Evotaz (atazanavir/kobicistat) 5. januari 2016, Version 1.0 OFFENTLIG SAMMANFATTNING AV RISKHANTERINGSPLANEN

Transkript

1 Evotaz (atazanavir/kobicistat) 5. januari 2016, Version 1.0 OFFENTLIG SAMMANFATTNING AV RISKHANTERINGSPLANEN VI.2 Delområden av en offentlig sammanfattning Detta är sammanfattning av riskhanteringsplanen för Evotaz och innehåller information för att säkerställa att Evotaz används på ett så tryggt och säkert sätt som möjligt. Ytterligare information om riskhanteringsplaner hittas här (på engelska). Denna sammanfattning av riskhanteringsplanen ska läsas med EPAR-sammanfattningen och produktinformationen för Evotaz som hittas på Evotaz EPAR-sida (EPAR = det offentliga europeiska utredningsprotokollet). VI.2.1 Information om sjukdomsförekomst Evotaz är ett antiviralt läkemedel som används i kombination med andra läkemedel för behandling av vuxna patienter infekterade med typ 1 humant immunbristvirus (HIV-1) som orsakar förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). HIV attackerar immunsystemet (kroppens naturliga försvar mot infektioner) och orsakar nedsatt immunförsvar genom att döda vita blodkroppar, s.k. CD4 T-celler, som skyddar kroppen mot infektioner orsakade av bakterier, virus och andra mikrober. Utan behandling förökar sig HI-viruset och kroppen börjar förlora dess förmåga att försvara sig mot infektioner och sjukdomar. År 2012 var över 35 miljoner människor smittade med HIV, en ökning från 34 miljoner år 2011 ( i Väst- och Centraleuropa och 1,4 miljoner i Östeuropa och Centralasien). År 2012 fick ungefär 2,3 miljoner människor HIV. År 2011 dog 1,7 miljoner människor i AIDS, av dessa var i Väst- och Centraleuropa, i Östeuropa och Centralasien. Det finns inget botemedel mot HIV, men tidig och effektiv behandling kan reducera mängden HIvirus i blodet och behålla den på låg nivå. Detta möjliggör ett friskare och längre liv. Resistens mot HIV-läkemedel kan vara ett problem. Över en längre tid kan det alltså hända att en viss kombination av läkemedel inte kan kontrollera HI-viruset ordentligt och behandlingen måste ändras. Ändring av behandlingen kan också behövas pga. biverkningar. VI.2.2 Sammanfattning av nyttan av behandlingen Evotaz finns tillgängligt i tablettform som innehåller två aktiva substanser, atazanavir och kobicistat. Evotaz är avsett i kombination med andra läkemedel för behandling av HIV-1-infektion hos patienter som inte förväntas vara resistenta mot atazanavir. Eftersom atazanavir och kobicistat har båda tidigare påvisats vara effektiva och båda är godkända för behandling av HIV-infektion, har det utförts studier främst för att påvisa att Evotaz producerar liknande atazanavirnivåer i blodet då dessa två aktiva substanser tas tillsammans som då när atazanavir ges med ett annat förstärkande läkemedel, ritonavir (etablerad kombination). Därtill har atazanavir med kobicistat undersökts i en huvudstudie med 698 HIV-patienter som inte tidigare fått behandling. Atazanavir och kobicistat jämfördes med atazanavir och ritonavir och därtill fick samtliga patienter HIV-mediciner emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Det huvudsakliga effektivitetsmåttet var antalet patienter med färre än 50 HIV-1-kopior/ml i blodet efter 48 veckors behandling. Sammantaget uppnåddes detta av 85 % av patienterna (293 av 344 patienter) som behandlades med atazanavir och kobicistat. Denna minskning var jämförbar med minskningen på 87 % av patienterna (304 av 348 patienter) som fick atazanavir och ritonavir. VI.2.3 Okända faktorer för nyttan av behandlingen Det finns begränsat antal data från kliniska studier beträffande användning av Evotaz hos äldre patienter och gravida kvinnor. Användning av Evotaz för barn eller patienter med leversjukdom har inte studerats. Det rekommenderas inte att Evotaz används av patienter med leverproblem.

2 VI.2.4 Sammanfattning av säkerhetsfrågor Viktiga kända risker Risk Vad är känt Förebyggande möjligheter Effekter på den elektriska Elektrokardiografi (EKG) är en aktiviteten som teknik för registrering av kontrollerar hjärtat hjärtats elektriska aktivitet. (förlängning av PRintervallet) förändringar i hjärtats Ibland har personer med elektriska aktivitet symtom som yrsel, långsam puls, att man tröttnar lätt, andnöd vid ansträngning och svimning. Laboratoriestudier och studier på djur har visat att båda atazanavir och kobicistat kan påverka hjärtats elektriska aktivitet hos människa. I studier med atazanavir (utan kobicistat) fick ungefär 1 av 20 vuxna och 1 av 4 barn EKG-förändringar. Dessa förändringar var inte associerade med några symtom. Evotaz ska användas med försiktighet hos patienter som har existerande problem med hjärtats elektriska aktivitet. Evotaz ska användas försiktigt med läkemedel som påverkar hjärtats elektriska aktivitet. Patienten ska följas upp med EKG vid samtidig användning av andra läkemedel som påverkar hjärtrytmen. Förhöjd bilirubinnivå i blodet (hyperbilirubinemi) I tre andra kliniska prövningar påverkades inte hjärtats elektriska aktivitet hos någon individ som fick atazanavir och kobicistat (antingen separat eller tillsammans i en tablett). Bilirubin är en nedbrytningsprodukt av röda blodkroppar och höga bilirubinnivåer kan orsaka gulsot hos vissa människor. Förhöjt bilirubin är den vanligaste blodavvikelsen hos patienter som tar atazanavir. Alla symtom på gulsot försvinner snabbt när behandling med atazanavir avbryts. I studier med endast atazanavir blev bilirubin förhöjt hos ungefär 8 patienter av 10, men endast några fick gulsot. I 3 kliniska prövningar med atazanavir och kobicistat (administrerat antigen separat eller tillsammans i en tablett) Om gulsot blir besvärlig kan en annan medicinering än Evotaz övervägas. Kvinnor som behandlas med Evotaz ska inte amma. Atazanavir rekommenderas inte för barn under 3 månader pga. eventuell höjning av bilirubin till skadliga nivåer.

3 Njurstenar (nefrolit) Svåra hudreaktioner observerades förhöjd bilirubinnivå hos 1 5 patienter av 10. Det finns inget bevis på att det skulle finnas en koppling mellan kobicistat ensamt och förhöjt bilirubin. Se nedan eventuell risk för kärnikterus (hjärnskada till följd av för höga bilirubinnivåer). Om njurstenar är stora kan de orsaka symtom, såsom smärta i sidan, tätare behov att urinera, blod i urinen och t.o.m. urinstopp, och leda till njursvikt. Patienter som behandlas med HIV-läkemedel får njurstenar något oftare än personer som inte har HIV. Njurstenar har rapporterats hos personer som tar atazanavir, och vissa av dessa stenar har delvis eller enbart bestått av atazanavir. Risk för njursternar vid samtidig atazanavirbehandling kan vara förhöjd hos patienter som dricker mindre vatten och som tidigare haft njurstenar. I 3 kliniska studier med atazanavir och kobicistat (administrerat antigen separat eller tillsammans i en tablett) rapporterades inga njurstenar. En patient hade smärta i sidan men det fanns inget bevis på njursten. Det finns inget bevis på att det skulle finnas en koppling mellan kobiscistat ensamt och uppkomst av njurstenar. Hudreaktioner hör till de vanligaste biverkningarna av HIV-läkemedel. Allvarlighetsgraden av dessa reaktioner kan variera från lindrig till svår och livshotande. HIV-patienter löper högre risk för hudreaktioner pga. nedsatt immunitet. I 3 kliniska studier fick upp till 1 patient av 5 som fick atazanavir och kobicistat (administrerat antigen separat eller tillsammans i en tablett) Om patienten får några som helst tecken eller symtom på njurstenar ska läkaren överväga antingen temporärt eller permanent avbrytande av Evotaz. Behandlingen av njurstenar hos patienter som tar atazanavir är densamma som hos alla andra fall av njurstenar och medicinsk eller kirurgisk behandling kan komma i fråga. Uppföljning och identifiering av hudreaktioner i tidigt skede är viktigt. Patienter som får utslag ska kontakta läkare snarast. Allergiläkemedel (antihistamin) med eller utan steroider kan rekommenderas av läkaren om det är nödvändigt för symtomlindring.

4 Gallstenar (kolelitiasis) utslag eller hudirritation. Allvarliga hudreaktioner rapporterades inte. Det finns inget bevis på att det skulle finnas en koppling mellan kobiscistat ensamt och allvarliga hudreaktioner. Gallstenar kan uppstå hos patienter som tar eller inte tar atazanavir. Symtomen är smärta i övre buken till höger eller i mitten, feber, illamående, kräkningar, gulsot. Vissa patienter som fick gallstenar av atazanavir var länge på sjukhus och kirurgisk behandling krävdes för borttagning av gallstenar. Andra komplikationer, såsom pankreatit och dödsfall, har rapporterats. I 3 kliniska studier med atazanavir och kobicistat (administrerat antigen separat eller tillsammans i en tablett) hade inga patienter gallstenar. Det finns inget bevis på att det skulle finnas en koppling mellan kobiscistat ensamt och gallstenar. Om patienten får några som helst tecken eller symtom på gallstenar kan läkaren överväga antingen temporärt eller permanent avbrytande av Evotaz. Viktiga eventuella risker Risk Förändring i hjärtats elektriska aktivitet (förlängning av QT-intervallet) Vad är känt Förlängt QT-intervall kan orsaka bl.a. oväntade dödsfall, dödsfall pga. störningar i hjärtat och torsades de pointes (hjärtarytmi som kan leda till döden), och alla dessa har rapporterats sällan med atazanavir. Förlängt QT-intervall och komplikationer kan uppstå hos personer som har eller inte har medicinering. I studier med atazanavir med patienter påträffades förlängt QT-intervall mycket sällan och nivån var liknande som hos patienter som får andra HIV-läkemedel. I 3 kliniska studier med atazanavir och kobicistat (administrerat antigen separat eller tillsammans i en tablett) förlängning av QT-intervallet observerades hos en person men detta påverkade inte patienten på något annat vis. I 2 kliniska studier med atazanavir och kobicistat (separat administrering) QT-intervallet blev inte förlängt hos någon patient. Vissa personer har förlängt QT-intervall och orsaken är oklar. För dessa personer är atazanavir nödvändigtvis inte bästa HIV-medicin.

5 Hos patienter med existerande problem med hjärtats elektriska aktivitet Evotaz ska användas med försiktighet tillsammans med medicine som förlänger QT-intervallet. Evotaz ska också användas försiktigt hos patienter som är benägna att få förlängt QT-intervall (som t.ex. personer med onormala halter natrium, kalium eller kalcium i blodet). Hjärnskada till följd av överflödig mängd bilirubin i blodet (kärnikterus) Bilirubin är en nedbrytningsprodukt av röda blodkroppar. Eftersom bilirubin försvinner långsammare hos nyfödda barn än hos vuxna och produceras snabbare än hos vuxna, löper nyfödda barn ökad risk för förhöjt bilirubin. Amning kan också öka bilirubinhalten hos spädbarn. Hög bilirubinhalt hos spädbarn med eller utan HIV-infektion kan orsaka lindrig gulsot (kallas för fysiologisk gulsot hos nyfödda) Kärnikterus är ett allvarligt och livshotande tillstånd hos spädbarn och kan utvecklas om bilirubinnivån är mycket hög. Även om inga fall av kärnikterus har observerats i kliniska prövningar med atazanavir förblir kärnikterus en eventuell risk pga. atazanavirs effekt på bilirubinnivån. Atazanavir påverkar ett enzym som deltar i borttagning av bilirubin. Atazanavir som ges åt mamman under graviditet har inte rapporterats orsaka kärnikterus hos nyfödda barn. Det finns inget bevis på att det skulle finnas en koppling mellan kobicistat ensamt och kärnikterus. Det är inte känt om antingen atazanavir eller kobicistat utsöndras i bröstmjölk. Plötslig försämring av njurarnas funktionsförmåga (akut njursvikt) Det rekommenderas inte att mamma som behandlas med Evotaz ammar sitt barn. I kliniska prövningar med atazanavir med vuxna observerades akut njursvikt mycket sällan (förekom hos färre än 10 patienter av ). En omfattande studie rapporterade att HIVläkemedlen tenofovirdisoproxil, atazanavir (med ritonavir som förstärkning) och lopinavir (med ritonavir som booster) associerades med snabbt försämrad njurfunktion. I största delen av fallen hade patienten även någon annan orsak än atazanavir till njursvikt. Riskfaktorer för akut njursvikt hos HIV-patienter som får atazanavir är högre ålder, behandling med tenofovirdisoproxil och HIV-relaterad njursjukdom. Andra proteasinhibitorer hade också koppling till försämrad njurfunktion. Kobicistat kan öka kreatinin i blodet. Kreatininnivån mäts vanligen för att kontrollera hur bra njurarna fungerar och en ökning kan tyda på försämrad njurfunktion. Detta behöver emellertid inte vara fallet hos patienter som tar kobicistat.

6 Noggrann övervakning av njurfunktionen rekommenderas hos patienter som får Evotaz, särskilt om det ges tillsammans med tenofovirdisoproxil. Behandling med Evotaz ska inte påbörjas hos patienter med kreatininclearance (ett mått på njurfunktionen) lägre än 70 ml/min Effekten av kobicistat på kreatininmätning bör beaktas när kreatinin används för att mäta njurfunktionen hos patienter som tar Evotaz som råd för hantering och dosjustering av andra läkemedel. Snabb svullnad av djupare hudvävnader oftast runt ögonen och läpparna och även i halsen (angioödem) Angioödem kan vara livshotande och påverka en persons förmåga att andas ordentligt. I 3 kliniska studier med patienter som fick atazanavir och kobicistat (antingen separat eller tillsammans som en tablett) hade en patient angioödem. I kliniska prövningar med vuxna som fick atazanavir, förekom angioödem i sällsynta fall (hos färre än 10 patienter av 1 000) Sedan atazanavir kom ut på marknaden har det förekommit 2 fall av angioödem som högst sannolikt har samband med atazanavir. Hudutslag uppträdde i båda fallen men det förekom inga effekter på andningen och reaktionen var inte livshotande. Symtomen på angioödem försvann när behandlingen med atazanavir avslutades. I ytterligare 15 fall kan angioödem ha haft samband med atazanavir. Njurinflammation (interstitiell nefrit) Det finns inga bevis på ett samband mellan kobicistat och angioödem. Om svullnad runt läpparna och ögonen uppträder är det viktigt att skaffa omedelbar läkarhjälp så att Evotaz kan avslutas om det misstänks ha orsakat en allergisk reaktion. Interstitiell nefrit kan leda till njursvikt och eventuellt behov av dialys. I kliniska prövningar med vuxna som fick atazanavir, förekom interstitiell nefrit i sällsynta fall (hos färre än 10 patienter av 1 000). Två fall av vuxna med interstitiell nefrit och långvarig njursvikt med eventuellt samband med atazanavir har rapporterats. Det finns inga bevis på ett samband mellan kobicistat ensamt och interstitiell nefrit. Infektionssymtom som orsakas av att immunsystemet återhämtar sig (immunreaktiveringssyndrom) Noggrann övervakning av njurfunktionen rekommenderas hos patienter som får Evotaz. Immunreaktiveringssyndrom inträffar när HIV-patienter behandlas med HIV-läkemedel. När immunsystemet återhämtar sig kan patientens kropp börja bekämpa infektioner, som till exempel tuberkulos, som patienten kan ha haft innan HIV-behandlingen påbörjades. Denna

7 återhämtning av immunitet gör infektionssymtomen mycket svårare. Autoimmuna tillstånd (när immunsystemet attackerar kroppens egen vävnad, så som vid Graves sjukdom) har också rapporterats som en del av syndromet. Symtomen kan uppträda flera månader efter behandlingsstart. I 3 kliniska studier med patienter som fick atazanavir och kobicistat (antingen separat eller tillsammans som en tablett) hade ingen patient immunreaktiveringssyndrom. I kliniska prövningar med atazanavir förekom immunreaktiveringssyndrom i sällsynta fall (i färre än 10 fall av ). Inget fall av syndromet har rapporterats hos patienter som tar atazanavir efter att atazanavir kom ut på marknaden. För närvarande finns det inga åtgärder att förebygga immunreaktiveringssyndrom. På kort sikt kan läkarna behöva övervaka patienterna noggrannare och patienterna kan behöva mer invasiva ingrepp så som nålstick i ryggen för undersökning av infektion i ryggmärgen eller hjärnan. Samtidig användning av läkemedel vars användning med kobicistat är kontraindicerad På längre sikt kan det finnas en ökad risk för autoimmuna tillstånd (så som Graves sjukdom). Vissa läkemedel och växtbaserade läkemedel som tas under behandling med kobicistat kan minska mängden kobicistat i blodet och minska dess ökande effekt på atazanavir och därmed riskera ineffektiv HIV-behandling och främja utveckling av resistens. Kobicistat kan också öka nivån av vissa läkemedel och öka risken för biverkningar. Ett antal läkemedel kan samverka med kobicistat och får därför inte användas tillsammans med Evotaz. Oavsiktlig användning av andra läkemedel som innehåller atazanavir eller kobicistat under behandling med Evotaz och som leder till överdosering (medicineringsfel som leder till överdosering vid samtidig användning av Evotaz med eventuella komponenter som innehåller atazanavir, kobicistat eller läkemedelskombinationer i fasta doser som innehåller kobicistat) Varningar om interaktioner finns i produktresumén för Evotaz (information för vårdpersonal) och i bipacksedeln (information för patienter) för att informera läkaren och patienten. Informationen från kliniska prövningar om överdosering av atazanavir och kobicistat är begränsad. De största riskerna härrör från stora mängder av atazanavir och inkluderar förlängt PR-intervall (se ovan) eller QT-intervall (se ovan) och höga bilirubinnivåer (se ovan). Varningar om oavsiktlig användning av läkemedel som innehåller atazanavir finns i produktresumén för Evotaz (information för vårdpersonal) och i bipacksedeln (information för patienter) för att informera läkaren och patienten. Återstående information

8 Risk Långtidssäkerhet för Evotaz Äldre Kvinnor som ammar Leverinsufficiens (svårt nedsatt leverfunktion) Vad är känt Det finns inga data om långtidssäkerhet för Evotaz. Kliniska stuider med kobicistat har inte haft tillräckligt antal deltagare över 65 år för att fastställa om äldre patienter har ett annorlunda behandlingssvar än yngre patienter. Det är inte känt om atazanavir eller kobicistat hittas i bröstmjölk. I djurstudier har både atazanavir och kobicistat hittats i mjölk. Mödrar ska inte amma om de får Evotaz på grund av risken att överföra HIV till det ammade barnet och risken för allvarliga reaktioner hos barnet. Evotaz har inte studerats hos personer med måttlig till svår leversjukdom och det rekommenderas inte för dessa personer. Atazanavir har studerats hos vuxna med måttlig till svår leversjukdom vid behandling med en singeldos på 400 mg. Ökade blodkoncentrationer av atazanavir är väntade hos patienter med måttlig eller svår leversjukdom. Kobicistat har inte studerats hos personer med svår leversjukdom. Graviditet Evotaz har inte studerats hos gravida kvinnor. Evotaz bör endast användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger risken. En pågående prövning för att samla in information om missbildningar hos barn till mödrar som har exponerats för HIV-läkemedel under graviditet har en tillräckligt stor grupp atazanavirbehandlade kvinnor för att upptäcka en tvåfaldig ökning av missbildningar. Ingen sådan ökning har hittills upptäckts. Användning av atazanavir bör endast övervägas under graviditet om den potentiella fördelen rättfärdigar den potentiella risken. Begränsade säkerhetsdata hos barn och ungdomar under 18 år Det finns begränsad information om kobicistat hos gravida kvinnor. Säkerheten för Evotaz och dess effektivitet mot HIV-infektion har inte fastställts hos patienter under 18 år. Säkerheten för kobicistat och dess effektivitet mot HIV-infektion har inte fastställts hos barn under 18 år. Begränsad information om användning hos patienter Behandling med Evotaz ska inte påbörjas hos med njurinsufficiens patienter med kreatininclearance (ett mått på njurfunktionen) lägre än 70 ml/minut och ska inte användas hos patienter som får dialys. Evotaz ska inte användas med läkemedel som innehåller emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovir hos patienter med svår njursjukdom.

9 Begränsad information om användning hos patienter Evotaz ska användas med försiktighet hos med störningar i hjärtrytmen patienter med störningar i hjärtats elektriska aktivitet. Försiktighet bör iakttas när Evotaz ges med läkemedel som påverkar hjärtats elektriska aktivitet så som verapamil eller de flesta betablockerare. Störningar i hjärtats elektriska aktivitet är en känd risk med atazanavir (se ovan). Kobicistat har inte studerats hos patienter med avsevärda störningar i hjärtrytmen. Begränsad information om läkemedelsinteraktioner Läkemedelsinteraktioner har inte studerats specifikt med Evotaz. Läkemedelsinteraktioner är dock förväntade med Evotaz baserat på studier av läkemedelsinteraktioner med de individuella komponenterna (atazanavir och kobicistat) samt även den kända effekten av atazanavir och kobicistat på enzymer. Atazanavir har många läkemedelsinteraktioner; läkemedelsnivåerna i blodet kan påverkas av atazanavir och atazanavirnivåerna kan påverkas av andra läkemedel. Mer information finns i produktresumén och bipacksedeln. Kobicistat kan påverka nivåerna i blodet vissa andra läkemedel och kobicistatnivåerna kan påverkas av andra läkemedel. Prövningar pågår för att skaffa mer information om olika läkemedelsinteraktioner med kobicistat.

10 VI. 2.5 Sammanfattning av riskminimeringsåtgärder För alla läkemedel finns det en produktresumé som ger läkare, apotekspersonal och annan hälsooch sjukvårdspersonal information om hur läkemedlet används, risker gällande användning och rekommendationer för minimering av dem. En allmänspråklig kortversion av produktresumén finns i form av bipacksedel. Åtgärderna som anges i produktresumén och bipacksedeln är rutinmässiga riskminimeringsåtgärder. Produktresumén och bipacksedeln för Evotaz kan hittas på Fimeas webbplats Detta läkemedel har inte några ytterligare riskminimeringsåtgärder. VI 2.6 Utvecklingsplan efter godkännande för försäljning Förteckning över studier i utvecklingsplan Studie (studienummer) Mål Identifierade frågeställningar gällande säkerhet/effekt Status Planerat datum för interims- och slutresultat GS-US : En För att utvärdera fas 2, randomiserad, effektiviteten, dubbelblindad säkerheten och prövning som jämför tolerabiliteten av säkerheten och ATV/COBI+TVD effektiviteten av GS- jämfört med 9350-boostrat ATV/RTV+TVD atazanavir (ATV/GS- 9350) med ritonavirboostrat atazanavir (ATV/r) i kombination med emtricitabin/tenofovi rdisoproxilfumarat (FTC/TDF) hos vuxna med HIV-1-infektion som fick antiretroviral behandling första gången Återstående information Långtidssäkerheten för ATV/COBI hos patienter med HIV-1- infektion Pågående Slutlig rapport (vecka 192) Q1 2016

11 GS-US : För att utvärdera effektiviteten, En fas 3, säkerheten och randomiserad, tolerabiliteten av dubbelblind prövning ATV/COBI+TVD som utvärderar jämfört med säkerheten och ATV/RTV+TVD effektiviteten av GS boostrat atazanavir jämfört med ritonavirboostrat atazanavir, båda administrerade med emtricitabin/tenofovi rdisoproxilfumarat (FTC/TDF) hos vuxna med HIV-1-infektion som fick antiretroviral behandling första gången Återstående information Långtidssäkerheten för ATV/COBI hos patienter med HIV-1- infektion Pågående Slutlig rapport (vecka 192) Q Antiretroviralt graviditetsregister (APR): (för att upptäcka viktiga teratogena effekter som gäller något av läkemedlen, i registret inklusive ATV/COBI, som gravida kvinnor expoeras för) För att upptäcka Återstående viktiga teratogena information effekter som gäller något av Graviditet (ATV och läkemedlen, i COBI) registret inklusive ATV/COBI, som gravida kvinnor expoeras för) Pågående Interimsrapporter ges av APR i juni och december varje år och tillgängliga mest aktuella data inkluderas i presentationerna från PSUR/PBRER Studier som är ett villkor för godkännandet av försäljning Ingen av de ovanstående studierna är ett villkor för godkännande för försäljning. VI 2.7 Sammanfattning av uppdateringar i riskhanteringsplan Ej relevant.