som förstahandsbehandling. Då den maximala effekten av detta preparat är lägre än för nyare statiner, kan atorvastatin eller rosuvastatin öka sannolikheten att nå blodfettsmålen (124, 125). Dessa preparat interagerar dock med PI/r, och i allmänhet bör behandling inledas med lägsta möjliga dos och trappas upp vid behov under monitorering. Bland annat på grund av olika effekter på transmembran-transportproteiner ser interaktionsprofilen mellan statinerna och PI/r något olika ut för de respektive proteashämmarna. Vid insättning av statin hos patient som behandlas med PI bör alltid instruktioner för sambehandling i produktresumén för proteashämmaren och ritonavir beaktas. Blodtrycksläkemedel: Ökad exponering för kalciumblockerare vilka bör användas med stor försiktighet. Kalciumblockerare med effekter på hjärtats retledning vid terapeutisk exponering bör undvikas om alternativ finns. Betablockerare, diuretika och ACE-hämmare förväntas ej interagera. Bensodiazepiner: Ökad exponering för exempelvis diazepam, alprazolam, flunitrazepam samt flera andra. Undantag är oxazepam, som rekommenderas i dos titrerad efter respons. Kortikosteroider för inhalation (inklusive nasalt): Användning av högpotenta inhalationssteroider såsom flutikason har orsakat cushingsyndrom vid sambehandling med PI/r. Beklometason är ett alternativ som inte förväntas interagera med PI/r. 26 Information från Läkemedelsverket 3:2011

20 Protonpumpshämmare: Vid samtidig administrering av omeprazol och atazanavir/r minskar exponeringen för atazanavir kraftigt (cirka 75 %). Användning av protonpumpshämmare bör därför, om möjligt, undvikas hos patienter som behandlas med atazanavir. Protonpumpshämmare bör aldrig ges till patienter som behandlas med oboostrad atazanavir. Om sambehandling med protonpumpshämmare och atazanavir/r bedöms nödvändig bör atazanavirdosen ökas till 400 mg/dag och omeprazoldosen ej överskrida 20 mg (eller motsvarande för andra preparat) (Reyataz SmPC). Om kliniskt relevant resistens mot PI föreligger och sambehandling med protonpumpshämmare bedöms nödvändig, bör annan PI/r än atazanavir användas. Antacida eller H2-blockare: Vid samtidig behandling med antacida eller H2-blockare och atazanavir, bör doserna förläggas så att risken för nedsatt upptag av atazanavir minimeras. Vid sambehandling med H2- blockare bör atazanavir tas minst två timmar före och minst tio timmar efter intag av H2-blockaren. Vid antacidaanvändning bör atazanavir tas minst två timmar före och minst en timme efteråt (Reyataz SmPC). Interaktioner med antikonceptionella medel Vad gäller användning av hormonell antikonception varierar dokumentationen för olika preparat, och specifika produktresuméer bör konsulteras om samförskrivning övervägs. Flera ritonavir-boostrade proteashämmare, liksom efavirenz och nevirapin, inducerar metabolismen av åtminstone vissa gestagener och av etinylöstradiol (126). Den kliniska relevansen av detta är okänd, men minskad effekt av antikonceptionella medel kan inte uteslutas. Ett undantag är ritonavirboostrad atazanavir där det finns dokumentation för att användning av norgestimat i kombination med etinylöstradiol (Cilest) torde ge säker antikonception (Reyataz SmPC). Födointeraktioner För vissa HIV-läkemedel förekommer kliniskt relevanta interaktioner med föda. Flera av läkemedlen, inklusive tenofovir och alla PI (utom lopinavir/r i tablettform), bör intas med föda, då biotillgängligheten i fasta är lägre. Hos patienter utan resistens är det dock oklart om intag av tenofovir med föda är nödvändigt; sålunda rekommenderas att kombinationspreparatet Atripla intas fastande (Atripla SmPC). För didanosin enterokapslar gäller dock att de bör tas fastande, då AUC annars minskar med % (Videx EC SmPC). Tillgängliga data talar dock för att detta är av mycket tveksam betydelse (127). För att minska risken för CNS-biverkningar rekommenderas generellt att efavirenz intas fastande. Toppkoncentrationen av efavirenz blir då något lägre vilket kan vara gynnsamt ur biverkningssynpunkt (Sustiva SmPC). Interaktioner med naturläkemedel Flera studier har visat att johannesört (Hypericum perforatum) är en mycket potent inducerare av CYP-enzymer och transportproteiner, bland annat P-gp. Användning av johannesört tillsammans med HIV-behandling är därför kontraindicerad. Eftersom interaktionsrisken för det stora flertalet naturläkemedel är okänd, rekommenderas en allmän försiktighet vid användning under pågående HIV-behandling. 9.1 Koncentrationsbestämning av läkemedel Koncentrationsbestämning av HIV-läkemedel bör inte ske rutinmässigt, då värdet av detta är tveksamt, men kan övervägas i följande situationer: Samtidig behandling med potenta inducerare av läkemedelsmetabolism (exempelvis rifampicin, karbamazepin, fenytoin) eller andra substanser som sänker koncentrationen av HIV-läkemedlen. Behandling av gravida eller barn, i situationer där kliniskt signifikant läkemedelsresistens föreligger. Vid koncentrationsberoende biverkningar av atazanavir och efavirenz (manifest ikterus, CNS-biverkningar efter mer än en månads behandling). Vid uttalad lever- eller njurfunktionsnedsättning. Vid sviktande PI-behandling. Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, erbjuder plasmakon centrationsbestämningar av flera HIV-läkemedel (se se/lab för sortiment och provtagningsanvisningar). Prov bör i allmänhet tas i steady state, vilket i praktiken innebär efter minst dagars behandling. Dalvärde eftersträvas i möjligaste mån, då detta antas bäst korrelera till effekt och uppvisa minst variabilitet. Information från Läkemedelsverket 3: