Arkiverad. Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version Behandlingsrekommendation. Inledning. Förberedelser inför behandling

Transkript

1 , uppdaterad version Behandlingsrekommendation Läkemedelsverket och RAV, Referensgruppen för antiviral terapi, har tidigare vid två tillfällen, 2002 och 2003, i samarbete publicerat rekommendationer för behandling av hiv-infektion. En arbetsgrupp ur 2002 års expertgrupp har nu på nytt reviderat texten. Sedan de tidigare behandlingsrekommendationerna publicerades för två år sedan har fem nya läkemedel tillkommit; emtricitabin, atazanavir, fosamprenavir och enfuvirtid. Det sistnämnda är det första läkemedlet i en ny klass hiv-läkemedel, fusionshämmare (se Faktaruta 1). Inom en snar framtid kommer sannolikt även tipranavir att finnas tillgängligt på marknaden. Samtidigt har ett läkemedel innehållande zalcitabin avregistrerats. De uppdaterade rekommendationerna ligger i linje med de tidigare, men ökad kunskap tillåter nu mer specifika rekommendationer. Således rekommenderas nu att initial behandling ges med två nukleosidanaloger (NRTI) och en icke-nukleosidanalog (NNRTI) eller två NRTI och en proteashämmare (PI). Bland NRTI rekommenderas inte längre stavudin. Bland NNRTI bör efavirenz väljas framför nevirapin utom i speciella situationer. Slutligen bör PI förstärkas (boostras) med ritonavir (PI/r). Nytt är även att rekommendationer nu ges för val av preparat vid samtidig infektion med hepatit B virus (HBV) och tuberkulos (TB). Rekommendationerna är som tidigare evidensgraderade i enlighet med Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, och har även kompletterats med referenser för nytillkomna avsnitt och data som ej ges referenser till i tidigare bakgrundsdokumentation. Inledning Hiv-infektion är ett stort globalt problem. UNAIDS beräknar att cirka 40 miljoner människor i världen f.n. lever med hiv och infektionen orsakar årligen tre miljoner dödsfall. Totalt har över 25 miljoner avlidit sedan första AIDS-fallet diagnosticerades I Sverige hade t.o.m. december 2004 sammanlagt patienter rapporterats vara hiv-infekterade. Av dessa hade patienter rapporterats ha insjuknat i AIDS och avlidit, men det verkliga antalet avlidna är troligen högre. Uppskattningsvis kontrolleras cirka personer vid hiv-kliniker i Sverige idag och av dessa står cirka 2/3 på antiretroviral behandling. Tillgången till antiretrovirala medel har markant förbättrat prognosen för hiv-infekterade personer i Sverige. Det första hiv-medlet, zidovudin, introducerades 1987 och har följts av flera nya läkemedel. Helt avgörande för framgången med antiretroviral terapi var införandet av kombinationsbehandling som visats ge bättre effekt och minskad resistensutveckling. Kombinationsterapi introducerades 1996 och medförde snabbt en drastisk minskning av sjuklighet och dödlighet. Den botar dock inte infektionen och behandlingen förväntas för närvarande bli livslång. Mot bakgrund av att hiv-behandlingen är komplicerad och att terapisvikt, resistensutveckling och allvarliga biverkningar förekommer, utarbetade Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV; i november 2001 behandlingsrekommendationer (Information från LV 5:2002, Antiretroviral behandling av HIV-infektion; Rekommendationerna uppdaterades Sedan dess har ytterligare läkemedel och ny kunskap om hiv-behandling tillkommit vilket föranlett en ny uppdatering av rekommendationerna. Förberedelser inför behandling En förutsättning för framgångsrik behandling är att patienten är välinformerad och motiverad till hög läkemedelsföljsamhet (Faktaruta 2). Det är sällan bråttom att inleda behandlingen och den bör inte inledas förrän patienten fått tillfälle att noga diskutera sina förväntningar och sin inställning till infektionen och den planerade hiv-medicineringen, gärna med olika personalkategorier och vid upprepade tillfällen. Inför ställningstagande till behandling bör en riskbedömning göras avseende hjärt-kärlsjukdom, leversjukdom, psykiatrisk sjukdom, drog- och alkoholberoende m.m. (se biverkningsavsnittet för detaljer). Skriftlig och muntlig information om läkemedlen avseende biverkningar, doseringsintervall, födorestriktioner och annan relevant information bör ges. Behovet av god följsamhet måste betonas. Vid behandlingsstart kan dosett eller andra doseringshjälpmedel vara av värde. När skall terapin inledas? Det råder stor enighet om att terapi skall inledas när hiv-infektionen ger symtom eller kompliceras av tillstånd orsakade av immunologisk svikt. Behandling kan dessutom vara aktuell vid speciella hiv-associerade tillstånd som exempelvis uttalad trombocytopeni, Kaposis sarkom eller vid hiv-relaterade neurologiska symtom. Vid graviditet och primär hiv-infektion gäller speciella överväganden. Vid asymtomatisk hiv-infektion avgör CD4-cellstalen när behandling bör övervägas (Evidensgrad 1b, Rekommendationsgrad A). 10 Information från Läkemedelsverket 4:2005

2 Faktaruta 1: Nya hiv-läkemedel Emtricitabin (Emtriva) är en ny cytidinanlog inom NRTI-klassen som både ur effekt- och resistenssynpunkt bedöms likvärdig med lamivudin. Dokumentationen och den kliniska erfarenheten är dock mer omfattande för lamivudin. Emtriva 200 mg hårda kapslar ges en gång dagligen med eller utan föda. Truvada är en kombinationstablett innehållande tenofovir och emtricitabin, och är ett alternativ som NRTI-komponent i framför allt endoskombinationer. Emtricitabin är liksom lamuvidin aktivt mot HBV in vitro och utvärderas för närvarande med avseende på klinisk aktivitet hos patienter med kronisk HBV-infektion. Kivexa är en kombinationstablett innehållande abakavir och lamvidudin, och är ett alternativ som NRTI-komponent. Abakavir (Ziagen) är godkänt för dosering en gång dagligen. Tipranavir (Aptivus) är en ny PI som boostras med 200 mg ritonavir 2. Tipranavir har i vissa fall effekt mot virus som blivit resistent mot andra PI och bedöms f.n. komma till användning uteslutande vid PI-svikt. På grund av en uttalad risk för oönskade interaktioner kan tipranavir inte kombineras med andra PI i s.k. boostrade dubbel-pi-regimer. Interaktionsrisken bör även beaktas för all annan samtidig behandling med läkemedel som huvudsakligen elimineras via metabolism. Atazanavir (Reyataz) är en PI som är godkänd för behandling av hiv-1 infekterade, antiretroviralt behandlingserfarna vuxna. Atazanavir, 300 mg, boostrad med ritonavir (100 mg) har i en studie visats likvärdig med lopinavir + ritonavir givet till måttligt PI-erfarna patienter. Atazanavir metaboliseras, liksom övriga PI, huvudsakligen av CYP3A4. En liknande interaktionsprofil som för övriga PI är därför att förvänta. Protonpumpshämmare minskar atazanavirkoncentrationen och samtidig behandling är därför kontraindicerad. Reversibel höjning av indirekt (okonjugerat) bilirubin är en vanligt förekommande biverkan som dock sällan leder till behandlingsavbrott. Till skillnad från övriga PI påverkas inte blodfetterna i någon större omfattning. Fosamprenavir (Telzir) är en prodrug till amprenavir och är godkänd för behandling av naiva eller behandlingserfarna vuxna. Den rekommenderade dosen är 1 tablett à 700 mg fosamprenavir 2 gånger dagligen tillsammans med 100 mg ritonavir 2 gånger dagligen. Fosamprenavir tabletter kan tas oberoende av födointag. I 48-veckorsstudierna sågs en biverkningsprofil motsvarande den för de PI som fosamprenavir jämfördes med. Terapisvikt vid fosamprenavirbehandling förefaller ge begränsad korsresistens mot övriga PI. Saquinavir (Invirase) en ny formulering, 500 mg filmdragerad tablett, av saquinavir som reducerar tablettantalet per dostillfälle (1 000 mg) från 5 till 2. Enfuvirtid (Fuzeon) är det första läkemedlet ur en ny grupp, fusionshämmare, vilka tillhör den nya klassen inträdeshämmare. Enfuvirtid är en peptid som binder till en del av det transmembrana proteinet gp41 varvid fusionen mellan virushöljet och målcellsmembranet hämmas. Medlet injiceras subkutant 2 ggr dagligen. Effekt har visats i studier av terapierfarna patienter där bakgrundsterapin ändrats vid påbörjande av enfuvirtid behandling. Enfuvirtid resistens kan uppstå. Biverkningsprofilen är lokala biverkningar och en något ökad risk för lunginflammation. Tillgängliga hiv-läkemedel De hiv-läkemedel som finns godkända idag indelas i fyra klasser. De två första hämmar hiv:s omvända transkriptas (RT) och kallas nukleosidanaloger eller nukleotidanaloger (nucleoside or nucleotide RT inhibitors, NRTI), respektive icke-nukleosid RT-hämmare (non-nucleoside RT inhibitors, NNRTI). Den tredje klassen av läkemedel är riktad mot ett annat av hiv:s enzym, proteaset, och kallas följaktligen för proteashämmare (protease inhibitors, PI). Den fjärde och senast introducerade läkemedelsklassen hämmar hiv:s inträde i målcellen och kallas inträdeshämmare. Idag utgör enfuvirtide, som tillhör undergruppen fusionshämmare (fusion inhibitors, FI) det enda registrerade läkemedlet inom denna nya klass (Tabell I). Det finns även fasta NRTI- och PI-kombinationer. De fasta kombinationerna kan delas in i sådana som innehåller två eller tre aktiva substanser givna i etablerad terapeutisk dos och de som innehåller en PI Information från Läkemedelsverket 4:

3 tillsammans med en mindre dos ritonavir (s.k. ritonavirboostrad PI, PI/r) (se Faktaruta 4). Följande fasta läkemedelskombinationer förekommer: zidovudin och lamivudin (Combivir); zidovudin, lamivudin och abakavir (Trizivir); abakavir och lamivudin (Kivexa); tenofovir och emitricitabin (Truvada); lopinavir och ritonavir (Kaletra). Som framgår nedan så rekommenderas användning av ritonavirboostrad PI vid nyinsatt eller modifierad behandling. Vid för övrigt framgångsrik behandling med nelfinavir eller annan oboostrad PI är inte byte nödvändigt utan individuella förhållanden avgör den fortsatta behandlingen. Detta gäller också vid där behandling påbörjats med trippel NRTI eller med nevirapin. Lopinavirkapseln innehåller en fast sådan kombination. Faktaruta 4 ger rekommendationer för övriga PI. För ytterligare information om läkemedlen, se Produktresuméer på samt Förstahandsbehandling är 2 NRTI + 1 NNRTI eller 2 NRTI och en PI/r (Rekommendationsgrad A) (se Faktaruta 4 och Faktaruta 5). Dessa två alternativ bedöms ur effektsynpunkt vara likvärdiga. Biverknings- och följsamhetsaspekter blir därmed avgörande för valet. NNRTI-preparaten innebär färre tabletter men har en lägre genetisk barriär mot resistensutveckling. Se för övrigt biverkningsavsnittet. Tre NRTI eller icke boostrad PI bör ej ges som initial behandling pga. större risk för behandlingssvikt (Rekommendationsgrad 2a) (1,2). Induktionsbehandling (t.ex. 2 NRTI plus PI/r plus NNRTI) har diskuterats för svårt sjuka patienter men är inte tillräckligt studerat för att kunna rekommenderas. Faktaruta 2. Faktorer av betydelse för grad av följsamhet till antiretroviral terapi (ART) (Evidensgrad 2c; Rekommendationsgrad: B). Patientrelaterade: a) Kognitiva: upplevda behov av medicininsättning; attityd och tilltro till ART: kunskaper om och förståelse av syftet med ART; tilltro till sig själv att klara av behandlingen. b) Situationsbundna: depressivitet/depression; alkohol/droger; patientens subjektiva skäl c) Psykosociala: medicinregimen (antal doser, dosintervall, instruktioner om födointag) i förhållande till patientens dagliga livsföring; följsamhet till återbesök Behandlingsrelaterade: Biverkningar Rädsla för metabola biverkningar Medicinregim (typ av läkemedelskombinationer) Sjukdomsfas Omgivningsrelaterade: Kunskap, erfarenhet och förmåga till empati hos sjukvårdspersonal Anhörigas stöd Patientorganisationer/stödgrupper Faktaruta 3. Initiering av hiv-behandling Symtomatisk hiv-infektion Hiv-associerade tillstånd, se text Behandling överväges oavsett CD4-tal Asymtomatisk hiv-infektion CD4-celler >350 CD4-celler = CD4-celler <200 Behandling är sällan indicerad. Behandling bör planeras så den kan inledas innan CD4-cellsantalet sjunkit under 200. Hastigheten i CD4-fallet samt patientens önskemål och beredskap att börja behandling ger vägledning till när i intervallet behandlingen inleds. Behandling rekommenderas. 12 Information från Läkemedelsverket 4:2005

4 Tabell I. Aktuella hiv-läkemedel inom fyra läkemedelsklasser Nukleosidanaloger RT-hämmare (NRTI) Icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI) Proteashämmare (PI) Inträdeshämmare (Fusionshämmare) (FI) zidovudin (AZT, ZDV) nevirapin (NVP) ritonavir (RTV) enfuvirtid T-20 stavudin (d4t) efavirenz (EFV)* indinavir (IDV) lamivudin (3TC)* saquinavir (SQV) emitracibin (FTC)* nelfinavir (NFV) didanosin (ddi)* lopinavir (LPV) tenofovir (TDF)*, ** amprenavir (APV) abakavir (ABC)* fosamprenavir (fapv) atazanavir (ATV)* tipranavir (TPV)*** * Dessa läkemedel är godkända för endos ** Nukleotidanalog *** Tillgängligt på licens Ett antal preparat är godkända för dosering en gång dagligen (Tabell I) och ytterligare läkemedel utvärderas för denna dosering. Vissa kombinationer leder emellertid i praktiken till två doser per dag pga. olika födorestriktioner, exempelvis didanosin. Det finns idag dock inga studier som visar att följsamheten eller behandlingseffekt ökar (eller minskar) vid endosregimer för hiv-infektion. Hiv behandling för första gången Val av initial hiv-terapi Fortfarande är kunskapen ofullständig om olika läkemedelskombinationers för- och nackdelar varför det är önskvärt att så många patienter som möjligt utvärderas i kliniska behandlingsstudier. I Sverige pågår den prövarinitierade NORTHHiv studien av behandlingsnaiva patienter (northhiv@infect.gu.se). Val av NRTI: Zidovudin + lamivudin har en väldokumenterad god effekt och kan därför rekommenderas (Rekommendationsgrad B). Vid behov av endos är tenofovir tillsammans med lamivudin eller emtricitabin ett nytt alternativ som bedöms vara likvärdigt (Rekommendationsgrad B). Även abakavir och lamivudin är ett dokumenterat alternativ (3). Då Faktaruta 4. Ritonavirförstärkta proteashämmarregimer atazanavir 300 mg x 1 + ritonavir 100 mg x 1 fosamprenavir 700 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 indinavir mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 saquinavir 1000 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 tipranavir 500 mg x 2 + ritonavir 200 mg x 2 Doserna kan behöva justeras vid samtidig NNR- TI- behandling. både abakavir och efavirenz kan orsaka hudutslag bör detta beaktas vid tolkning av hudbiverkningar. Dokumentationen och erfarenheten av andra NRTI-kombinationer är mer begränsad. Tydligt är dock att vissa kombinationer skall undvikas. Stavudin + zidovudin skall inte användas på grund av antagonism. Det är inte heller meningsfullt att använda emtricitabin + lamivudin då det inte ger någon additiv eller synergistisk effekt. Tenofovir + abakavir samt tenofovir + didanosin skall inte heller användas pga. ökad risk för behandlingssvikt (4,5). Abakavir + didanosin bör undvikas då kombinationen ej är tillräckligt utvärderad. Ökad risk för biverkningar ses vid kombination av stavudin + didanosin varför denna kombination ej rekommenderas (Evidensgrad 2b) (6). Val av NNRTI: Efavirenz bedöms ha den mest solida dokumentationen och rekommenderas framför nevirapin (Rekommendationsgrad B). Nevirapin har vid normala CD4-tal visats kunna orsaka svår leverskada och allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive Stevens-Johnsons syndrom och bör inte ges om CD4-talet överstiger 250 (7). I speciella situationer kan dock nevirapin vara att föredra framför efavirenz, framför allt vid tidig graviditet eller graviditetsönskan Faktaruta 5. Behandlingsregimer vid tidigare obehandlad hiv-infektion Behandlingsregimer vid tidigare obehandlad hivinfektion Behandlingen skräddarsys för varje patient men vanligen ges i första hand (Rekommendationsgrad A): Zidovudin + lamivudin + efavirenz Zidovudin + lamivudin + lopinavir/r Alternativ Till zidovudin + lamivudin Tenofovir + lamivudin eller tenofovir + emtracitabin Abakavir + lamivudin Till lopinavir/r Atazanavir/r Information från Läkemedelsverket 4:

5 (se Rekommendation och restriktion i Profylax och behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor ) eftersom efavirenz kan ge fosterskador samt då efavirenz bedöms vara olämpligt pga. risken för CNS-biverkningar. Val av proteashämmare: Lopinavir/r är den bäst dokumenterade PI med god antiretroviral effekt och rekommenderas därför i första hand (Rekommendationsgrad A). Oboostrad PI bör ej användas pga. sämre effekt (2). Ett nytt endosalternativ är boostrad atazanavir som förefaller ha lägre risk för metabola biverkningar (Evidensgrad 4) (8). Den vetenskapliga dokumentationen kring boostrad atazanavir är begränsad och kombinationen är därför inte godkänd av regulatoriska myndigheter för behandling av terapinaiva patienter. Kända risker och biverkningar med andra boostrade PI gör dock boostrad atazanavir till ett möjligt alternativ. Ytterligare studier behövs således kring behandling med boostrad atazanavirs hos terapinaiva patienter. Kunskapen är begränsad rörande interaktioner mellan boostrade PI och andra läkemedel förutom för lopinavir/r. Uppföljning Patientens följsamhet till medicineringen under den första tiden efter insatt behandling är avgörande för resultatet av terapin (Evidensgrad 3a) (Faktaruta 2). Patientens psykiska och fysiska hälsa bör uppmärksammas och tät kontakt med mottagningen bör därför erbjudas. CD4-tal och hiv-rna nivåer följs (se nedan) liksom laboratorievärden för att upptäcka biverkningar (se nedan). Koncentrationsbestämning av NNRTI och PI kan vara av värde två till fyra veckor efter insatt eller ändrad terapi. Behandlingsmål och monitorering Det virologiska målet för behandlingen är att virusnivån i plasma sjunker med minst 2 log efter fyra veckors behandling och till under 50 kopior/ml inom tre till fyra månader efter behandlingsstart samt att hämningen av virusreplikationen därefter kvarstår (Rekommendationsgrad B). Om virusnivån är mycket hög kan det ta något längre tid att uppnå icke-detekterbart hiv-rna. Om virussänkningen inte når uppsatta mål bör orsaken efterforskas, se rekommendation för åtgärder nedan. Möjliga orsaker inkluderar framför allt bristande följsamhet, men även suboptimala läkemedelskoncentrationer eller förekomst av resistent virus. Profylax mot Pneumocystis jerovici kan sättas ut om CD4-cellerna överstiger 200. Sekundär profylax mot infektion med atypiska mykobakterier och cytomegalovirus kan sättas ut om CD4-cellerna överstiger 100, och mot Cryptococcus och toxoplasma vid CD4- celler över 200, vid två konsekutiva tillfällen, under förutsättning att behandlingen mot infektionerna har slutförts. För rekommendationer angående behandlingsmonitorering se separat avsnitt nedan. Fortsatt behandling Byte av terapi vid tillfredsställande behandlingssvar Byte av behandling trots tillfredställande behandlingssvar är relativt vanligt och görs framför allt för att förenkla terapin och för att minska biverkningar. Byte av behandling i syfte att förenkla terapin kan ske om ett tillfredställande virologiskt terapisvar (virusnivå <50 kopior/ml) förelegat under minst sex månader och verifierats i två konsekutiva provtagningar. Den hittills bäst dokumenterade förenklingsmodellen är övergång från 2 NRTI +1 PI till 3 NRTI (zidovudin + lamuvidin + abakavir) i kombinationstablett (Evidensgrad 1b). Detta bör dock undvikas om patienten tidigare erhållit behandling med endast en eller två NRTI pga. starkt ökad risk för att kvarvarande NRTI-resistens föreligger som inte är detekterbart med rutinmetoder. Denna resistens ökar avsevärt risken för behandlingssvikt. De individer hos vilka behandlingen förenklades har uppvisat likvärdigt eller bättre behandlingsresultat vid 48 veckor, sannolikt som uttryck för ökad följsamhet, jämfört med hos dem där behandlingen inte modifierades. Övriga trippel-nrti kombinationer rekommenderas inte och flera är t.o.m. kontraindicerade, exempelvis abakavir + lamivudin + tenofovir (4) respektive didanosin + lamivudin + tenofovir (5). Byte på grund av biverkningar sker lämpligen genom att det läkemedel som förmodas ge upphov till dessa byts mot ett annat läkemedel i samma klass, men med annat biverkningsmönster. NNRTI kan även bytas mot PI och vice versa. Vid förändring av behandling ska tidigare behandlingshistoria liksom tidigare resistensbestämningar beaktas. Om anamnes och/eller resistensbestämning indikerar att resistens mot ett eller flera läkemedel kan ha förelegat bör inte en förenklingsregim innehålla dessa läkemedel eller läkemedel för vilka korsresistens kan föreligga. Mängden hiv-rna bör kontrolleras en månad efter bytet och om fortsatt virusnivå <50 kopior/ml följs patienten med provtagning tre till fyra gånger per år (Rekommendationsgrad C). Utsättning av behandling Strukturerade behandlingsuppehåll (structured treatment interruptions, STI) har inte visat sig ha några positiva kliniska, immunologiska eller virologiska långtidseffekter (Evidensgrad 3a) (9). Om behandlingen startats vid höga CD4-tal (>350) och det föreligger en längre tids tillfredsställande virologiskt svar, höga CD4-tal och behandlingströtthet eller biverkningar kan ett noga övervakat behandlingsuppehåll övervägas. Någon gång kan behandlingen även behöva avbrytas för kortare eller längre tid vid lägre CD4-tal. Det bör dock ej ske om patienten tidigare haft CD4-tal under 200 eller AIDS-diagnos. 14 Information från Läkemedelsverket 4:2005

6 Vid behandlingsuppehåll bör beaktas att det finns en risk för resistensutveckling eftersom olika läkemedel ofta har olika halveringstid. Inga säkra rekommendationer finns för hur detta skall hanteras men om regimen innehåller en NNRTI bör denna sättas ut en tid innan NRTI preparaten (10). Det finns idag inga säkra data på hur lång tid innan NNRTI bör sättas ut men två till fyra veckor är sannolikt en rimlig tidsperiod. Ett alternativ är att byta NNRTI mot lopinavir/r under fyra veckor innan utsättandet. Noggrann information inför utsättning, och fortsatt stöd, är av stor betydelse. Det är också viktigt att informera patienten om att smittsamheten ökar efter utsättande av behandlingen. Eftersom det är vanligt med ett snabbt CD4-fall efter avbruten behandling rekommenderas CD4-cellsbestämning efter en månad och därefter var till varannan månad under det första halvåret. Bestämning av hiv-rna utförs som för andra obehandlade patienter. Handläggning av behandlingssvikt Handläggning av behandlingssvikt kräver ett individualiserat ställningstagande och stor kompetens. Behandlingskonferenser med flera erfarna hiv-specialister, farmakolog och virolog är av stort värde. Definition av virologisk, immunologisk och klinisk terapisvikt Virologisk svikt föreligger när virusnivåer i plasma ligger över detektionsgränsen (>50 kopior/ml) i två konsekutiva provtagningar efter mer än sex månaders behandling. Enstaka hiv RNA värden på >50 kopior/ml (s.k. blips ) hos en patient som uppnått behandlingsmålet är inte ett tecken på virologisk behandlingssvikt och är inte anledning till behandlingsförändring (11). Immunologisk svikt innebär sjunkande CD4-celler eller utebliven ökning i två konsekutiva prover trots behandling. Klinisk svikt uppstår när en patient utvecklar AIDS eller andra hiv-relaterade symtom under pågående behandling. Virologisk svikt utgör anledning till utredning och ställningstagande till behandlingsmodifiering eftersom den ofta leder till immunologisk och klinisk svikt Utredning vid virologisk terapisvikt Den vanligaste orsaken till virologisk terapisvikt är otillräcklig följsamhet. Penetrera följsamheten noga vid varje besök och diskutera eventuell förändring av rutinerna för medicinintag. Patientens läkemedelsbehandling avseende både hiv-läkemedel och övriga läkemedel, inklusive eventuella naturläkemedel, bör gås igenom. Kostvanor och andra orsaker till nedsatt absorption bör diskuteras. Koncentrationsbestämning av läkemedlen rekommenderas. Genotypisk resistensbestämning bör också utföras, såväl vid förstagångssvikt (Rekommendationsgrad B) som vid upprepad svikt (Rekommendationsgrad A) (12). Frånvaro av resistensmutationer kan vara ett tecken på bristande följsamhet. Terapival vid förstagångssvikt: vid terapibyte pga. virologisk svikt byttes tidigare alltid samtliga antiretrovirala läkemedel ut och det vetenskapliga stödet för detta är omfattande (Rekommendationsgrad A). Numera kan man även utnyttja resultatet av resistensbestämningen för att selektivt byta delar av behandlingen (Rekommendationsgrad D). Långtidsstudier som jämför dessa handlingsalternativ saknas. Ett motiv att byta ut alla läkemedel är att det finns en risk för förekomst av resistenta virusvarianter som inte kan detekteras vid resistensbestämning (minor variants). Möjliga fördelar med selektivt byte, baserat på resistensbestämning, är att man kan fortsätta med vissa av de läkemedel som bedömdes vara optimala för patienten vid behandlingsstarten. Resistensbestämningen gör det också möjligt att undvika nya läkemedel som uppvisar korsresistens med de gamla som ska bytas ut. Dessutom kan det vara lättare att värdera eventuella biverkningar om inte alla läkemedel är nya. Vid virusnivåer på > kopior/ml rekommenderas emellertid att alla läkemedel i regimen byts ut, oavsett resistensmönster (Rekommendationsgrad D). Terapival bör ske efter konsultation av specialist med stor kompetens i hiv-behandling (Evidensgrad 3a, Rekommendationsgrad B). I ställningstagandet bör hänsyn tas till bl.a. tidigare behandling, tidigare och nya resistensbestämningar, virusmängd, biverkningar av aktuell terapi och andra möjliga behandlingsalternativ. Vid svikt på PI-innehållande behandling bör i första hand PI bytas mot 1 NNRTI (Rekommendationsgrad B). Om kontraindikationer mot NNRTI föreligger kan annan PI/r användas. Detta kombineras då med två nya NRTI (Rekommendationsgrad B). Vid valet av nya NRTI måste hänsyn tas till risken för korsresistens mellan olika NRTI. Vid behandlingssvikt på en zidovudininnehållande behandling bör risken för korsresistens via s.k. tymidinassocierade mutationer (TAM) uppmärksammas. TAM kan i varierande grad reducera effekten av en efterföljande behandling med stavudin, abakavir, tenofovir och didanosin. Genotypisk resistensbestämning i kombination med diskussion med hiv-expert är här av stort värde. Även andra NRTI kan ge upphov till korsresistens. Tenofovir kan ge korsresistens för abakavir och didanosin. Abakavir kan ge korsresistens för tenofovir, didanosin, lamivudin och emtricitabin. Full korsresistens föreligger mellan lamivudin och emtricitabin. En höggradig resistens mot NNRTI, lamivudin och emtricitabin uppkommer snabbt (ofta inom veckor) vid svikt på behandling som innehåller något av dessa läkemedel. Mätbara virusnivåer under pågående behandling med NNRTI, lamivudin eller emtricitabin innebär oftast resistens mot det använda läkemedlet. I vissa fall kan det ändå vara av värde att Information från Läkemedelsverket 4:

7 återanvända lamivudin eller emtricitabin, eftersom virus med resistens mot dessa läkemedel eventuellt kan uppvisa högre känslighet för andra NRTI och lägre virulens (viral fitness) och eftersom biverkningsprofilen är gynnsam. Även i denna situation är diskussion med hiv-erfaren virolog/kliniker av värde. Om nelfinavir ingått i den sviktande regimen kan behandling med PI/r och två nya NRTI övervägas (Rekommendationsgrad D), detta speciellt om endast en mutation i position 30 (D30N) i hiv proteas påvisats (Evidensgrad 3a). Det är visat in vitro att resistensutveckling mot atazanavir sker via primärmutation I50L och mot fosamprenavir med primärmutationen I50V. Sannolikt föreligger ingen korsresistens mot övriga PI vid dessa mutationer (Evidensgrad 3). Handläggning av svikt på 2 NRTI och 1 NNRTI följer samma principer som för svikt på 2 NRTI och 1 PI (Rekommendationsgrad B). Med få undantag föreligger uttalad korsresistens mellan efavirenz och nevirapin vid svikt på NNRTI-innehållande behandling. NNRTI byts därför i första hand till PI/r. NRTI byts enligt anvisningar ovan. För handläggning av svikt på 3 NRTI ska korsresistensaspekter inom NRTI-gruppen beaktas när NRTI-preparat ska ingå i den följande terapin. Ingen korsresistens föreligger mellan NRTI och NNRTI respektive PI varför valet av NNRTI eller PI/r sker på basis av sedvanliga överväganden. Fusionshämmaren enfuvirtid bör ej användas vid förstagångssvikt. Behandlingsmål och monitorering vid förstagångssvikt Samma behandlingsmål gäller vid varje terapibyte som vid första linjens terapi det vill säga målet är att virusnivån ska sjunka med minst 2 log efter fyra veckors behandling och till <50 kopior/ml inom tre till fyra månader samt att hämningen av virusreplikationen därefter kvarstår. Hos en del patienter kan det dock vara nödvändigt att modifiera behandlingsmålet om förutsättningarna för ett optimalt terapisvar är ogynnsamma. För rekommendationer angående behandlingsmonitorering se separat avsnitt nedan. Terapival vid upprepad svikt Handläggning av upprepad behandlingssvikt kräver ett individualiserat ställningstagande och stor kompetens. Behandlingskonferenser med flera erfarna hivspecialister, farmakolog och virolog är här av extra stort värde. Om möjligt och lämpligt bör patienten ingå i behandlingsstudie med nya anti-hiv läkemedel. Analys av data från resistensbestämningar och behandlingshistoria, inklusive biverkningar, kan indikera att minst ett aktivt läkemedel återfinns inom alla tre klasser (NRTI, NNRTI eller PI), inom två klasser, inom en klass eller inom ingen klass. Valet av ny behandling eller alternativ handläggning baseras på denna analys (Rekommendationsgrad B). Hos dessa patienter kan även fusionshämmaren enfuvirtid vara ett alternativ tillsammans med andra aktiva läkemedel (Rekommendationsgrad A). Licenspreparatet tipranavir kan också övervägas. Patienter som inte har aktiva läkemedel i någon klass eller endast en bör handläggas efter individuella överväganden. Av vikt för bedömningen är dessa individers CD4-cellsnivå. I de flesta fall är sannolikt fortsatt behandling med PI/r-baserad terapi det bästa alternativet, särskilt hos patienter med CD4-celler under /mikroliter (Rekommendationsgrad D). Vid ett eventuellt terapiavbrott är det av stor vikt att patienten informeras om risken för ökad smittsamhet. CD4-celler bör åtminstone initialt mätas med en månads intervall (Rekommendationsgrad D). Vid CD4-cellstal under 200/mikroliter rekommenderas insättning av primärprofylax mot Pneumocystis jerovici. Hos patienter med immunologisk och virologisk svikt och multiresistent virus kan behandling med så kallad mega-haart övervägas (Rekommendationsgrad C). Vid mega-haart används t.ex. 3 NRTI, 1 NNRTI och 1 2 PI/r med målsättning att om möjligt minska antalet läkemedel när behandlingseffekt uppnåtts. Behandlingsmål och monitorering vid upprepad svikt Samma behandlingsmål gäller vid varje terapibyte som vid första linjens terapi, se ovan. Vid upprepad svikt blir det dock ibland nödvändigt att modifiera behandlingsmålet om förutsättningarna för ett optimalt terapisvar är ogynnsamma. Detta gäller speciellt hos patienter med multiresistens som sällan uppnår behandlingsmålet icke-detetekterbara virusnivåer i plasma. Hos dessa patienter kan behandlingen betraktas som adekvat om virusmängden stabiliseras på lägre nivåer och CD4 cellerna inte sjunker. För rekommendationer angående behandlingsmonitorering se separat avsnitt nedan. Behandling i vissa speciella situationer Behandling av primär hiv-infektion (PHI) Patienter med uttalade symtom vid PHI har sämre prognos än symtomfria (Evidensgrad 2b). De teoretiska fördelarna med antiretroviral behandling av PHI skall vägas mot riskerna för långtidsbiverkningar. Vid tidig diagnos av symtomgivande PHI bör man överväga att omedelbart inleda behandling. Samråd rekommenderas med klinik med erfarenhet av handläggning av PHI. Då dessa patienter inte hinner förberedas inför sin hiv-behandling på rekommenderat sätt är det viktigt med särskilda insatser för att uppnå god följsamhet efter insatt behandling. De studier som hittills gjorts har dock inte visat någon klinisk fördel med tidigt insatt behandling (13). 16 Information från Läkemedelsverket 4:2005

8 Då det finns många oklarheter kring både värdet av, formerna för och längden av antiretroviral terapi vid PHI bör behandling om möjligt ske inom ramen för kliniska studier. Postexpositionsprofylax (PEP) PEP är indicerat efter sticktillbud med hiv-kontaminerat instrument där huden penetrerats (Evidensgrad 3b, Rekommendationsgrad B), efter oskyddat samlag med hiv-infekterad person eller om spruta delats med hiv-infekterad narkoman (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). PEP kan även vara aktuell efter exposition av hiv-infekterat blod på slemhinna eller skadad hud (Rekommendationsgrad D). Om antiretroviral behandling ges, bör den påbörjas omedelbart, oberoende av tid på dygnet. Om mer än 72 timmar förflutit finns ingen indikation för PEP (Evidensgrad 3b, Rekommendationsgrad B). Kontakt med läkare med erfarenhet av hiv-behandling rekommenderas. Behandling med 2 NRTI + 1 PI eller annan kombination anpassad till resistensmönstret hos index-patientens virus och/eller index-patientens nuvarande och tidigare behandling, ges under fyra veckor (Rekommendationsgrad D). Nevirapin skall undvikas pga. risken för allvarliga biverkningar. Den riskutsatte bör följas med test för hiv-antikroppar dag 0 samt 6, 12 och 24 veckor efter exposition. Motivet till att följa personerna i sex månader är att antikroppsutvecklingen kan vara långsammare när behandling givits. Det psykologiska omhändertagandet är av största vikt. Hiv-behandling vid tuberkulos och andra mykobakterieinfektioner Betydelsefulla interaktioner föreligger mellan antiretrovirala och antimykobakteriella läkemedel. TB bör behandlas först om patientens CD4-celler överstiger 200, i övriga fall bör inte antiretroviral terapi fördröjas (Evidensgrad 2a). När infektionerna behandlas samtidigt skall läkemedel mot mykobakterier väljas och doseras med hänsyn tagen till interaktionsrisk med antiretrovirala läkemedel. Av denna anledning väljs rifabutin framför rifampicin och vid behandling av atypiska mykobakterier azitromycin framför klaritromycin. Rifabutindosen måste ökas 50 % vid samtidig behandling med efavirenz och sänkas till 150 mg var annan dag vid samtidig PI/r-behandling. Koncentrationsbestämning rekommenderas av både de antimykobakteriella (rifabutin, azitromycin) och de antiretrovirala läkemedlen. Hiv-behandling vid samtidig hepatit B-virus eller hepatit C-virus infektion Co-infektioner med hepatit B (HBV) och hepatit C (HCV) är vanliga som ett resultat av att transmissionsvägarna för dessa virus är desamma som för hiv. I Europa är cirka 10 % av hiv-infekterade patienter samtidigt kroniskt infekterade med HBV och cirka 30 % med HCV, med högre prevalens (50 90 %) i vissa grupper såsom iv missbrukare och blödarsjuka. Med antiretroviral terapi har överlevnaden hos hivinfekterade patienter signifikant förbättrats, medan leverrelaterade komplikationer associerade med HBV och HCV blivit en ledande orsak till morbiditet och mortalitet. De terapiframgångar som vunnits inom hepatitområdet har inneburit nya behandlingsmöjligheter för co-infekterade hiv-patienter. Målet med hepatitbehandlingen är att om möjligt eliminera virus, förhindra progress av leverskadan och utvecklingen av senkomplikationer som cirrhos, leversvikt och hepatocellär cancer. Terapeutiska strategier hos co-infekterade patienter varierar beroende på hiv-infektionens stadium, om ART-behandling pågår eller ej och på leverskadans omfattning (baserad på histologiska och biokemiska parametrar). En noggrann utredning av både hiv och HBV/HCV måste göras för att fastställa indikation, eventuella kontraindikationer ochförväntade biverkningar. Om möjligt bör hepatitbehandlingen ske innan ART påbörjas. Hos co-infekterade med samtidig ART måste risker för läkemedelsinteraktioner och biverkningar särskilt beaktas. Behandlingen är komplicerad och bör ske i samråd mellan hiv- och hepatitspecialist. Kronisk hepatit B För behandling av kronisk hepatit B finns idag fyra läkemedel godkända interferon alfa, pegylerat interferon alfa-2a, lamivudin och adefovir. De två senare är nukleos(t)id analoger med effekt också på hiv. Ytterligare två läkemedel som är godkända för hivbehandling, emtricitabin och tenofovir, har aktivitet också mot HBV och är under utvärdering på denna indikation (14,15). Ännu finns endast begränsade data på behandling av hepatit B hos hiv-infekterade patienter med de godkända läkemedlen och behov av kontrollerade studier föreligger. Nya läkemedel med selektiv effekt mot HBV är under utprövning såsom entecavir och telbivudin. Terapiarsenalen för HBVbehandling har på senare år utökats betydligt, vilket möjliggör kombinationsbehandling i syfte att uppnå additiva effekter och förhindra resistensutveckling. Lamivudin har en godartad säkerhetsprofil, men ger vid långtidsbehandling upphov till frekvent resistensutveckling mot både HBV och hiv (16). Adefovir dipivoxil utvecklades initialt som ett hiv-medel, men utvecklingen avbröts pga. hög frekvens av njurtoxiska biverkningar. På hepatit B-indikationen användes lägre doser vilket nedbringat frekvensen av biverkningar. Adefovir ger upphov till resistens i låg omfattning, cirka 2 % efter två års terapi av monoinfekterade hepatit B-patienter (17). Hos obehandlad hiv-patient kan hepatit B-terapi med pegylerat interferon i första hand eller adefovir i andra hand övervägas såsom hos monoinfekterade patienter (se LV/RAV 2004 behandlingsrekommendation för HBV, (Rekommendationsgrad D) (18,19). Behandlingstiden för pegylerat interferon anges vara ett år vilket är den tid som rekommenderas för monoinfekterade individer. Information från Läkemedelsverket 4:

9 Erfarenhet för co-infekterade beträffande behandlingstid saknas. Adefovir förefaller i den låga dosen ej nämnvärt påverka hiv infektionen (20). Lamivudin som monoterapi bör undvikas med tanke på den höga risken för selektion av hiv-resistenta varianter. I framtiden kommer sannolikt selektiva medel mot HBV att bli tillgängliga, vilket är att föredra hos ART-naiva patienter. Vid insättning av ART första gången hos en coinfekterad patient bör medel som har effekt på både hiv och HBV användas. Lamivudin (300 mg 1) + tenofovir (300 mg x 1) alternativt emtricitabin (200 mg 1) + tenofovir (300 mg 1) kan ges. (Rekommendationsgrad B). Kombinationspreparatet med tenofovir och emitricitabin (Truvada) kan vara ett alternativ. Dubbelbehandling med en nukleosidanalog och tenofovir är att föredra för att om möjligt uppnå ökad antiviral effekt och fördröjning av resistensutveckling (21,22). Om patienten redan står på ART och är välkontrollerad och det föreligger en indikation för hepatit B-behandling kan tillägg av pegylerat interferon eller tenofovir, om möjligt i kombination med nukleosidanalog (lamivudin eller emtricitabin) övervägas. Vid okontrollerad hiv-infektion och lamivudinresistent virus bör intensifiering av behandlingen med tenofovir ske (Rekommendationsgrad D). Under dubbelbehandling bör HBV- och hiv-infektion samt leverfunktion noggrant monitoreras. Rekommenderad dos för Peg-IFN är 180 mikrogram subkutant en gång per vecka och behandlingstiden är ett år. Interferonbehandling begränsas av preparatets många biverkningar och stor försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med cirrhos. Peg-IFN är kontraindicerat hos patienter med dekompenserad leversjukdom. Hos hiv-infekterade patienter finns risk för kraftigt fall av CD4 celler vilket måste beaktas innan terapin insätts. Nukleos(t)id analoger har god tolerabilitet och kan användas även hos leverdekompenserade patienter. Den optimala behandlingstiden för hepatit B- infektionen är inte väl definierad och varaktigheten av terapisvar efter utsättande är okänd. Eftersom dessa medel oftast används samtidigt för behandling av hivinfektionen bör terapin fortgå tills vidare/livslångt. Under dubbelbehandling bör HBV- och hivinfektion samt leverfunktion noggrant monitoreras. Långtidseffekter av hepatit B-behandling hos coinfekterade finns ännu inte dokumenterade och det är önskvärt att så många patienter som möjligt utvärderas i kliniska behandlingsstudier. Vid grav levercirrhos kan levertransplantation vara ett behandlingsalternativ om patientens hiv-sjukdom inte är för avancerad och om den antiretrovirala behandlingen fungerar väl. Varje patient bedöms individuellt i samråd mellan transplantationsteam och hivläkare med erfarenhet av problematiken. Kronisk hepatit C Allmänt gäller att man bör sträva efter att behandla hepatit C-infektionen innan behandling för hiv inleds. Vid pågående ART är hepatit C-behandlingen komplicerad på grund av risker för läkemedelsinteraktioner och biverkningar. Dubbelbehandling bör ske i samråd med hepatiterfaren specialist. Se LV/ RAV 2003 behandlingsrekommendation för HCV Vaccination mot hepatit B och hepatit A Hiv-infekterade patienter som inte har markörer för genomgången eller pågående HBV-infektion bör vaccineras mot hepatit B (Rekommendationsgrad B). Hos patienter med mer avancerad hiv kan svaret vara otillräckligt och extra vaccindoser behövas för att uppnå en skyddande anti-hbs nivå (23). Co-infekterade patienter med hiv, HBV och/eller HCV bör vaccineras mot hepatit A. Rekommendationer för monitorering 1. Allmän monitorering Läkemedelsföljsamhet Den viktigaste faktorn för framgångsrik behandling är god läkemedelsföljsamhet. Denna skall noggrant diskuteras redan före insättande av behandling och följas upp med en dokumenterad skattning av följsamheten vid varje besök efter insatt behandling. Allmän laboratoriescreening Klinisk undersökning och följande undersökningar bör utföras vid diagnostillfället, minst en gång årligen före start av behandling och regelbundet därefter: vikt, blodtryck, Hb, LPK, TPK, ALAT, bilirubin, ALP, amylas, kreatinin, totalkolesterol, triglycerider (faste-), HDL; beräknat LDL, fasteglukos. 2. Monitorering vid specifika kliniska situationer Monitorering av patienter med primär hiv-infektion CD4-celler och hiv-rna bör alltid mätas. Resistensbestämning rekommenderas vid primärinfektion (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). Observera att svar på resistensbestämningen ej skall inväntas om terapi insätts. Monitorering av patienter med nydiagnostiserad hiv-infektion CD4-celler och hiv-rna bör alltid mätas. Resistenstestning bör övervägas. För närvarande sker detta i Sverige inom ramen för en vetenskaplig studie, SPREAD/nyupptäckarstudien (jan.albert@smi.ki.se). Preliminära resultat indikerar att 5 10 % av patienter som diagnostiserades under 2004 hade smittats med virus som uppvisar någon grad av resistens mot hivläkemedel. Utförs inte resistenstest vid diagnos kan den utföras senare på fryst, sparat prov från diagnostillfället. 18 Information från Läkemedelsverket 4:2005

10 Monitorering av patienter utan behandling CD4-celler och hiv-rna bör kontrolleras (2-) 3 4 gånger per år. Frekvens avgörs individuellt bland annat beroende på respektive laboratorievärdens nivå och stabilitet. Monitorering inför behandling CD4-celler tas vid minst två tillfällen för att bekräfta behandlingsindikationen. Resistensbestämning rekommenderas inför behandling av gravida kvinnor och kan också övervägas inför första behandling av övriga patienter (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D), speciellt om sådan test inte utförts vid diagnostillfället. Monitorering vid behandlingsstart Hiv-RNA kontrolleras före start och månatligen till hiv-rna är <50 kopior/ml (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad B). Mindre frekventa kontroller kan ske vid övertygande behandlingssvar. Behandlingsföljsamhet bör följas upp mera frekvent. Om behandlingsmålen inte uppnås handläggs patienten individuellt. Om läkemedelskoncentrationer av PI och/eller NNRTI skall undersökas bör provtagningen ske två till fyra veckor efter insatt behandling (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). Patienter med effektiv behandling CD4-celler och hiv-rna bör initialt kontrolleras fyra gånger per år (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad B), men kan minskas till tre eller två gånger per år hos långvarigt stabila patienter. Hos patienter med höga CD4-tal kan dessa kontrolleras mindre ofta. Frekvens av kliniska kontakter avgörs individuellt. Patienter med ineffektiv behandling Resistensbestämning rekommenderas vid terapisvikt när behandlingsbyte övervägs (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad B). Koncentrationsbestämning av läkemedel rekommenderas inklusive kontroll två till fyra veckor efter terapibyte/dosjustering (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). Metoder för monitorering Bestämning av CD4+ T-celler CD4-cellsnivån ger ett mått på graden av immundefekt och är den viktigaste markören på risken för utveckling av opportunistisk infektion (kritisk nivå 200 celler/mikroliter). CD4-cellsnivån avgör därför om antiretroviral terapi bör initieras (Evidensgrad 2a). Dessutom används CD4-cellsnivåer som komplement till hiv-1 RNA kvantifieringen för att monitorera effekten av antiretroviral terapi. CD4-celler mäts tre till fyra gånger per år. Intervallen kan vara längre vid stabilt höga värden eller vid effektiv hiv-behandling och tätare vid snabbt sjunkande värden eller värden omkring 200 eller lägre. CD4-cellskoncentrationen (såväl antal som procentuell andel) bör bestämmas med flödescytometri med användning av rekommenderade och kvalitetskontrollerade metoder. Eftersom nivån av CD4-celler kan påverkas av tidpunkt på dygnet, fysisk och psykisk stress, etc. bör viss standardisering av provtagningsförhållanden eftersträvas (Evidensgrad 2b). Tabell II. Monitorering av patienter med hiv-behandling. Allmän laboratoriescreening CD4/RNA bestämning Resistensbestämning Läkemedelsföljsamhet Koncentrationsbestämning av PI och NNRTI Patienter med primär x x x - - eller nydiagnos- ticerad hiv-infektion Patienter utan (2 ) 3 4 ggr/år (2 ) 3 4 ggr/år behandling Inför behandling x 2 ggr x förbered - (om ej gjort vid diagnos) Vid behandlingsstart 4 veckor, oftare vid t.ex. nevirapin - Vid varje besök Patienter med effektiv behandling Patienter med ineffektiv behandling månatligen till under 50 kopior alt. 1, 3 och 6 månader vid god behanlingseffekt x (kan övervägas efter 2 4 veckors behandling) 3 4 ggr/år* 3 4 ggr/år* - Vid varje - besök x x x x x * Erfarna kliniker kontrollerar utvalda patienter utan underliggande sjukdomar och långvarigt effektiv behandling 2 gånger om året. Information från Läkemedelsverket 4:

11 Mätning av hiv-rna i plasma Hiv-RNA i plasma är det viktigaste måttet på effekten av hiv-behandling och ger hos obehandlade patienter en viss vägledning om sjukdomens aktivitet, inklusive hur snabbt CD4-cellerna kan förväntas sjunka (Evidensgrad 2a). Hiv-RNA bör mätas vid diagnos och därefter två till fyra gånger årligen. Hiv-RNA mäts även vid behandlingsstart och månatligen därefter tills virusnivån når under detektionsnivån, alternativt efter ett respektive tre till fyra och sex månader. Intervallen kan vara längre vid stabilt höga CD4-tal eller långvarig effektiv hiv-behandling och tätare vid misstanke om behandlingssvikt. Flera kommersiella kit finns tillgängliga för kvantifiering av hiv-rna. Den använda metoden bör ha en god precision åtminstone i intervallet kopior/ml. Samtliga genetiska subtyper bör kunna kvantifieras. Förändringar på mer än 0,5 log-enheter (ungefär trefaldig ökning eller minskning) ska anses som en reell förändring av en patients hiv-rna nivå (Evidensgrad 2a). De flesta av testerna fungerar inte för kvantifiering av hiv-1 grupp N eller O. För närvarande kvantifieras hiv-2 RNA i forskningssyfte vid SMI. Tester med lägre detektionsgräns finns ännu ej tillgängliga för rutinbruk och det är oklart om det är kliniskt relevant att kunna detektera virusnivåer <50 RNA kopior/ml. Det går att mäta hiv-rna i andra kroppsvätskor såsom likvor och semen, men detta har begränsat värde i klinisk praxis. Hiv-DNA mätning har för närvarande ingen plats i rutinsjukvården. Resistensbestämning Detta är ett hjälpmedel för att välja effektiva läkemedel. Resultaten bör utvärderas i samband med behandlingskonferens med erfarna kliniker och helst även virolog. Resistensbestämning bör utföras vid virologisk svikt, primärinfektion och hos gravida kvinnor med detekterbart virus (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). Resistensbestämning bör även utföras vid hiv-diagnos eller före insättandet av första behandling (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). Genotypisk resistensbestämning identifierar mutationer i proteas (PR) och omvänt transkriptas (RT) via sekvensbestämning av viralt RNA ur plasma. Höljegenen (vid enfuvirtidbehandling) analyseras för närvarande enbart vid Avd för Klinisk Virologi, Huddinge. Resultatet utvärderas via de mutationer som återfinns i dessa gener. Mutationerna i PR delas in i primära och sekundära mutationer. Det finns flera webbplatser och konsensusdokument från expertgrupper i Europa och USA som ger vägledning för tolkning av testresultaten (bl.a. hivdb.stanford.edu). Laboratoriet bör ge en tolkning av mutationsmönstret och därtill möjlighet att diskutera svaret eftersom detta har visats förbättra behandlingsresultatet (Evidensgrad 2a, Rekommendationsgrad B). Det är viktigt att ta prov under pågående behandling eftersom resistensmutationer snabbt (veckor) kan försvinna ur plasmavirus om behandlingen sätts ut eller ändras, så kallad reversion (Evidensgrad 2b). Plasmaprov med < hiv-rna kopior/ml kan vara svåra att analysera och man kan då överväga att sätta ut behandlingen sju till tio dagar före provtagning. Virusvarianter som utgör mindre än % av virusinnehållet i plasma (minor variants) kan för närvarande inte detekteras (Evidensgrad 1b). Fenotypisk resistenstest är för närvarande inte i rutinbruk i Sverige, men denna testmetod bestämmer den läkemedelskoncentration som krävs för att hämma virusreplikationen in vitro med 50 % (IC50). Koncentrationsbestämning av läkemedel Värdet av koncentrationsbestämning av läkemedel ökar om klara och entydiga koncentrationseffektsamband erhållits i kontrollerade kliniska prövningar. Sådana saknas dock för hiv-läkemedel varför man istället får stödja sig på studier av plasmakoncentrationer tagna på patienter i rutinsjukvård (Faktaruta 5). För vissa läkemedel (t.ex. efavirenz eller indinavir/ r) kan koncentrationsbestämning utföras två till fyra veckor efter insättning (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad B). För PI och NNRTI är det troligt att dalkoncentrationen (C min ) är starkast knuten till risken för behandlingssvikt (Evidensgrad 5). Koncentrationsbestämning kan även utföras vid misstanke om biverkningar, vid misstanke om bristande följsamhet eller interaktioner i samband med behandlingssvikt. Vad avser koncentrationsbestämningar av NRTI finns ett särskilt metodologiskt problem, då de utgör prodrugs som fosforyleras intracellulärt innan de utövar sin effekt. Rutinmetoder för koncentrationsbestämning av NRTI, liksom av enfuvirtid, saknas. Interaktioner Den stora interaktionsrisken med framför allt PI och NNRTI kräver en genomgång av all samtidig medicinering inför behandlingsstart, vid behandlingsbyte och vid misstanke om koncentrationsrelaterade biverkningar. För en samlad översikt av möjliga interaktioner med PI och NNRTI rekommenderas den kostnadsfria hemsidan, Ett alternativ är den avgiftsbelagda sidan NRTI Samtidig användning av didanosin och tenofovir resulterar i förhöjda didanosinkoncentrationer. Mekanismen för interaktionen är okänd. Kombinationen didanosin och tenofovir är förenad med ökad risk för behandlingsvikt och bör inte användas (5). Interaktionsstudier visar att det för NRTI föreligger en risk för intracellulära interaktioner (24). Ribavirin kan hämma den intracellulära fosforyleringen (dvs. aktiveringen) av zidovudin och stavudin medan man för didanosin sett en ökad fosforylering. Även zidovudin hämmar fosforyleringen av stavudin (se produktresumé Retrovir). Tolkningen av studierna 20 Information från Läkemedelsverket 4:2005

12 Faktaruta 6. Föreslagna terapeutiska intervall Läkemedel Målkoncentration Tidpunkt för provtagning Amprenavir/r > 0,6 mikrom (> 0,3 mg/l) dalvärde Indinavir/r 1 3 mikrom (0,7 2,1 mg/l) 12 timmar efter dos Lopinavir/r > 9 mikrom (5,7 mg/l) dalvärde Saquinavir/r > 0,4 mikrom (> 0,27 mg/l) dalvärde Nelfinavir > 1,5 mikrom (> 1 mg/l) dalvärde Atazanavir/r underlag saknas - Tipranavir/r underlag saknas - Efavirenz 7 13 mikrom (2,2 4,1 mg/l) timmar efter dos Nevirapin > 13 mikrom (> 3,5 mg/l) timmar efter dos begränsas dock av att flertalet är gjorda in vitro, och den kliniska betydelsen av dessa interaktioner är därför oklar. Kombinationen zidovudin och stavudin är dock kontraindicerat pga. dokumenterad ökad risk för terapisvikt. För denna grupp av läkemedel är risken för CYPmedierade interaktioner liten. NNRTI NNRTI inducerar flera CYP-enzym, vilket kan medföra sänkta koncentrationer av annan samtidig medicinering med läkemedel som elimineras via metabolism. Vid samtidig behandling med NNRTI och PI behöver ibland dosen av PI höjas, t.ex. lopinavir/r, amprenavir/r och atazanavir/r. PI Samtliga PI metaboliseras via cytokrom P450-systemet och företrädelsevis via CYP3A4. En risk för interaktioner föreligger därför när PI ges samtidigt med andra läkemedel som metaboliseras via samma enzym eller som påverkar dess aktivitet. Samtliga PI är hämmare av CYP3A4, och mest uttalad effekt har ritonavir vilket också utnyttjas för att förstärka andra PI (Faktaruta 4). Det är viktigt att komma ihåg att ritonavir redan vid de låga doser som används för att förstärka andra PI ( mg 1 2 gånger/dag) är en potent hämmare av framförallt CYP3A4. För atazanavir föreligger en risk för sänkta läkemedelskoncentrationer om det ges tillsammans med andra läkemedel som höjer ph i magsäcken, t.ex. antacida. Resultat från en nyligen genomförd interaktionsstudie mellan boostrad atazanavir och omeprazol visade att samtidig administrering minskade den totala exponeringen av atazanavir med i genomsnitt 76 % (25). Användning av omeprazol eller andra protonpumpshämmare är därför kontraindicerad hos patienter som behandlas med atazanavir och försiktighet bör iakttagas även med andra syrahämmande läkemedel. Födointeraktioner För vissa hiv-läkemedel förekommer kliniskt relevanta interaktioner med föda. Didanosin bör intas fastande medan andra, t.ex. atazanavir, lopinavir och tenofovir, bör intas med föda. Vid biverkningar vid efavirenz-behandling kan intag på fastande mage prövas. Detta påverkar inte den totala läkemedelsexponeringen men höga toppkoncentrationer kan på det viset undvikas, vilket kan vara gynnsamt ur biverkningssynvinkel. Interaktioner med naturläkemedel Flera studier har visat att Johannesört (Hypericum perforatum) är en mycket potent inducerare av CYPenzymer och transportproteiner, bl.a. P-gp. En studie med indinavir visade att dal-koncentrationen av indinavir reduceras med i genomsnitt 81 % när det gavs tillsammans med Johannesört (26). Användning av Johannesört tillsammans med PI eller NNRTI är därför kontraindicerad. Rent allmänt är kunskapen om interaktionsrisker mellan läkemedel och naturläkemedel mycket begränsad. För hiv-läkemedel finns misstanke om interaktioner rapporterad för bl.a. röd solhatt (Echinacea purpurea), vitlök (Allium sativum) och mariatistel (Silybum marianum). Eftersom interaktionsrisken för det stora flertalet naturläkemedel är okänd, rekommenderas en allmän försiktighet vid användning under pågående hiv-behandling. Handläggning av betydelsefulla biverkningar av antiretroviral terapi Förändrad kroppsfettfördelning En viktig biverkning av ART är förlust av subkutant fett i främst ansikte, extremiteter och glutealregion (lipoatrofi) och ackumulation av fett i buk, nacke och/eller bröst (kvinnor) (lipohypertrofi). Efter två till tre år på behandling har cirka 60 % av patienterna drabbats av någon av ovanstående förändringar. Efter nyinsatt behandling tenderar subkutant fett att öka något under det första halvåret, för att sedan minska. Denna utveckling är således oftast långsam (år). Mekanism anses huvudsakligen vara mitokondrietoxicitet hos vissa NRTI. Stavudin innebär den största kända enskilda risken. Lamivudin, abakavir och tenofovir är de NRTIpreparat som har minst mitokondrietoxicitet. Två stora prospektiva studier har utvärderat effekten av att byta stavudin till abakavir hos patienter med manifest lipoatrofi (27). Efter tvåårsuppföljning ökade Information från Läkemedelsverket 4:

13 mängden subkutant fett med 40 % jämfört innan bytet. Ökningstakten hos dessa patienter låg härmed i paritet med takten för tidigare förlust. I en prospektiv studie på tidigare obehandlade patienter var lipoatrofiutveckling närmast obefintlig vid behandling med lamivudin plus abakavir plus NNRTI. Detta indikerar att denna biverkan bör kunna undvikas i framtiden. Fettackumulering uppkommer i typfallet relativt snabbt (något halvår), för att sedan vara relativt stationär, och är associerad till PI-behandling. Effekten av byte från en PI till annan behandling vid manifest fettackumulering är ofullständigt utvärderat. Fettförlusten, särskilt i ansiktet, kan vara stigmatiserande och förlust av fett i framför allt glutealregion och fotsulor kan orsaka funktionshinder. I uttalade fall kan förändringarna leda till social isolering, passivitet och depression vilket kan äventyra följsamheten till behandlingen. Den behandling som idag kan erbjudas vid fettförlust i ansiktet är upprepade injektioner av fettsubstitut. Fettatrofi i fotsulan, kan behandlas med inlägg av gelkudde i skorna. Metabola rubbningar ART är associerad med metabola rubbningar (Evidensgrad 2a). Hyperlipidemi (HL) med förhöjda triglycerider, totalkolesterol och LDL-kolesterol, samt insulinresistens med eller utan glukosintolerans/typ 2-diabetes är vanligt förekommande. Dessa PI-associerade rubbningar påminner om de som ses vid det metabola syndromet (syndrom X) och en viss incidensökning för myokardinfarkt har iakttagits i åtminstone en långtidsstudie (DAD) (28). Värde av hiv-behandling överstiger dock kraftigt den något ökade risken för myokardinfarkt. Vissa av de metabola biverkningarna, t.ex. förhöjt LDL-kolesterol och triglyceridökningen, är ofta reversibla vid utsättande av de aktuella PI. Från kliniska studier har också rapporterats förbättring av lipidnivåerna vid behandlingsbyte till atazanavir-, abakavireller nevirapinbaserad ART. Den kliniska relevansen av detta är inte klarlagd men är sannolikt av värde. Hyperlipidemi Vid provtagning för blodfetter ska patienten vara fastande (>8 timmar). Vid hyperlipidemi bedöms den sammantagna risken för hjärtkärlsjukdom (ålder, hereditet, rökvanor, hypertoni, övervikt/bukfetma, lipidnivåer, glukosintolerans/diabetes), eventuellt i samråd med invärtesmedicinsk expertis, och rökstopp rekommenderas. Patienten bör få information om lämplig kost/motion och remiss till dietist kan övervägas. Vid utebliven effekt av kost/motion (efter tre till sex mån) och hos patient med stor risk för kardiovaskulär sjukdom bör i första hand byte av hiv-läkemedel övervägas (se nedan). Om byte av hiv-läkemedel bedöms som alltför vanskligt eller om byte ej haft tillfredställande effekt bör farmakologisk behandling av hyperlipidemin övervägas. Vid samtidig behandling med PI och vissa statiner finns risk för kraftigt förhöjda statinkoncentrationer. Vid behandling med pravastatin eller fluvastatin är emellertid interaktionsrisken låg varför något av dessa preparat bör väljas i första hand. I första hand bör man byta ut HL-associerade PI mot antingen en icke HL-associerad PI (t.ex. atazanavir), ett NRTI- (t.ex. abakavir) eller NNRTI-preparaten (Rekommendationsgrad B). Stavudin bör bytas mot annan NRTI. Diabetes mellitus Patienter med lätt förhöjt fasteblodsocker (6,1 6,9 mmol/l) bör kontrolleras regelbundet. Tillståndet utvecklas inte alltid till manifest diabetes särskilt om riskfaktorer minimeras; kost, regelbunden motion och vid behov viktreduktion. Samma åtgärder gäller vid manifest diabetes av lätt eller måttlig grad. HbA1c bör kontrolleras dels vid diagnostillfället och sedan en gång per halvår. Vid kraftigt förhöjt blodsocker (>9 mmol/l) eller HbA1c >7 % eller vid symtom bör patienten remitteras till diabetesmottagning för utredning och ställningstagande till farmakologisk behandling. Vid typ 2-diabetes är per oral medicinering i första hand indicerad (Rekommendationsgrad A). Vid misstanke om typ 1-diabetes bör ett formaliserat samarbete med specialist etableras. Laktacidos Mild hyperlaktatemi förekommer i relativt hög frekvens hos NRTI-behandlade patienter och har ett lågt prediktivt värde för utveckling av symtomgivande hyperlaktatemi eller laktacidos. Screening för hyperlaktatemi rekommenderas därför ej (Rekommendationsgrad B). Laktacidos är ett sällsynt men livshotande tillstånd som är vanligare hos kvinnor (särskilt vid kombinationen stavudin och didanosin, som bör undvikas) (Evidensgrad 2b). Övriga riskfaktorer är obesitas, fettlever och kronisk leversjukdom. Nytillkomna symtom som föranleder misstanke om laktacidos innefattar extrem trötthet, sjukdomskänsla, buksmärtor, illamående och kräkningar. Hyperventilation är ett sent och allvarligt symtom. Vid klinisk misstanke om symtomgivande hyperlaktatemi kontrolleras laktat i plasma. Vid återinsättande av behandling bör laktat följas noggrant. Didanosin och zidovudin bör undvikas medan stavudin är kontraindicerat. Leverpåverkan Hos hiv-infekterade patienter med underliggande kronisk leversjukdom ses ofta förhöjda levervärden efter insättande av ART. Av bl.a. det skälet bör varje nydiagnostiserad hiv-infekterad patient screenas för hepatit B och C (Rekommendationsgrad B). Vid konstaterad kronisk hepatit B och C bör patienten bedömas dels avseende eventuell antiviral behandling av hepatiten och dels hepatitens konsekvenser för val av ART. Hepatitbehandlingen bör om möjligt äga rum innan ART inleds. Vad gäller svårighetsgraden av leverpåverkan tycks transaminasstegringen hos de allra flesta vara mått- 22 Information från Läkemedelsverket 4:2005

14 lig och oftast reversibel med gradvis återgång till ursprungsvärdena vare sig man fortsätter eller avbryter ART. Hos en patient med nedsatt leverfunktion på basen av kronisk hepatit är risken för allvarliga levertoxiska biverkningar förhöjd. För dessa patienter bör därför stor försiktighet gälla vid behandlingen med antiretrovirala läkemedel. Förutom diskussion med hepatiterfaren läkare bör regelbundna kontroller utföras med ALAT, bilirubin, ALP och PK/INR. Vid val av hiv-terapi bör läkemedel med känd risk för svår leverskada undvikas, i dagsläget främst nevirapin (Rekommendationsgrad B) (7). För övriga läkemedel finns inga jämförande frekvenssiffror varför specifika råd inte kan utfärdas. Särskilt bör detta beaktas vid behandling med PI eller NNRTI, där särskilda doseringsrekommendationer för patienter med nedsatt leverfunktion föreligger för flertalet av läkemedlen (Tabell III). Ytterligare vägledning om underhållsdos av PI/r kan erhållas med hjälp av koncentrationsbestämning. För patienter med svår leverfunktionsnedsättning saknas underlag för en säker och effektiv användning av PI/r och NNRTI. Nevirapin är dock kontraindicerat pga. sin levertoxicitet medan övriga läkemedel bör användas med stor försiktighet i dessa patienter. Dosen bör dock individualiseras med hjälp av koncentrationsbestämning. Vid inträffad allvarlig läkemedelsorsakad leverpåverkan bör utsättande av ART alltid övervägas. Vid återinsättande väljs om möjligt en helt ny kombination av läkemedel (Rekommendationsgrad D). Njurfunktionspåverkan Indinavir har stor benägenhet att kristalliseras i urinen och tubulo-interstitiellt i njuren, speciellt om urinproduktionen är låg på grund av otillräckligt vätskeintag. Detta kan resultera i njursten och interstitiell nefrit. Vid bestående njurfunktionspåverkan bör indinavir utsättas (Rekommendationsgrad A). Lägre risk för biverkningar kan uppnås genom justering av dosen (vid ritonavir boostrad behandling) med hjälp av koncentrationsbestämningar av indinavir. Fallbeskrivningar förekommer där tenofovirbehandlade patienter utvecklat njurskada. Kontrollerade studier har dock inte visat en ökad frekvens av njurskada hos tenofovirbehandlade patienter jämfört med patienter behandlade med andra NRTI-läkemedel. Dosjustering vid nedsatt njurfunktion behöver ej ske vid behandling med PI och NNRTI medan dosjustering rekommenderas för NRTI, med undantag av abakavir. För information se SPC/FASS-text för respektive preparat. Överkänslighetsreaktioner Överkänslighetsreaktioner och/eller exantem kan förekomma vid behandling med alla antiretrovirala medel, men de allvarligaste formerna har beskrivits i samband med nevirapin och abakavir (Evidensgrad 4). Hudutslag är en vanlig biverkning vid behandling med nevirapin och förekommer hos cirka 15 % av patienterna, oftast tidigt under behandlingen, ibland med samtidig allmänpåverkan med feber, led- och muskelsmärtor, lymfadenopati, lever- och njurpåverkan (Evidensgrad 4). Allvarliga former av hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys kan förekomma varför utsättande av nevirapin bör övervägas vid hudutslag (Rekommendationsgrad C). Lindriga eller isolerade hudutslag bör föranleda möjlighet till täta kontakter med mottagningen. Även efavirenz ger en hög frekvens av hudbiverkningar dock oftast av lindrig/måttlig grad. Vid behandling med abakavir utvecklar cirka 4 % av patienterna en överkänslighetsreaktion som i en del fall är svår. Om abakavirbehandling då fortsätts eller återupptas efter att ha seponerats finns risk för allvarlig överkänslighet. Dödsfall har förekommit (Evidensgrad 1c). Denna biverkning inträffar vanligen under de första sex behandlingsveckorna (median 11 dagar). Majoriteten patienter har haft feber Tabell III: Doseringsrekommendationer för PI och NNRTI hos patienter med mild eller måttlig leverfunktionsnedsättning. Proteashämmare Rekommenderad startdos vid lindrig till måttlig leverfunktionsnedsättning Amprenavir Måttlig: 450 mg 2 (ritonavirförstärkt regim bör användas med försiktighet) Atazanavir /r Lindrig: Bör användas med försiktighet Fosamprenavir /r Lindrig till måttlig: Bör användas med försiktighet Indinavir Lindrig till måttlig: 600 mg 3 Lopinavir/r Lindrig till måttlig: Bör användas med försiktighet Nelfinavir Lindrig till svår: Bör användas med försiktighet. Saquinavir/r Lindrig: Ingen dosjustering nödvändig Måttlig: Bör användas med försiktighet NNRTI Efavirenz Lindrig till måttlig: Ingen initial dosjustering nödvändig Nevirapin Lindrig till måttlig: Bör användas med försiktighet Information från Läkemedelsverket 4:

15 och/eller hudutslag men båda dessa symtom kan saknas. Andra ofta noterade symtom är mag-tarmbesvär (illamående, kräkningar, diarré eller buksmärtor) och trötthet eller allmän sjukdomskänsla. Även luftvägssymtom (dyspné, hosta eller andfåddhet) muskulo-skeletala besvär (myalgi, artralgi), huvudvärk, parestesier och ödem kan förekomma. Vid somatisk undersökning ses lymfadenopati och i enstaka fall slemhinnepåverkan (konjunktivit och munsår) och hypotension. Vid insättning av abakavir eller nevirapin bör patienten ha möjlighet till snabb kontakt med sjukvården under de första sex veckorna. Vid symtom under denna tid bör patienten omedelbart kontakta sin läkare innan behandlingen sätts ut om detta är möjligt. Om överkänslighetsreaktion bedöms föreligga utsätts abakavir och får ej återinsättes. Patient som avbrutit behandling med abakavir av annan anledning bör noga utvärderas avseende orsak till behandlingsavbrottet och om överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas får behandlingen inte återinsätts (Rekommendationsgrad A). Referenser 1. Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med Apr 29;350(18): Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med Jun 27;346(26): DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, Gerstoft J, Buendia CB, Brand JD, Brothers CH, Hernandez J, Castillo SA, Bonny T, Lanier ER, Scott TR; CNA30024 Study Team. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis Oct 1;39(7): Gallant JE, Rodriguez A, Weinberg W, et al. Early non-response to tenofovir DF (TDF) + Abacavir (ABC) and lamivudine (3TC) in a randomized trial compared to efavirenz (EFV) + ABC + 3TC: ESS30009 unplanned interim analysis. Presented at the 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, September 16, (Abstract H-1722a). 5. Leon A, Martinez E, Mallolas J, Laguno M, Blanco JL, Pumarola T, Gatell JM. Early virological failure in treatmentnaive HIV-infected adults receiving didanosine and tenofovir plus efavirenz or nevirapine. AIDS ;19(2): Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV- 1 infection. N Engl J Med, (24): Baylor MS, Johann-Liang R. Hepatotoxicity associated with nevirapine use. J Acquir Immune Defic Syndr, (5): Wood R, Phanuphak P, Cahn P, et al. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir. J Acquir Immune Defic Syndr Jun 1;36(2): Cardiello PG, Hassink E, Ananworanich J, et al. A prospective, randomized trial of structured treatment interruption for patients with chronic HIV type 1 infection. Clin Infect Dis ;40(4): Lyons FE, Coughlan S, Byrne CM, Hopkins SM, Hall WW, Mulcahy FM. Emergence of antiretroviral resistance in HIVpositive women receiving combination antiretroviral therapy in pregnancy. AIDS ;19(1): Nettles RE, Kieffer TL, Kwon P, et al. Intermittent HIV-1 viremia (Blips) and drug resistance in patients receiving HA- ART. JAMA ;293(7): Vandamme AM, Sönnerborg A, Ait-Khaled M, et al. Updated European recommendations for the clinical use of HIV drug resistance testing. Antiviral Therapy 2004,9: Kinloch-de Loes S, Hoen B, Smith DE, et al. Impact of therapeutic immunisation on HIV-1 viremia after discontinuation of antiretroviral therapy initiated during acute infection. J Infect Dis 2005, in press. 14. Bang L, Scott L. Emtricitabine. Drugs 2003;63: Piketty C, Pellegrin I, Katlama C. Efficacy of tenofovir fumarate in hepatitis B virus in HIV-co-infected patients: the TECOVIR study. XIth Conference on retroviruses and opportunistic infections. San Francisco 2004 (Abstract 824) 16. Benhamou Y, Bochcet, Thibault V. Long-term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in HIV-infected patients. Hepatology 1999; 30: Angus P, Vaughan R, Xiong S et al. Resistance to adefovir dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation in the HBV polymerase. Gastroenterology 2003;125: Vallet-Pichard A, Pol S. Hepatitis viruses and human immunodeficiency virus and co-infection: pathogenesis and treatment : Soriano V, Puoti M, Bonacini M et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection: recommendations from an HIV_HBV international panel. AIDS 2005; 19: Benhamou Y, Thibault V, Vig P. Long-term treatment with adefovir dipivoxil 10 mg (ADV) in patients with lamivudine resistant (LAM-R) HBV and HIV co-infection results in significant and sustained clinical improvement. XVth International conference of AIDS, Bangkok July 2004 (Abstract WeOra 1329) 21. Dore G, Cooper D, Pozinak A et al. Efficacy of tenofovir fumarate in antiretroviral therapy-naïve and-experienced patients co-infected with HIV-1 and hepatitis B virus. J Infect Dis 2004;189: Bani-Sadr F, Palmer P, Scieux C, Molina JM. Ninety-six week efficacy of combination therapy with lamivudine and tenofovir in patients co-infected with HIV-1 and wild type hepatitis B virus. Clin Infect Dis 2004;39: Rey D, Krantz V, Partisani M et al. Increasing the number of hepatitis B vaccine injections augments anti-hbs response rate in HIV-infected patients. Effects of HIV-1 viral load. Vaccine 200;18: Kewn S, Hoggard PG, Henry-Mowatt JS, el al. Intracellular activation of 2,3 -dideoxyinosine and drug interactions in vitro. AIDS Res Hum Retroviruses ;15(9): EMEA Public Statement, Important new pharmacokinetic data demonstrating that REYATAZ (atazanavir sulfate) combined with NORVIR (ritonavir) and omeprazole should not be co-administered. pus/ en.pdf. 26. Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, et al. Indinavir concentrations and St John s wort. Lancet ;355(9203): Martin A, Smith DE, Carr A, et al. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study. AIDS Apr 30;18(7): Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med ;349(21): Erratum in: N Engl J Med ;350(9): Information från Läkemedelsverket 4:2005

16 Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Deltagarlista Deltagarnas jävsdeklarationer kan erhållas från Läkemedelsverket. Uppdateringen av behandlingsrekommendationen har utförts av en arbetsgrupp ur den expertgrupp som utarbetade den första rekommendationen som publicerades år Deltagarna i den ursprungliga expertgruppen har deltagit i arbetet genom att inför mötet inkomma med revideringsförslag och har också beretts möjlighet att faktagranska och kommentera den slutgiltiga versionen. Senior Expert Jane Ahlqvist Rastad Läkemedelsverket Box Uppsala Docent Jan Albert Virusavdelningen Smittskyddsinstitutet Solna Överläkare Anders Blaxhult Infektionskliniken Karolinska Univ sjukhuset, Solna Stockholm Docent Magnus Gisslén Infektionskliniken Sahlgrenska Univ sjukhuset/östra Göteborg Apotekare Anna-Karin Hamberg Läkemedelsverket Box Uppsala Överläkare Stefan Lindbäck Infektionskliniken Karolinska Univ. sjukhuset, Huddinge Stockholm Docent Eric Sandström Venhälsan Södersjukhuset Stockholm Professor Anders Sönnerborg Infektionskliniken Karolinska Univ. sjukhuset, Huddinge Stockholm Professor Ingrid Uhnoo Läkemedelsverket Box Uppsala Information från Läkemedelsverket 4: