a t i o n Info r Läkemedelsverkets hemsida Svensk medicinsk information på Internet

Transkript

1 Info r a t i o n F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T ÅRGÅNG 13 NR 5 OKTOBER 2002 Nedan visas en kort presentation av utvalda delar ur detta nummer. Du hittar ytterligare artiklar inuti tidningen. Två nya behandlingsrekommendationer för antiretroviral behandling av hiv-infektion Mot bakgrund av att hiv-behandlingen är komplicerad och att terapisvikt, resistensutveckling och allvarliga biverkningar förekommer, arrangerade Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) ett expertmöte i november De rekommendationer för hiv-behandling som då utarbetades finner du på sid 9. I maj i år anordnades ytterligare ett expertmöte angående hiv-behandling. Denna gång med inriktningen behandling vid gravididet hos hiv-infekterade kvinnor. Sid 55. Stora förändringar i läkemedelsförskrivningen Den 1 oktober 2002 införs bland annat utbyte till billigaste, likvärdiga läkemedel på apotek och krav på arbetsplatskoder på recept. Detta efter Riksdagens beslut om förändringar i läkemedelsförmånerna som syftar till att få bättre kontroll över de ökande läkemedelskostnaderna. På sid 3 kan du läsa om vad förändringarna innebär för dig som förskrivare eller apoteksanställd. Seloken ZOC och utbytbarhet Astra Zeneca har under sommaren informerat om att en bristsituation kan komma att uppstå för Seloken ZOC under hösten, vilket lett till många frågor beträffande utbytbarhet mellan de olika metoprololpreparaten. På sid 6 kan du läsa vad Läkemedelsverket rekommenderar. Biverkningsnytt Dopaminerga läkemedel och plötsliga sömnattacker Alla dopaminagonister har i varierande grad associerats med somnolens och fall med möjliga plötsliga sömnattacker har rapporterats i varierande grad för de flesta av dopaminagonisterna. Detta visades i en utredning som nyligen gjorts inom EU för att utreda sambandet mellan somnolens, Parkinssons sjukdom och dopaminerga läkemedel. Läs mer om utredningens vetenskapliga slutsatser på sid 68. Risker och nytta med hormonsubstitution (HRT) till friska kvinnor efter menopausen Arbetsgruppen för läkemedelssäkerhetsfrågor vid EMEA har granskat den nya publikationen om hormonsubstitution och övervägt dess innebörd för fortsatta rekommendationer vad gäller användningen av dessa produkter. På sid 70 kan du läsa en sammanfattning av den nya informationen och vad den innebär. Nya läkemedel Arixtra (fondaparinux) är godkänt för profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi i de nedre extremiteterna, och utgör ett alternativ till profylax med lågmolekylärt heparin. Sid 72 Xalatan (latanoprost) har sedan 1996 varit godkänt som andrahandsmedel för behandling av glaukom och har nu efter en omfattande säkerhetsstudie godkänts som förstahandsmedel. Sid 75 Xalcom (latanoprost och timolol maleat) är en ny kombinationsprodukt där de båda ingående läkemedlen sedan tidigare finns tillgängliga för behandling av glaukom. Sid 76 Zaditen (ketotifenvätefumarat) är ytterligare en histamin (H1)-receptorantagonist som godkänts för behandling av allergisk konjunktivit hos vuxna och barn 12 år. Sid 77 Cartrophen vet. (natriumpentosanpolysulfat) är godkänt för subkutan behandling av degenerativa ledsjukdomar hos hund. Sid 78 Läkemedelsverkets hemsida Svensk medicinsk information på Internet

2 Innehåll Observanda De nya läkemedelsförmånerna Den nya receptblanketten Är Seloken ZOC utbytbart mot Metoprolol GEA Retard eller Metoprolol Retard Ipex? 6 Hur ska regelverket för TEP:s utformas? Behandling av sekundär progressiv MS med interferon beta är meningsfull endast när sjukdomen manifesterar sig genom skov... 7 Cisaprid (Prepulsid) temporär indragning av läkemedlet till följd av EU-beslut Antiretroviral behandling av hiv-infektion Rekommendationer Bakgrundsdokumentation HIV-epidemi i Sverige Antiretroviral terapi till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade samt postexpositionsprofylax (PEP) Behandlingsalternativ hos patienter med terapisvikt eller tidigare behandling Monitorering och metoder Biverkningar vid antiretroviral behandling (ART) Framtida behandlingsregimer Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor Rekommendationer Bakgrundsdokumentation Minskad risk för mor barn-transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning Biverkningsnytt Dopaminerga läkemedel och plötsliga sömnattacker Risker och nytta med hormonsubstitution (HRT) till friska kvinnor efter menopausen 70 Läkemedelsmonografier Arixtra (fondaparinux) Xalatan (latanoprost) Zalcom (latanoprost och timolol maleat) Zaditen (ketotifenvätefumarat) Veterinärläkemedelsmonografier Cartrophen vet. (natriumpentosanpolysulfat) 78 Översikt över läkemedelsmonografier 80 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett Vad ska rapporteras? Biverkningsblankett för djur Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax: Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Brigita Jansson Delslind, Christina Brandt, Björn Beermann Ytterligare exemplar kan rekvireras från Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN Information från Läkemedelsverket 5:2002

3 De nya läkemedelsförmånerna Nya regler kring förskrivning av läkemedel Riksdagen har beslutat om förändringar i läkemedelsförmånerna bl.a. för att få bättre kontroll över de ökande läkemedelskostnaderna. Den nya regleringen gäller från 1 oktober Då införs bl.a. utbyte till billigaste, likvärdiga läkemedel på apotek och krav på arbetsplatskoder på recept. En ny myndighet, Läkemedelsförmånsnämnden, påbörjar sin verksamhet. Nämndens huvudsakliga uppgift är att ansvara för subventionering och prissättning av läkemedel inom läkemedelsförmånen. Detta blir de stora skillnaderna för dig som förskrivare: Läkemedel kan bytas ut av apoteken Från 1 oktober 2002 ska läkemedel som ingår i läkemedelsförmånen bytas ut mot det billigaste, likvärdiga läkemedlet som finns tillgängligt på det enskilda apoteket. Läkemedelsverket beslutar vilka läkemedel som är utbytbara och en lista över dessa finns på Läkemedelsverkets webbplats. Apoteket måste upplysa patienten om att utbyte sker. Apoteket är också skyldigt att upplysa patienten om rätten att mot betalning av mellanskillnaden få det förskrivna läkemedlet. Vid utbyte ska apoteket skriftligen underrätta förskrivaren. Med medicinskt likvärdiga läkemedel avses i regel produkter med samma aktiva substans, styrka och beredningsform i motsvarande förpackningsstorlek. Medicinskt likvärdiga läkemedel kan ha olika produktnamn, tillsatsämnen, utseende och produktinformation i produktresumén och bipacksedeln. Det sistnämnda beror på att läkemedel numera godkänns gemensamt inom EU och att det finns olika synsätt inom Europa på hur information utformas, t.ex. kan ett generikum ha en annorlunda varningstext och vissa skillnader i indikation än motsvarande originalläkemedel i Sverige. Ett läkemedel får inte bytas ut om: 1. förskrivaren motsatt sig ett utbyte på medicinska grunder (t.ex. allergi mot färg- eller fyllnadsämnen, patienter med särskilt behov av kontinuitet där det bedöms att patienten inte kan hantera läkemedel med olika namn och utseende), 2. patienten själv väljer att betala prisskillnaden mellan det förskrivna läkemedlet och ett billigare utbytbart läkemedel. Förskrivare rekommenderas att föra en dialog med patienten om att utbyte av läkemedel på apotek innebär att: patienten får tillgång till ett billigare men medicinskt likvärdigt läkemedel som innehåller samma aktiva substans som originalet, skillnader kan förekomma vad gäller produktnamn, hjälpämnen t.ex. färgämnen, förpackningstyp och information i bipacksedeln, samtliga läkemedel har granskats och godkänts av Läkemedelsverket vad gäller kvalitet, säkerhet, effekt och utbytbarhet. Utförlig information om kriterierna för utbytbarhet m.m. finns på Läkemedelsverkets webbplats, Receptblanketten förändras Nya receptblanketter införs. De nya blanketterna innehåller en ruta där förskrivaren med sin signatur kan markera om läkemedlet av medicinska skäl inte får bytas ut. Den gamla blanketten kan användas t.o.m. 1 februari Den ska då fr.o.m. 1 oktober 2002 kompletteras med uppgift om arbetsplatskod, samt eventuell uppgift om att läkemedlet av medicinska skäl inte får bytas ut mot ett billigare, likvärdigt alternativ. För recept som utfärdats före 1 oktober 2002 gäller samma regler som tidigare såvida inte lokala överenskommelser om byte finns. Parallellimporterade läkemedel är per definition likvärdiga med originalprodukten. Även om en förskrivaren signerat i rutan Får inte bytas ut kan byte ske. För att förhindra utbyte till parallellimporterat läkemedel, måste läkemedelsnamnet anges följt av företagsnamnet (t.ex. Salazopyrin Pharmacia) och Får inte bytas ut måste vara signerad. Information från Läkemedelsverket 5:2002 3

4 Observanda Härigenom är apoteket förhindrade att byta förskrivet läkemedel till parallellimporterad produkt. Arbetsplatskod krävs för förskrivning Recept som skrivs ut måste ha en arbetsplatskod för att det förskrivna läkemedlet ska ingå i läkemedelsförmånen. Koden ska skrivas ut på receptblanketten samt anges i en för apoteket maskinläsbar form (streckkod). Saknas koden måste patienten betala fullt pris även om patienten har frikort. Koden identifierar den arbetsplats som förskrivaren tjänstgör vid. För recept som utfärdats före 1 oktober 2002 gäller samma regler som tidigare. Alla som har en arbetsplats och är behöriga att förskriva läkemedel har rätt att få en arbetsplatskod. Landstinget beslutar om utformning och fördelning av arbetsplatskoder. Om landstinget finner att den sökande inte har rätt till arbetsplatskod ska ärendet överlämnas till Socialstyrelsen. En arbetsplatskod gäller endast så länge förutsättningarna avseende arbetsplats och behörighet är uppfyllda. Förskrivarkod krävs för alla narkotiska läkemedel Om läkare eller tandläkare förskriver ett narkotiskt läkemedel måste förskrivarkoden anges fr.o.m. den 1 februari 2003 för att receptet skall kunna expedieras. Förskrivarkoden ska anges både med siffror och i en för apoteket maskinläsbar form (streckkod). Förskrivarkod tillhandahålls av Socialstyrelsen. Den nya myndighetens roll Läkemedelsförmånsnämnden kommer att besluta om vilka läkemedel som ska ingå i läkemedelsförmånen. Besluten kan kopplas till enskilda användningsområden. Ett beslut kan också förenas med särskilda villkor, t.ex. att låta ett läkemedel ingå i förmånen endast om det har förskrivits av vissa specialistläkare eller till en viss avgränsad patientgrupp. Möjligheten till undantag för enskilda patienter när det gäller rabattering (s.k. dispensansökningar) upphör från den 1 oktober För mer information Förskrivarkoder Socialstyrelsen ( ) Arbetsplatskod Landstingen, Socialstyrelsen ( Receptblankett Läkemedelsverket ( Utbyte av likvärdiga läkemedel Läkemedelsverket ( Läkemedelsförråd Landstingen ( Läkemedelsförmånsnämnden Socialdepartementet ( 4 Information från Läkemedelsverket 5:2002

5 Observanda Ändringar i receptblanketten så ska den fyllas i Kontakta ditt landsting för information om tryckning och beställning av blanketter RECEPT Patientens namn och personnummer Om ett parallellimporterat läkemedel inte får bytas ut anges också företagets namn. Förskrivaren intygar genom signum att villkoren enligt lagen (2002:160) om läkemedelsförmåner m.m. är uppfyllda. Om endast ett läkemedel förskrivs snedstreckas tom ruta. 1. läkemedelsform styrka mängd/behandling Dosering, användning, ändamål 2. Gäller 1 år från utfärdandet om inte kortare tid anges här: Läkemedelsnamn Läkemedelsnamn läkemedelsform styrka mängd/behandling Dosering, användning, ändamål Särskilda upplysningar Förskrivarens namn, yrke, telefon, tjänsteställe, förskrivarkod, arbetsplatskod (obligatorisk för förmån) Får inte bytas ut, sign. Med startförpackn., sign. Med förmån, sign. Utan förmån, sign. Får expedieras (bokst.) gånger Exp. intervall (bokst.) Får inte bytas ut, sign. Med startförpackn., sign. Med förmån, sign. Utan förmån, sign. Får expedieras (bokst.) gånger Exp. intervall (bokst.) Förskrivaren kan med sitt signum markera att förskrivet läkemedel inte får bytas ut. Förskrivaren skall aktivt ta ställning till om förskrivningen omfattas av läkemedelsförmånen. Begränsningen av antalet gånger ett recept får expedieras har tagits bort. Uppgifter om förskrivaren bör vara tryckta på blanketten. Förskrivarens arbetsplatskod skall anges om läkemedlet skall ingå i läkemedelsförmånen. Utfärdandedatum och förskrivarens namnteckning LVFS 2002:6 Information från Läkemedelsverket 5:2002 5

6 Observanda Är Seloken ZOC utbytbart mot Metoprolol GEA Retard eller Metoprolol Retard Ipex? AstraZeneca har under sommaren informerat om att en bristsituation kan komma att uppstå för Seloken ZOC under hösten. Denna information har lett till att Läkemedelsverket på sin hemsida ( rekommenderat att när behandling med betablockerande medel skall initieras, bör annan betablockerare, som har den aktuella indikationen godkänd, väljas. Denna rekommendation har lett till många frågor beträffande utbytbarhet mellan de olika metoprololpreparaten och vi vill därför göra följande förtydligande. För att läkemedel skall vara utbytbara krävs att den enskilda patienten skall kunna byta läkemedel utan att behandlingsresultatet förändras. Utöver att effekt och säkerhet bedöms likvärdig så vägs även andra faktorer in. Påverkan av samtidigt födointag, hanterbarhet, t.ex. av inhalatorer och andra doseringshjälpmedel, utformning av förpackningen, tablettstorlek och smaksättning är exempel på sådana faktorer som vägs in i bedömningen av utbytbarhet. Med dessa bedömningsgrunder är Seloken ZOC ej utbytbar med Metoprolol GEA Retard eller Metoprolol Retard Ipex. Bioekvivalens har ej visats för Metoprolol GEA Retard och inte heller för alla styrkor av Metoprolol Retard Ipex. Vid samtidigt födointag erhålls högre plasmakoncentrationer för dessa produkter än för Seloken ZOC. Det faktum att preparaten ur detta strikta perspektiv ej kan bedömas som utbytbara förhindrar inte att patienter med vissa sjukdomstillstånd, t.ex. hypertoni, kan ställas över till ett alternativt metoprololpreparat eller annan betablockerare utan problem. Samtidigt kan skillnaderna i plasmaprofil hos de olika metoprololpreparaten tänkas ha betydelse för patienter med andra sjukdomar, t.ex. arytmier och svår hjärtsvikt. En klinisk bedömning är således nödvändig. Läkemedelsverkets rekommendation tills vidare blir därför: Vid nyinsättning undvik Seloken ZOC. För patient som behandlas med Seloken ZOC och som måste ställas över på alternativt preparat bör en förnyad, klinisk bedömning göras utifrån indikationen och sjukdomens svårighetsgrad. Hur ska regelverket för TEP:s utformas? EU-kommissionen efterfrågar synpunkter på den kommande lagstiftningen om preparat/produkter som innehåller behandlad human vävnad (s.k. TEP:s Tissue Engineered Products). Det pågår en snabb utveckling av produkter som innehåller behandlad human vävnad (sk. TEP:s tissue engineered products). Vi står i början av en utvecklingsfas där det i Europa idag finns tolv produkter av denna typ ute på marknaden. En snabb teknisk utveckling gör att vi kan förvänta oss ytterligare produkter inom en snar framtid. Exempel på produkter är ortopediska proteser (ben), kardiovaskulära proteser (hjärtklaffar, blodkärl, artärer), produkter för reparation av nervvävnad, hud och muskler, produkter/proteser för regenerering av lever och bukspottkörtel etc. Med behandling avses här att produkterna har genomgått någon form av industriell bearbetning. Detta gäller m.a.o. inte transplantat. EU-kommissionen har initierat ett arbete för att ta fram en gemensam europeisk lagstiftning för TEP:s. Det är speciellt viktigt med tanke på att detta rör sig om ytterst komplicerade högriskprodukter. Om inte en gemensam lagstiftning kommer till stånd, kommer flera länder att initiera egen nationell lagstiftning. Den europeiska lagstiftningen skall bygga på artikel 14 i Romfördraget, dvs. fri rörlighet inom den inre marknaden. 6 Information från Läkemedelsverket 5:2002

7 Observanda EU-kommissionen inleder nu en konsultationsprocess för att s.k. intresserade parter skall kunna lämna synpunkter på hur lagstiftningen bäst kan utformas. Med intresserade parter avses alla som kan ha synpunkter inom området, t.ex. myndigheter, tillverkare, den medicinska professionen, forskarsamhället och patientorganisationer. Konsultationstiden utgår den 30:e september. Konsultationen har formen av ett frågeformulär. Frågeformuläret samt ett utförligare underlag om TEP finns på EU-kommissionens webbplats: europa.eu.int/comm/enterprise/medical_devices/index.htm. Med tanke på att konsultationstiden är kort och ligger under semesterperioden vill Läkemedelsverket på detta sätt försöka sprida informationen till så många som möjligt. Gert W. Bruse Läkemedelsverket Behandling av sekundär progressiv MS med interferon beta är meningsfull endast när sjukdomen manifesterar sig genom skov Interferon beta har sedan några år tillbaka varit godkänt för behandling av sekundär progressiv MS. I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer, som utarbetades av en expertgrupp inom området under våren 2001 (se Information från Läkemedelsverket, nr 3 juni 2001 eller se), konstateras att behandling av patienter med sekundär progressiv MS kan övervägas om klinisk sjukdomsaktivitet i form av skov föreligger. Värderingen byggde på resultatet i tre kliniska studier (1 3). I den första studien påvisades en statistiskt övertygande effekt på sjukdomens progresshastighet i hela studiepopulationen, det vill säga patienter med eller utan skov vid inklusion. Dock var effekten inte statistiskt belagd för patienter utan skov. I de två studier som senare redovisades sågs en behandlingseffekt endast för patienter med skov vid inklusion. Totalt sett finns därför goda skäl att ej behandla patienter med sekundär progressiv MS utan skovaktivitet med interferon beta. Denna bedömning stöds också av att detta är mekanistiskt rimligt. Den europeiska läkemedelsnämnden, CPMP, har gjort samma bedömning och indikationsskrivningen i produktresumén för Betaferon och Rebif har inskränkts till sekundär progressiv multipel skleros med pågående skovaktivitet. Denna nya indikationstext är, något modifierad, införd i FASS 02 för interferon beta-1a, Rebif men har fortfarande inte förts in för interferon beta-1b, Betaferon. Läkemedelsverket vill därför uppmärksamma förskrivarna på den ändrade indikationsskrivningen och hänvisa till aktuell behandlingsrekommendation. Referenser 1. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Authors: European Study Group on Interferon beta-1b in secondary Progressive MS. The Lancet 1998, 352, Goodkin DE, San Francisco, CA; and the North American Study Group on Interferon beta-1b in secondary progressive MS: Clinical and MRI results of a 3 year randomized controlled trial. Neurology, 2000:4:2352 (Abstract). 3. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results. Authors: Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-beta-1a (Serono) in MS (SPECTRIMS) Study Group. Neurology 2001;56: Jane Ahlqvist Rastad Läkemedelverket Information från Läkemedelsverket 5:2002 7

8 Observanda Cisaprid (Prepulsid) temporär indragning av läkemedlet till följd av EU-beslut Cisaprid drogs från marknaden den 10 juli 2002 och kan härefter endast förskrivas på licens *.Vid nyinsättning gäller de strikta indikationer som införts 2001: Vuxna: Behandling av akut och svår exacerbation av påvisad kronisk, idiopatisk eller diabetisk gastropares när andra behandlingsalternativ har misslyckats. Barn: Behandling av påvisad patologisk gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) när andra behandlingsalternativ har misslyckats hos nyfödda, spädbarn och barn upp till 36 månaders ålder. Patienter som redan behandlas med cisaprid utanför nu godkänd indikation med god effekt kan komma att beviljas fortsatt behandling efter bedömning. Sedan flera år har det varit känt att cisaprid kan förlänga hjärtats repolarisationstid och ge upphov till torsade de pointes. Effekten är dos- och koncentrationsberoende. År 2001 inskränktes därför indikationen för cisaprid och en skärpt varningstext infördes i produktresumén. Den aktuella texten infördes också i FASS 02. Cisaprids ändamålenlighet har mot denna bakgrund på nytt utretts inom den europeiska läkemedelsnämnden (CPMP) vilket resulterat i följande villkor för försäljningstillstånd: Innehavarna av marknadsföringstillstånden skall genomföra kliniska studier avseende de inskränkta indikationerna för vuxna och barn då det finns tvivel om cisaprids effekt vid de berörda tillstånden. Innehavarna av marknadsföringstillstånd skall genomföra en klinisk studie av cisaprids säkerhet med inriktning på den kardiovaskulära säkerheten. Innehavarna av marknadsföringstillstånd skall upprätta ett register över de patienter som behandlats. Alla patienter som behandlats med läkemedel innehållande cisaprid bör ingå antingen i den kliniska säkerhetsstudien, i registret över behandlade patienter eller i de kliniska effektprövningarna. EU-kommissionens beslut togs den 30 maj 2002 och ovanstående villkor trädde för Sveriges vidkommande i kraft den 3 juli Då villkoren i nuläget ej kan uppfyllas dras cisaprid temporärt från marknaden i avvaktan på att ett uppföljningsprogram som Läkemedelsverket bedömer uppfyller kommissionens krav kan träda i kraft. Ett observandum är att försäljningen av cisaprid legat på i stort sett oförändrad nivå efter att indikationen inskränkts. Förskrivningsmönstret talar för att en betydande del av förskrivningen sker utanför nu godkänd indikation. * För att licens skall beviljas krävs att ordinerande läkare skriver recept på preparatet och skriftligt motiverar användningen. Det expedierande apoteket ansöker hos Läkemedelsverket om tillstånd till försäljning. Motiveringen bifogas ansökan. 8 Information från Läkemedelsverket 5:2002

9 Antiretroviral behandling av hiv-infektion Den 6 7 november 2001 arrangerade Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) ett expertmöte med ovanstående tema vilket resulterade i denna behandlingsrekommendation. För detaljer rörande förskrivningen av de olika läkemedlen t.ex. dosering, biverkningar och interaktioner var god se produktresuméer och Fass-text. Inledning Hiv-infektion är ett stort globalt problem. Cirka 40 miljoner människor uppskattas för närvarande leva med hiv. Hiv är den fjärde vanligaste dödsorsaken och orsakar flera miljoner dödsfall varje år. I Sverige har sedan 1985 sammanlagt 5500 patienter rapporterats vara hiv-infekterade, varav 1800 har insjuknat i AIDS. Tillgången till antivirala medel har markant förbättrat prognosen för de hiv-infekterade. Det första hiv-medlet, zidovudin introducerades 1987 och har hittills följts av ytterligare 14 läkemedel. Helt avgörande för framgången var införandet av kombinationsbehandling som visats ge additiva antivirala effekter med minskad resistensutveckling. Kombinationsterapi introducerades 1996 och medförde en drastisk minskning av morbiditeten och mortaliteten. Den botar dock ej infektionen och behandlingen förväntas för närvarande bli livslång. Mot bakgrund av att hiv-behandlingen är komplicerad och att terapisvikt, resistensutveckling och allvarliga biverkningar förekommer bedömdes en genomgång av den aktuella litteraturen och utarbetande av behandlingsrekommendationer angeläget. Förberedelser inför behandling En förutsättning för framgångsrik behandling är att patienten är välinformerad och motiverad till hög läkemedelsföljsamhet. (Faktaruta 2). Det är sällan bråttom att inleda behandlingen och den bör ej påbörjas förrän patienten fått tillfälle att noga diskutera sina förväntningar, inställningen till sin sjukdom och den planerade hiv-medicineringen, gärna med olika personalkategorier och vid upprepade tillfällen. Skriftlig och muntlig information om läkemedlen avseende biverkningar, doseringsintervall och födorestriktioner bör ges. Behovet av god följsamhet måste betonas. Vid behandlingsstart kan dosett eller andra doseringshjälpmedel erbjudas. När skall terapin inledas? Det råder stor enighet om att terapi skall inledas när hiv-infektionen ger symtom eller kompliceras av tillstånd orsakade av immunologisk svikt. Behandling kan dessutom vara aktuell vid speciella hiv-associerade tillstånd som exempelvis uttalad trombocytopeni eller vid vissa hiv-relaterade neurologiska symtom. Vid asymtomatisk hiv-infektion avgör CD4+ T- cellstalen när behandling bör övervägas. Behandlingsmål Målet för behandlingen är att virusnivån sjunker med minst 1,5 log efter fyra veckors behandling och till under 50 kopior/ml efter tre till fyra månaders behandling (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Betydelsen av tidigt virologiskt svar efter en Faktaruta 1 CD4+ T-cellstal (celler/mikroliter blod)(evidensgrad 1b, rekommendationsgrad A) CD4+ T-celler >350 CD4+ T-celler = CD4+ T-celler <200 Behandling sällan indicerad. Behandling bör övervägas. Hastigheten med vilket CD4+ T-celltalet minskar samt antalet viruskopior (> /mL plasma) och patientens önskemål och beredskap att börja behandling ger vägledning för när i intervallet behandlingen skall inledas. Behandling bör alltid erbjudas. Information från Läkemedelsverket 5:2002 9

10 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Faktaruta 2 Faktorer av betydelse för grad av följsamhet till antiretroviral terapi (ART) (evidensgrad 2c; rekommendationsgrad: B) Patientrelaterade: a) Kognitiva: upplevda behov av medicininsättning; attityd och tilltro till ART: kunskaper om och förståelse av syftet med ART; tilltro till sig själv att klara av behandlingen (selfefficacy). b) Situationsbundna: depressivitet/depression; alkohol/droger; patientens subjektiva skäl. c) Psykosociala: medicinregimen (antal doser, dosintervall, instruktioner om födointag) i förhållande till patientens dagliga livsföring; följsamhet till återbesök. Behandlingsrelaterade: a) Biverkningar b) Rädsla för metabola biverkningar c) Medicinregim (typ av läkemedelskombinationer) d) Sjukdomsfas Omgivningsrelaterade: a) Kunskap, erfarenhet och förmåga till empati hos sjukvårdspersonal b) Anhörigas stöd veckas terapi är under utvärdering men i avvaktan på denna kan en virusnivåminskning på 0,75 log efter en veckas behandling vara en riktlinje (evidensgrad 3b). Om dessa mål ej uppnås, se rekommendation för åtgärder nedan. Terapialternativ De hiv-läkemedel som finns godkända idag indelas i tre grupper. De två första hämmar hivs omvända transkriptas (RT) och kallas nukleosidanaloger eller nukleotidanaloger (nucleoside RT inhibitors, NRTI), respektive icke-nukleosid RT-hämmare (non-nucleoside RT inhibitors, NNRTI). Den tredje gruppen av läkemedel är riktad mot ett annat av hivs enzym, proteaset, och kallas följaktligen för proteashämmare (protease inhibitors) (PI) (Tabell I). Det finns även på marknaden fasta NRTI- och PIkombinationstabletter. Förstahandsbehandling är 2 NRTI + 1 NNRTI eller 2 NRTI + 1 PI (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A). Till svårt sjuk patient med AIDS är proteashämmarkombinationen bäst dokumenterad (evidensgrad 1b). Av farmakokinetiska och virolo- Tabell I Nukleosid(tid)analoger (NRTI) Icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI) Proteashämmare (PI) zidovudin (AZT, ZDV) nevirapin (NVP) ritonavir (RTV) lamivudin (3TC) efavirenz (EFV) indinavir (IDV) didanosin (ddi) saquinavir (SQV) zalcitabin (ddc) nelfinavir (NFV) stavudin (d4t) amprenavir (APV) abakavir (ABC) lopinavir (LPV) tenofovir (TDF) 10 Information från Läkemedelsverket 5:2002

11 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion giska skäl kan ritonavirförstärkning i proteashämmar-kombinationen (s.k. boostrad PI) vara att föredra (evidensgrad 1b) (Se Faktaruta 3 och 4). Stavudin+zidovudin och lamivudin+zalcitabin är NRTI-kombinationer som ej skall användas p.g.a. antagonism. Ökad risk för biverkningar ses vid kombination av didanosin+zalcitabin och stavudin+zalcitabin (evidensgrad 2b). Behandling med tre nukleosidanaloger kan vara ett alternativ vid förmodad följsamhetsproblematik, men har hittills visat sig resultera i sämre virologisk effekt vid höga virusnivåer (evidensgrad 2b). Intensifierad induktionsbehandling följd av förenklad underhållsbehandling är under utvärdering. Fortsatt behandling Byte till förenklad alternativ behandling (3 NRTI eller 2 NRTI + 1 NNRTI) kan ske av följsamhetsskäl eller för att undvika specifika biverkningar när icke-detekterbara virusnivåer uppnåtts under minst sex månader. 3 NRTI kan ges som underhållsbehandling om patienten ej är behandlad med NRTI i mono- eller biterapi tidigare (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B). Uppföljning Patientens följsamhet till medicineringen under den första tiden efter insatt behandling är avgörande för resultatet av terapin (evidensgrad 5) (Se Faktaruta 2 för faktorer av betydelse). Patientens psykiska och fysiska välbefinnande bör uppmärksammas och tät kontakt med mottagningen bör därför erbjudas. Om virussänkningen ej når uppsatta mål bör orsaken efterforskas. Skäl kan vara bristande följsamhet, suboptimala läkemedelskoncentrationer, förekomst av resistent virus eller dålig effektivitet av de givna läkemedlen. Koncentrationsbestämningar av läkemedel och resistensbestämningar kan därför vara värdefulla. Behandling av primär hiv-infektion (PHI) Patienter med uttalade symtom vid PHI har sämre prognos än symtomfria (evidensgrad 2b). De teoretiska fördelarna med antiretroviral behandling av PHI skall vägas mot riskerna för långtidsbiverkningar. Vid tidig diagnos av symtomgivande PHI bör man överväga att omedelbart inleda behandling. Idag finns dock inte dokumenterat att tidigt Faktaruta 3 Behandlingsregimer vid tidigare obehandlad hiv-infektion Förstahandsalternativ: 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI + 1 PI * Andrahandsalternativ: 3 NRTI * ritonavirförstärkt PI är ofta att föredra framför singel PI vid behandling med saquinavir, indinavir och amprenavir (se Faktaruta 4). Faktaruta 4 Ritonavirförstärkta proteashämmarregimer amprenavir 600 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 indinavir mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 * saquinavir 1000 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 lopinavir + ritonavir (kombinationskapsel) 400/100 mg x 2 Doserna kan behöva justeras vid samtidig NNRTI-behandling. * indinavirdosen kan styras med ledning av koncentrationsbestämning. insatt behandling innebär kliniskt relevanta långtidsfördelar jämfört med senare start (evidensgrad 5). Då det finns många oklarheter kring både värdet av och formerna för antiretroviral terapi vid PHI bör behandling om möjligt ske inom ramen för kliniska studier. Om antiretroviral behandling övervägs rekommenderas samråd med klinik med erfarenhet av handläggning av PHI. Postexpositionsprofylax (PEP) PEP är indicerat efter sticktillbud med hiv-kontaminerat instrument där huden penetrerats (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B), efter oskyddad penetrerande sex med hiv-infekterad person eller om spruta delats med hiv-infekterad narkoman (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). PEP kan även vara aktuell efter exposition av hiv-infekterat blod på slemhinna eller skadad hud. Information från Läkemedelsverket 5:

12 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Om antiretroviral behandling ges, bör den påbörjas omedelbart, oberoende av tid på dygnet. Om mer än 72 timmar förflutit finns ingen indikation för PEP (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B). Kontakt med läkare med erfarenhet av hivbehandling bör alltid övervägas. 2 NRTI + 1 PI eller annan kombination anpassad till resistensmönstret hos indexpatientens virus och indexpatientens nuvarande och tidigare behandling, ges under fyra veckor (rekommendationsgrad D). Patienten bör följas med test för hivantikroppar dag 0 samt 4 6, 12 och 24 veckor efter exposition. Motivet till att följa personerna i sex månader är att antikroppsutvecklingen kan vara långsammare när behandling gives. Det psykologiska omhändertagandet är av största vikt. Immunologisk, virologisk och farmakologisk monitorering Antalet CD4+ T-celler och mängden hiv-rna i plasma är de viktigaste laborativa parametrarna för att följa hiv-infekterade personer (evidensgrad 2a). Under senare delen av nittiotalet har det fastställts att CD4+ T-cellsnivåer är av avgörande betydelse för att bedöma när behandling skall startas (evidensgrad 1b). För att utvärdera effekten av påbörjad anti-hiv-behandling är däremot mätning av hiv- RNA koncentrationer ett mycket bättre instrument (evidensgrad 2c). Dessa två analyser i kombination är numera allmänt accepterade för monitorering av hiv-infektion. Uppkomsten av läkemedelsresistenta hiv-virusstammar och läkemedelsassocierade biverkningar utgör ett ökande och omfattande problem i samband med behandling av hiv-infekterade patienter. För att i möjligaste mån motverka denna utveckling kommer det att krävas en mer noggrann och intensifierad uppföljning av patienter under behandling (evidensgrad 3b). Detta inbegriper tidig utvärdering av effekten av insatt behandling och risken för resistensutveckling samt koncentrationsbestämningar av antiretrovirala läkemedel som markör för följsamhet och för dosoptimering av administrerade läkemedel. Bestämning av CD4+ T-celler Det är sedan länge fastställt att nivån av CD4+ T- celler korrelerar med grad av immundefekt och har prognostisk och klinisk betydelse (evidensgrad 1a). CD4+ T-cellsbestämning är den viktigaste markören för bedömning av risk för utveckling av opportunistisk infektion (kritisk nivå 200 celler/mikroliter) och därmed för att avgöra om antiretroviral terapi skall påbörjas (evidensgrad 2a). Dessutom används CD4+ T-cellsnivåer som komplement till hiv-1 RNA kvantifieringen för att monitorera effekten av antiretroviral terapi. CD4+ T-cellskoncentration (såväl antal som procentuell andel) bör bestämmas med flödescytometri med användning av rekommenderade och kvalitetskontrollerade metoder. Eftersom nivån av CD4+ T-celler kan påverkas av tidpunkt på dygnet, fysisk och psykisk stress, etc bör viss standardisering av provtagningsförhållanden eftersträvas (evidensgrad 2b). Andra immunologiska markörer har inte visats tillföra så mycket utöver CD4+ T-celltal, att rutinmässig användning för närvarande kan rekommenderas (evidensgrad 2b). Bestämning av hiv-specifik immunitet kommer dock sannolikt få ökad betydelse i framtiden. Behandlingsmålet vid bestämning av CD4+ T- celler är att cellantalet skall öka och åtminstone överstiga 200 celler/mikroliter men helst stiga betydligt högre (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Behandlingsmålet är svårt att precisera ytterligare eftersom CD4+ T-cellsökningen är beroende av graden av reduktion av hiv RNA i plasma (se dessa mål nedan). Noteras bör dock att en kliniskt betydelsefull CD4+ T-cellsökning ibland kan ses trots att målen för hiv-rna reduktion inte uppnås. Om CD4+T-cellerna överstiger 200 vid två konsekutiva tillfällen kan man överväga att sätta ut profylax mot Pneumocystis carinii. Vid cytomegalovirusinfektioner och vid infektioner med atypiska mycobakterier gäller detta redan vid celltal över 100/mikroliter (evidensgrad 2a). Kvantifiering av hiv-1 RNA Mätning av nivåerna av hiv-rna i plasma är ett viktigt instrument för laboratorieuppföljning av hivinfekterade personer eftersom nivåerna korrelerar till hur fort immunbristen utvecklas och till effekten av antiretroviral behandling (evidensgrad 2a). Flera metoder för kvantifiering av hiv-rna finns kommersiellt tillgängliga. Analysen bör utföras av ackrediterat laboratorium och ha en god precision åtminstone i intervallet 50 kopior/ml till kopior/ml. Samtliga genetiska subtyper ska kunna kvantifieras. Förändringar på mer än 0,5 log enheter (ungefär trefaldig ökning eller minskning) ska anses som reell förändring av en patients nivå av 12 Information från Läkemedelsverket 5:2002

13 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion virus-rna i plasma (evidensgrad 2a). Analysmetoden måste därför ha tillräcklig precision för att medge detta. Testerna fungerar ej för kvantifiering av hiv-1 grupp N eller O och inte heller för hiv-2. För närvarande kvantifieras hiv-2 RNA i forskningssyfte vid Kliniskt Virologiska Laboratoriet på Huddinge sjukhus. Tester med lägre detektionsgräns finns ännu ej tillgängliga för rutinbruk och det är ännu oklart om det är kliniskt relevant att kunna detektera virusnivåer <50 RNA kopior/ml (evidensgrad 5). Annan virologisk monitorering förutom resistensbestämning som nämns nedan har för närvarande ingen plats vid rutinmonitorering av den hiv-infekterade patienten (evidensgrad 5). Stigande hiv-rna nivåer i plasma under pågående behandling är ett tecken på behandlingssvikt (evidensgrad 2a). Målet med dagens behandling är att varaktigt hämma virusreplikationen så att hiv-rna nivåerna i plasma sjunker under de känsligaste testernas nedre kvantifieringsgräns (50 hiv-rna kopior/ml plasma) efter tre till fyra månaders behandling (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Ett delmål är att man erhåller en reduktion >1,5 log efter fyra veckor (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Ett alternativt mål kan vara en minskning på 0,75 log efter en veckas behandling (evidensgrad 3b). Om dessa mål ej uppnås, bör man överväga att utreda möjliga orsaker till suboptimalt behandlingssvar såsom bristande följsamhet, bristande antiviral effekt, farmakologiska problem eller resistensutveckling. Resistensbestämning Den ökande förekomsten av resistens mot antiretrovirala droger och spridning av terapiresistent hiv utgör ett problem. Resistensproblematiken kommer att ställa allt större krav på övervakning av förekomst av cirkulerande resistenta hiv-stammar samt kontroll av hiv-patienter som står under antiretroviral behandling (evidensgrad 2b). Tillgången till enkla, kostnadseffektiva och pålitliga resistensbestämningsmetoder kommer därför att vara av mycket stor betydelse. Det finns två skilda principer för antiretroviral resistensbestämning. Genotypiska metoder identifierar aminosyresubstitutioner i hiv-proteas (PR) eller omvänt transkriptas (RT). Med fenotypiska metoder bestäms den läkemedelskoncentration som krävs för att hämma virusreplikationen in vitro med 50% (IC50). Dessa metoder kan tillämpas separat eller i kombination. För närvarande används endast genotypisk resistensbestämning i Sverige men den fenotypiska metoden finns numera tillgänglig på några referenslaboratorier i Sverige. Utgångspunkten för genotypning är patientplasma som extraheras på viralt RNA, amplifieras via PCR och sekvenseras direkt. Det krävs för närvarande hiv-rna kopior/ml plasma för att utföra genotypningstestet. Virusvarianter som utgör mindre än 20 50% av virusinnehållet i plasma (minor variants) kan för närvarande ej genotypas (evidensgrad 1b). Resultatet utvärderas via de punktmutationer som återfinns i PR eller RT och där respektive mutation graderas som primär, nyckelmutation eller sekundär. Det finns för närvarande ett stort antal databaser respektive konsensusdokument från expertpaneler i Europa och USA som ger vägledning för tolkning av data om punktmutationer. En bedömning av erfaren virolog i dialog med behandlande läkare får ligga till grund för beslut om fortsatt behandlingsstrategi (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). En sådan bedömning kan styras/vägledas av plasma viral load vid sidan av en rad andra faktorer såsom behandlingshistoria, läkemedelstolerans, trolig framtida behandlingsföljsamhet och övrig behandling. Studier har visat signifikant bättre resultat om rådgivningen har givits av person med särskild kunskap inom området jämfört med om enbart resistensresultatet har meddelats (evidensgrad 2a). Det är viktigt att ta prov under pågående behandling eftersom resistensmutationer kan försvinna snabbt ur den detekterbara plasmaviruspopulationen, så kallad reversion (evidensgrad 2b). Resistensbestämning bör utföras vid terapisvikt (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B) och dessutom vid primärinfektion och vid graviditet hos kvinnor med detekterbart virus och tidigare eller pågående behandling (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Vidare bör resistensbestämning övervägas inför behandling av patienter med etablerad hiv-infektion, inkluderande tidigare obehandlade gravida kvinnor (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Det föreligger en ökande prevalens av överförda terapiresistenta hiv-infektioner i analyserade kohorter i Europa och USA (varierande mellan 5 30%, rapporterat för år 2000). Frekvensen i Sverige förefaller låg även om enstaka fall har identifierats (evidensgrad 1b). Överförd resistens detekteras säkrast i samband med den primära infektionen medan resi- Information från Läkemedelsverket 5:

14 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion stensresultat från prov taget senare i infektionsförloppet (etablerad infektion) hos obehandlade patienter kan vara betydligt svårare att tolka på grund av reversion (evidensgrad 2b). Resistensresultat från dessa patienter liksom terapisviktande patienter ger möjlighet till att exkludera preparat som förväntas vara ineffektiva. Resistensanalys av hiv-1 hos den infekterade gravida ger möjlighet till terapioptimering för modern och val av relevant profylax för fostret. Koncentrationsbestämning av läkemedel Värdet av koncentrationsbestämning av läkemedlen beror på om klara och entydiga koncentrationseffektsamband erhållits i kontrollerade kliniska prövningar. Sådana saknas dock för hiv-läkemedel varför man istället får stödja sig på studier av plasmakoncentrationer tagna på patienter i vardagssjukvård. För fyra av hiv-medlen, efavirenz, ritonavir, saquinavir (i kombination med ritonavir eller nelfinavir) och indinavir, föreligger en någorlunda god dokumentation som kan ligga till grund för rutinmässig bestämning av plasmakoncentrationer (evidensgrad 2c, rekommendationsgrad B). För amprenavir, nelfinavir och nevirapin finns ett visst stöd för rutinmässig koncentrationsbestämning (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C). Nukleosid/nukleotidanalogerna utgör ett särskilt metodologiskt problem eftersom de fosforyleras intracellulärt innan de utövar sin effekt. Koncentrationsbestämning kan göras av flera skäl: dels för rutinkontroller i syfte att justera dosen om koncentrationen avviker från den eftersträvade (therapeutic drug monitoring TDM), dels i särskilda problemsituationer som vid misstänkta interaktioner, biverkningar och vid följsamhetsfrågeställning. För rutinmässig TDM krävs att ett terapeutiskt intervall kan identifieras, medan problemsituationer kan utredas redan med kännedom om vad som normalt förväntas. För hiv-medel är det troligt att dalkoncentrationen (C min ) är starkast knuten till graden av antiviral effekt medan maximalkoncentration (C max ) avspeglar risk för biverkningar i en del fall (evidensgrad 5). Provtagning bör i allmänhet ske vid steady-state vilket tar cirka 14 dagar att uppnå efter terapistart/byte eftersom flera av medlen inducerar både den egna och andra medels metabolism. I rutinsjukvård har inte frekvensen av TDM utvärderats. Noteras bör att vid tolkning av dalkoncentrationer krävs noggranna tidsangivelser av tidpunkter Faktaruta 5 Terapeutiska intervall Amprenavir: >0,6 mikrom i dalkoncentration Efavirenz: 7-13 mikrom i prover tagna timmar efter dos Indinavir: som enda proteashämmare; >0,4 mikrom i prov taget åtta timmar efter dos; i kombination med ritonavir 1-3 mikrom i prov taget 12 timmar efter dos. Lopinavir: tillräckligt säkra data saknas Nelfinavir: tillräckligt säkra data saknas Nevirapin: tillräckligt säkra data saknas Ritonavir: 7-9 mikrom i dalkoncentration Saquinavir: >1,5 mikrom i dalkoncentration för provtagning och senaste dosintag samt intag av andra läkemedel. Rekommendationer Patienter utan behandling CD4+T-celler och hiv-rna bör kontrolleras två till fyra gånger per år (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Frekvens avgörs individuellt bland annat beroende på respektive värdens nivå och stabilitet. Resistensbestämning rekommenderas vid primärinfektion (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Observera att svar på resistensbestämningen ej skall inväntas innan eventuell terapi inleds. Inför behandling CD4+ T-celler tas vid minst två tillfällen för att bekräfta behandlingsindikationen. Resistensbestämning bör övervägas inför behandling av gravida kvinnor och bör också övervägas inför första behandling av övriga patienter (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Vid behandlingsstart Hiv-RNA kontrolleras vid start, en till två respektive fyra veckor efter påbörjad behandling samt därefter varje månad till behandlingsmålet uppnåtts (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). CD4+ T- 14 Information från Läkemedelsverket 5:2002

15 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion celler kan undersökas mindre ofta. Om läkemedelskoncentrationer av PI och/eller NNRTI skall undersökas bör provtagning ske 14 dagar efter insatt behandling (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Patienter med effektiv behandling CD4+ T-celler och hiv-rna kontrolleras tre till fyra gånger per år (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Frekvens avgörs individuellt bland annat beroende på respektive värdens nivå och stabilitet. Läkemedelskoncentration en gång per år rekommenderas för efavirenz och bör övervägas för indinavir, ritonavir och saquinavir (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Patienter med ineffektiv behandling Resistensbestämning rekommenderas vid terapisvikt när behandlingsbyte övervägs. (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Läkemedelskoncentrationer rekommenderas inklusive kontroll 14 dagar efter terapibyte/dosjustering (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Byte av terapi vid tillfredsställande virologiskt svar Byte på grund av biverkningar sker lämpligen genom att det läkemedel som förmodas ge upphov till dessa byts mot ett annat läkemedel i samma klass men som har ett annat biverkningsmönster. Byte av behandling i syfte att förenkla terapin kan ske om ett tillfredställande virologiskt terapisvar (virusnivå <50 kopior/ml) förelegat under minst sex månader. Vid förenkling av behandling ska tidigare behandlingshistoria beaktas, liksom tidigare resistensbestämningar. Om anamnes och/eller resistensbestämning indikerar att resistens mot ett eller flera läkemedel kan ha förelegat får inte en förenklingsregim innehålla detta/dessa läkemedel eller läkemedel som medför korsresistens. Den hittills bäst dokumenterade förenklingsmodellen är övergång från 2 NRTI +1 PI till 3 NRTI (zidovudin+lamuvidin + abakavir i kombinationstablett (evidensgrad 1b) eller till 2 NRTI + efavirenz (evidensgrad 1b). De individer hos vilka behandlingen förenklades har uppvisat bättre behandlingsresultat vid 48 veckor, sannolikt som uttryck för ökad följsamhet, jämfört med dem där behandlingen inte modifierades. CD4+ T-celler och hiv-rna mängd bör kontrolleras en månad efter bytet och om fortsatt virusnivå <50 kopior/ml följs patienten med provtagning tre till fyra gånger per år (rekommendationsgrad C). Föreligger allvarliga biverkningar kan man överväga att göra ett behandlingsuppehåll. Stor försiktighet rekommenderas om patienten tidigare haft CD4+ T-celler under 200 mikroliter och/eller vid tidigare AIDS-diagnos. Noggrann information inför utsättning, och fortsatt stöd, är av stor betydelse. Det är också viktigt att informera patienten om att smittsamheten sannolikt ökar efter utsättning av behandlingen. Bestämning av CD4+ T-celler rekommenderas efter en månad och sedan var till varannan månad under första halvåret efter att terapin avslutats på grund av att en snabb sänkning är vanlig. Hiv-RNA bestämning utföres som för andra obehandlade patienter. Vid längre tids tillfredsställande virologiskt svar, höga CD4+ T-cellstal och behandlingströtthet kan noga övervakade behandlingsuppehåll övervägas. Vad är virologisk svikt? Samma behandlingsmål gäller vid andra som vid första linjens terapi det vill säga att virusnivån bör sjunka med minst 1,5 log efter fyra veckors behandling och till under 50 kopior/ml inom tre till fyra månader samt att hämningen av virusreplikationen sedan kvarstår. Terapisvikt föreligger om plasma hiv-rna bestämningen har visat detekterbara virusnivåer vid två på varandra följande tillfällen vid sex månaders behandling. Virologisk behandlingssvikt definieras också av att virus RNA blir påvisbart i två på varandra följande prover efter det att ickedetekterbar nivå har uppnåtts. Behandlingsmålet för patienter med multipla terapisvikter skiljer sig inte från de vid första/andra linjens terapi. Hos en del av dessa individer kan det dock vara nödvändigt att modifiera behandlingsmålet då förutsättningarna är ogynnsamma för att ett optimalt terapisvar skall kunna uppnås. Hos dessa personer utgör sjunkande CD4+ T-celler, med samtidigt stigande eller oförändrade virusnivåer, i minst två på varandra följande prover tecken på immunologisk behandlingssvikt. Klinisk svikt föregås nästan alltid av immunologisk svikt. Information från Läkemedelsverket 5:

16 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Utredning vid virologisk terapisvikt Den vanligaste orsaken till terapisvikt är otillräcklig följsamhet till medicineringen. Möjliga hinder för god följsamhet bör diskuteras noggrant med patienten. Genomgång av annan läkemedelsbehandling, naturläkemedel och kost är också av vikt, liksom analys av orsaker till nedsatt absorption såsom kräkningar eller diarré. Koncentrationsbestämning av läkemedlen rekommenderas om följsamheten förefaller vara god. Resistensbestämning bör också göras, såväl vid förstagångssvikt (rekommendationsgrad B) som vid upprepad svikt (rekommendationsgrad A). Byte vid förstagångssvikt Vid virologisk terapisvikt byttes tidigare alltid samtliga antiretrovirala läkemedel ut och dokumentationen härför är omfattande (rekommendationsgrad A). Ett alternativt handlingssätt är att utnyttja resultatet av resistensbestämningen för ställningstagande till ny behandling (rekommendationsgrad B). Långtidsstudier som jämför dessa handlingsalternativ saknas. Ett motiv att byta ut alla läkemedel är att det finns en risk för förekomst av resistenta virusvarianter som ej kan detekteras vid resistensbestämning. Möjliga fördelar vid selektivt byte, baserat på resistensbestämning, är att behandlingen kan fortsätta med de läkemedel som vid initieringen av behandlingen bedömdes vara optimala för patienten. Dessutom kan fördelar föreligga i biverkningsvärderingen av det/de insatta läkemedlen om inte alla läkemedel är nya. Om resistensbestämning visar förekomst av resistensassocierade mutationer kan ett mer begränsat byte övervägas. Detta bör ske efter konsultation av specialist med erfarenhet av hiv-behandling (evidensgrad 3a, rekommendationsgrad B). I ställningstagandet bör hänsyn även tagas till exempelvis virusmängd, biverkningar på aktuell terapi och andra möjliga behandlingsalternativ. Vid virusmängder på >10 4 kopior/ml rekommenderas att alla läkemedel i regimen bytes ut, oavsett resistensmönster (rekommendationsgrad D). Vid svikt på PI-innehållande behandling bör i första hand PI bytas mot 1 NNRTI (rekommendationsgrad B), men om kontraindikationer mot NNRTI föreligger kan boostrad PI med lågdos ritonavir (PI/rtv) användas. Detta kombineras då med två nya NRTI (rekommendationsgrad B) (Tabell II). Det är visat att resistens mot nelfinavir (NFV) oftast orsakas av en mutation i position 30 (D30N) i hiv proteas (evidensgrad 3a) och det har hävdats att virusvarianter med isolerad D30N mutation är känsliga för övriga PI. Om NFV ingått i den sviktande regimen kan därför behandling med PI/rtv och 2 nya NRTI övervägas (rekommendationsgrad D). Handläggning av svikt på 2 NRTI och 1 NNRTI följer samma principer som för svikt på 2 NRTI och 1 PI (Tabell II) (rekommendationsgrad B). Handläggning av svikt på 3 NRTI, var god se Tabell II. Upprepad svikt Analys av data från resistensbestämning och behandlingshistoria, inklusive biverkningar, kan indikera att minst ett aktivt läkemedel återfinns inom alla tre klasser, inom två klasser, inom en klass eller inom ingen klass. Valet av ny behandling eller alternativ handläggning baseras på denna analys (Tabell III) (rekommendationsgrad B). Handläggningen av patienter som har aktiva läkemedel inom endast en klass eller inget aktivt läkemedel baseras på individuella överväganden. Av vikt för handläggningen är dessa individers CD4+ T-cellsnivå. I de flesta fall torde en fortsatt behandling med PI-baserad terapi vara det mest rimliga alternativet, särskilt hos patienter med CD4+ T-celler under /mikroliter (rekommendationsgrad D). Hos de patienter där CD4+ T- cellsnivån tillåter terapiavbrott är detta ett tänkbart alternativ före påbörjande av en ny behandling. Vid terapiavbrott är det av stor vikt att patienten informeras om risken för ökad smittsamhet. Monitorering av CD4+ T-celler bör ske med en månads intervall (rekommendationsgrad D). Vid CD4+ T- cellsnivåer under 200/mikroliter rekommenderas insättning av profylax mot Pneumocystis carinii. Hos patienter med immunologisk och virologisk svikt med multiresistent virus kan behandling med så kallad mega-haart övervägas (Rekommendationsgrad C). Vid mega-haart gives så många läkemedel som toxiciteten tillåter, exempelvis 3 NRTI, 1 NNRTI och 1 2 PI/rtv med målsättning att minska antalet medel när behandlingseffekt uppnåtts. Minskning av plasma hiv-rna nivå och ökning av CD4+ T-cellsnivån ses hos ett begränsat antal individer. I många fall tillåter dock toxiciteten inte längre tids behandling. Även hydroxyurea har använts i denna patientgrupp framförallt i syfte att potentiera effekten av didanosin. 16 Information från Läkemedelsverket 5:2002

17 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Tabell II. Handläggning då patienten sviktar för första gången 2 NRTI och 1 PI alternativt PI/rtv som initial behandling Resistens ej påvisad Handläggning penetrera noga följsamheten, diskutera eventuell förändring av rutinerna för medicinintag begränsad byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) byt ut overksamt läkemedel, behåll aktivt/aktiva läkemedel (rekommendationsgrad B) använd NNRTI vid PI resistens överväg PI/rtv vid isolerad D30N resistens (rekommendationsgrad D) ej genomförbar byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) mot alla 3 läkemedel byt ut alla läkemedel, beakta resistensresultat, använd 1 NNRTI + 2 nya NRTI (rekommendationsgrad B) 2 NRTI och 1 NNRTI som initial behandling Resistens ej påvisad Handläggning penetrera noga följsamheten, diskutera eventuell förändring av rutinerna för medicinintag begränsad byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) byt ut overksamt läkemedel, behåll aktivt/aktiva läkemedel (rekommendationsgrad B) använd NFV alternativt PI/rtv vid NNRTI-resistens (rekommendationsgrad B) ej genomförbar byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad A) mot alla tre läkemedel byt ut alla läkemedel, beakta resistensresultat, använd 1 PI/rtv alternativt NFV + 2 nya NRTI (rekommendationsgrad B) 3 NRTI som initial behandling Resistens ej påvisad Handläggning penetrera noga följsamheten, diskutera eventuell förändring av rutinerna för medicinintag dokumenterad ta bort icke-aktivt/aktiva NRTI (Rekommendationsgrad D) använd 2 NRTI + 1 NNRTI eller 2 NRTI + 1 PI/rtv alternativt NFV (rekommendationsgrad D) om omfattande NRTI-resistens föreligger kan behandling med 1 NNRTI och 1-2 PI/rtv övervägas alternativt kan även NRTI användas om resistensmönstret indikerar att full korsresistens ej föreligger (rekommendationsgrad D) ej genomförbar byt ut alla läkemedel (rekommendationsgrad D) Information från Läkemedelsverket 5:

18 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Tabell III. Hantering av olika situationer vid upprepade terapisvikter baserat på resistensbestämning och tidigare behandlingshistoria Minst ett aktivt läkemedel inom varje klass Tänkbara terapialternativ 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI + 1 PI/rtv alt NFV 1 NNRTI + 2 NRTI + PI/rtv 2 NRTI + 2 PI/rtv * Kommentar begränsad dokumentation begränsad dokumentation Minst ett aktivt läkemedel inom 2 klasser Tänkbara terapialternativ 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI + NFV alt 1-2 PI/rtv * 1 NNRTI PI/rtv * * dokumentationen för 2 PI/rtv mycket begränsad. Kommentar vid bred korsresistens inom PI vid NNRTI-resistens vid multiresistens inom NRTI Handläggning av betydelsefulla biverkningar av antiretroviral terapi (ART) I regel ges tre eller flera potenta läkemedel samtidigt och kontinuerligt. Då dessa läkemedel också har effekter på kroppsegna funktioner har långtidsbiverkningar blivit ett växande problem för de hivinfekterade patienterna. Utifrån den begränsade kunskap som finns idag redovisas här en del råd kring hur man bäst hanterar några av de vanligaste eller allvarliga biverkningarna vid antiretroviral terapi (ART). Metabola rubbningar och förändrad kroppsfettfördelning ( lipodystrofi ) ART är associerad med metabola rubbningar (evidensgrad 2a). Hyperlipidemi med förhöjda triglycerider, totalkolesterol och LDL-kolesterol, samt insulinresistens med eller utan glukosintolerans/typ 2-diabetes är vanligt förekommande. Kliniskt ses även förlust av subkutant fett i främst ansikte, extremiteter och glutealregion och ackumulation av fett i buk, nacke och/eller bröst (kvinnor). Förekomsten av metabola rubbningar tycks öka med tiden på proteashämmare (PI) och efter två till tre år har cirka 60% av patienterna drabbats i något avseende. Behandlingsuppehåll eller byte av behandling till en regim utan PI är de strategier som prövats och lipidnivåerna kan då normaliseras medan insulinresistens och den abnorma fettfördelningen inte på kort sikt (sex månader) har visat sig vara reversibla (evidensgrad 2b). Det finns indikationer på att NRTI kan vara huvudanledning till subkutan fettförlust. Hyperlipidemi Vid hyperlipidemi rekommenderas följande: 1. Kontrollera att patienten varit fastande vid provtagningen (>8 tim). 2. Den sammantagna risken för hjärtkärlsjukdom (ålder, hereditet, rökvanor, hypertoni, övervikt/ bukfetma, lipidnivåer, glukosintolerans/diabetes) bedöms, helst i samråd med invärtesmedicinsk expertis. 3. I förekommande fall rekommenderas rökstopp. 4. Patienten skall rekommenderas lämplig kost/ motion. Remiss till dietist förordas. 5. Vid utebliven effekt av kost/motion (efter tre till sex mån) och hos patient med stor risk för kardiovaskulär sjukdom bör i första hand byte av hiv-läkemedel övervägas (se nedan). 6. Om byte av hiv-läkemedel bedöms som alltför vanskligt eller om byte ej haft tillfredställande effekt bör farmakologisk behandling av hyperlipidemin övervägas. Byte av antiretroviral terapi I första hand bör man byta ut PI mot antingen 1 NRTI (t.ex. abakavir) eller ett NNRTI-preparat. I valet av NNRTI bör det noteras att nevirapin verkar 18 Information från Läkemedelsverket 5:2002

19 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion ge ett fördelaktigare blodlipidmönster och att efavirens kan vara associerad med hyperlipidemi. Farmakologisk behandling av hyperlipidemi Statiner (kolesterolsynteshämmare) Statiner minskar framför allt LDL-kolesterol och höjer HDL-kolesterol. Effekten av statiner vid ARTassocierad hyperlipidemi är ännu ej helt klarlagd. Vid samtidig behandling med PI och vissa statiner finns risk för kraftigt förhöjda statinkoncentrationer. Vid behandling med pravastatin eller fluvastatin är emellertid interaktionsrisken låg varför något av dessa preparat är lämpligast. Myalgi/muskelpåverkan förekommer vid behandling med såväl statiner som NRTI och PI varför en kombination av dessa läkemedel skulle kunna öka risken för allvarlig myopati, rabdomyolys. Ett analogt resonemang gäller för leverpåverkan. Därför bör muskelenzym och levertransaminaser (CK, LD, ASAT, ALAT) kontrolleras regelbundet och särskilt noga hos patienter med underliggande leversjukdom (rekommendationsgrad B). Fibrater Fibrater sänker kolesterol (LDL och VLDL) och framförallt triglycerider och kan därför vara ett alternativ vid hypertriglyceridemi (rekommendationsgrad C). Risk för leverpåverkan föreligger varför försiktighet tillråds hos patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion. Fibrater kan också orsaka myopati (evidensgrad 2b) varför CK, LD, ASAT och ALAT bör kontrolleras fortlöpande. Fibrater och statiner bör ej ges tillsammans och i kombination med ART på grund av ökad risk för rabdomyolys. Nikotinsyra, resiner och fiskolja rekommenderas ej eftersom data rörande eventuella interaktioner med ART saknas. Diabetes mellitus Patienter med lätt förhöjt fasteblodsocker (6,1 6,9) bör kontrolleras regelbundet. Tillståndet utvecklas inte alltid till manifest diabetes särskilt om riskfaktorer minimeras; kost (dietistremiss!), regelbunden motion och vid behov viktreduktion. Samma åtgärder gäller vid manifest diabetes av lätt eller måttlig grad. HbA1c bör kontrolleras dels vid diagnostillfället och sedan en gång per halvår. Vid kraftigt förhöjt blodsocker (>9 mmol/l) eller HbA1c >7% eller vid symtom bör patienten remitteras till diabetesmottagning för utredning och ställningstagande till farmakologisk behandling. Vid typ 2-diabetes är tablettbehandling i första hand indicerad (rekommendationsgrad A). Vid misstanke om typ 1-diabetes bör ett formaliserat samarbete med specialist etableras. Laktacidos Mild hyperlaktatemi förekommer i relativt hög frekvens hos NRTI-behandlade patienter och har ett lågt prediktivt värde för utveckling av svår symtomatisk laktacidos. Screening för hyperlaktatemi rekommenderas därför ej (rekommendationsgrad B). Laktacidos är ett sällsynt men livshotande tillstånd som är vanligare hos kvinnor (evidensgrad 2b). Övriga riskfaktorer är obesitas, fettlever och kronisk leversjukdom. Nytillkomna symtom som föranleder misstanke om laktacidos innefattar extrem trötthet, sjukdomskänsla, buksmärtor, illamående och kräkningar. Hyperventilation är ett sent och allvarligt symtom. Vid klinisk misstanke om symtomgivande laktacidos, kontrolleras laktat i plasma (obs! speciella provtagningsföreskrifter). Vid laktat 2 mmol/l kan laktacidos uteslutas. Vid laktat 2 5 mmol/l bör patienten övervakas, standardbikarbonat/blodgas kontrolleras och laktatprov upprepas efter vila. Även anion gap bör kontrolleras, det vill säga (Na + + K + ) minus (Cl + HCO3 ), och är då ökat. Vid acidos (ph 7,35) utsättes all hiv-behandling. Om acidos ej föreligger kan man expektera och följa patienten med kontroll avseende symtom och laktatnivåer. Ett laktatvärde >5 mmol/l och symtom och/eller acidos föranleder omedelbar utsättning av ART och noggrann övervakning/behandling av patienten (rekommendationsgrad C). Leverfunktionspåverkan Hos hiv-infekterade patienter med underliggande kronisk leversjukdom ses ofta förhöjda levervärden efter insättande av ART. Av det skälet bör varje nydiagnostiserad hiv-infekterad patient screenas för hepatit B och C (rekommendationsgrad B). Vid konstaterad kronisk hepatit bör patienterna bedömas avseende eventuell antiviral behandling av hepatiten och dess konsekvenser för val av ART. Detta bör i idealfallet göras innan ART inleds och om tveksamheter föreligger ske i samråd med läkare med erfarenhet av hepatitbehandling. Information från Läkemedelsverket 5:

20 Rekommendationer Antiretroviral behandling av hiv-infektion Vad gäller svårighetsgraden av leverpåverkan tycks transaminasstegringen hos de allra flesta vara måttlig och oftast reversibel med gradvis återgång till ursprungsvärdena vare sig man fortsätter eller avbryter ART. Hos en patient med nedsatt leverfunktion på basen av kronisk leversjukdom är metabolismen av många läkemedel förlångsammad och det är dessutom rimligt att anta att frekvensen av levertoxiska biverkningar ökar. För dessa patienter bör därför stor försiktighet gälla vid insättande av och under behandlingen med antiretrovirala läkemedel. Förutom diskussion med hepatitläkare bör täta kontroller utföras, avseende utveckling av levertoxicitet, med ALAT, bilirubin, ALP och PK/INR. Vid val av hiv-terapi bör läkemedel med känd risk för svårt leverskada undvikas, i dagsläget främst nevirapin (rekommendationsgrad B). För övriga läkemedel finns inga jämförande frekvenssiffror varför råd är svåra att utfärda. Emellertid bör alltid ställningstagande till koncentrationsbestämning av hiv-läkemedel och eventuell dosjustering äga rum. Vid inträffad misstänkt läkemedelsorsakad leverpåverkan bör utsättande av ART alltid övervägas. Vid återinsättande väljes om möjligt en helt ny kombination av läkemedel (rekommendationsgrad D). Njurfunktionspåverkan Proteashämmaren indinavir har stor benägenhet att kristalliseras i urinen och tubulo-interstitiellt i njuren, speciellt om urinproduktionen är låg på grund av otillräckligt vätskeintag. Njursten med ofta upprepade attacker har rapporterats från nästan var femte patient. Fall av interstitiell nefrit finns rapporterade, ibland med kronisk njursvikt som följd. Kristallbildningen ökar med stigande plasmakoncentration av indinavir och vid njurstensanfall bör plasmakoncentrationsbestämning och eventuell dosreduktion äga rum (rekommendationsgrad C). Vid bestående njurfunktionspåverkan (förhöjt serumkreatinin eller nedsatt glomerulär filtration) bör indinavir utsättas eftersom alternativa likvärdiga terapiregimer oftast finns att tillgå (rekommendationsgrad A). Överkänslighetsreaktioner Överkänslighetsreaktioner och/eller exantem kan förekomma vid behandling med alla antiretrovirala medel, men de allvarligaste formerna har beskrivits i samband med nevirapin och abakavir (evidensgrad 4). Hudutslag är en vanlig biverkning vid behandling med nevirapin och förekommer hos cirka 15% av patienterna, oftast tidigt under behandlingen, ibland med samtidig allmänpåverkan med feber, led- och muskelsmärtor, lymfadenopati, lever- och njurpåverkan (evidensgrad 4). Allvarliga former av hudreaktioner såsom Stevens-Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys kan förekomma varför utsättande av nevirapin bör övervägas vid hudutslag (rekommendationsgrad C). Lindriga eller isolerade hudutslag bör föranleda möjlighet till täta kontakter med mottagningen. Även efavirenz ger en hög frekvens av hudbiverkningar dock oftast av lindrig/ måttlig grad. Vid behandling med abakavir utvecklar cirka 4% av patienterna en överkänslighetsreaktion som i en del fall är svår och livshotande, dödsfall har förekommit (evidensgrad 1c). Denna biverkning inträffar vanligen under de första sex behandlingsveckorna (median 11 dagar) men kan även uppträda senare, inom de första 12 veckorna. Majoriteten patienter har haft feber och/eller hudutslag men båda dessa symtom kan saknas. Andra ofta noterade symtom är mag-tarmbesvär (illamående, kräkningar, diarré eller buksmärtor) och trötthet eller allmän sjukdomskänsla. Även luftvägssymtom (dyspné, hosta eller andfåddhet) muskulo-skeletala besvär (myalgi, artralgi), huvudvärk, parestesier och ödem kan förekomma. Vid somatisk undersökning ses lymfadenopati och i enstaka fall skador på mukösa membran (konjunktivit och munsår) och hypotension. Vid insättning av abakavir bör patienten rekommenderas att vara tillgänglig under de första sex veckorna. Vid symtom under denna tid bör patienten omedelbart kontakta sin läkare innan behandlingen sätts ut om detta är möjligt. Om överkänslighetsreaktion bedöms föreligga utsätts abakavir och återinsättes inte. Patient som avbrutit behandling med abakavir av annan anledning bör noga utvärderas avseende orsak till behandlingsavbrottet och om överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas bör behandlingen inte återinsättas (rekommendationsgrad A). Biverkningsscreening vid antiretroviral terapi Följande variabler bör kontrolleras före start av ART och regelbundet därefter (minst två gånger per år): bestämning av: vikt, blodtryck, Hb, LPK,TPK, ALAT, ASAT, GT, bilirubin, ALP, amylas, kreatinin, LD, Ck, kolesterol, triglycerider (faste-), HDL; beräknat LDL, glukos (faste-) och urat. 20 Information från Läkemedelsverket 5:2002