Framtida läkemedel. Anders Eilard, överläkare Infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Transkript

1 Framtida läkemedel Hepatit B Anders Eilard, överläkare Infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Hepatit D

2 En kort historik Australian antigen = HBsAg Vaccin (rekombinant) Delta-Ag Lamivudin När? Vaccin (renframställt) Interferon Entecavir

3 Behandling Hepatit B Pegylerat interferon Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2b Nukleos(t)idanaloger lamivudin adefovir telbivudin entecavir tenofovir LAM ADV TdF ETV, TAF

4 Behandling Hepatit D B Pegylerat interferon Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2b

5 Nuvarande behandlingsresultat Fungerande behandling HBV-DNA i serum ALAT > ULN Majoriteten Virologisk bot cccdna Ej möjligt Hepatit B Funktionell bot HBsAg i serum Enstaka procent Komplett bot Integrerat DNA Ej möjligt Hepatit D Fungerande behandling/ funktionell bot HDV-RNA i serum ALAT > ULN % Virologisk bot HDV-RNA??? %

6 Hur stort är behovet av nya läkemedel? Hepatit B Funktionell bot Klart behov. Många klarar sig dock med behandling trots att de inte läker ut. Hepatit D Fungerande behandling/ Funktionell bot MYCKET stort behov. Skulle öka överlevnaden markant! Virologisk bot Klart behov. Önskvärt att minska risken för reaktivering av utläkt infektion Komplett bot Mindre behov. Skulle minska risken ytterligare för cancer. Stora risker. Virologisk bot Visst behov. Man kan läka ut infektionen helt, men det finns också rapporter om reaktivering.

7 Framtidens behandling? Minska virusmängd och antigen Virusreplikation Virusproteiner cccdna + Stimulera immunförsvaret Immunterapi Minska HBsAg

8 Minska Men, virusmängd det finns ju och redan antigen Minska virusmängd och antigen + Stimulera immunförsvaret Både EASL och AASLD avråder från kombinationsbehandling med pegylerat IFN + nukleos(t)idanalog NA Otillräcklig tilläggseffekt + oacceptabla biverkningar Interferon

9 Minska virusmängd och antigen Receptorblockerare RNAi CpAM Myrcludex ARC ABI H0731 ARO - HBV RO ARB EB AB GLP - 26 RNA-destabiliserare AB HBsAg-inhibitorer REP 2139/2165 Stimulera immunförsvaret

10 Utgångsläge vid läkemedelsutveckling Hepatit B Svåråtkomligt genom: Stabilt cccdna Hepatit C Lättåtkomligt genom: Inga gömda strukturer Integrerat DNA Bra behandling: God effekt Milda biverkningar Dålig behandling: Bristande effekt Kraftiga biverkningar Utveckling av nya läkemedel mot hepatit B är mycket mer komplicerad än vad det var för hepatit C.

11 Minska virusmängd och antigen Receptorblockerare Myrcludex NTCP Myrcludex Levercell Effekt på både hepatit B och D HBV Måste kombineras med andra antivirala medel

12 Myrcludex MYR-202 Myr 2 mg + Myr 5 mg + Myr 10 mg + 12 v 24 v 24 v Hepatit B Ingen effekt på HBsAg HBV-DNA var redan lågt på grund av -behandlingen Hepatit D Dosberoende nedgång i HDV-RNA % fick ALAT < ULN Påtaglig nedgång i intracellulärt HDV-RNA Kraftig stegring av gallsyror i serum Andelen HDAg-positiva leverceller i biopsier minskade Wedemeyer, oral presentation, ILC 2018, EASL Allweiss, oral presentation, ILC 2018, EASL

13 Myrcludex MYR-202 Myr 2 mg + Myr 5 mg + Myr 10 mg + 12 v 24 v 24 v Hepatit B Tillför inte Ingen mycket effekt på jämfört HBsAgmed andra nya preparat Hepatit D Dosberoende nedgång i HDV-RNA Lovande preparat % fick ALAT < ULN Påtaglig nedgång i intracellulärt HDV-RNA Simuleringar tyder dock på att att 2-3 års behandling krävs Gallsyrebiverkningar??? Wedemeyer, oral presentation, ILC 2018, EASL Allweiss, oral presentation, ILC 2018, EASL

14 Minska virusmängd och antigen RNAi ARC ARO - HBV ARB pgrna m fl HBV-RNA HBV-DNA cccdna Subviral particles (HBsAg)

15 Minska virusmängd och antigen RNAi ARC ARO - HBV ARB pgrna m fl HBV-RNA NA cccdna RNAi Subviral particles (HBsAg)

16 Minska virusmängd och antigen RNAi ARC ARO - HBV ARB pgrna m fl RNAi cccdna

17 ARC (RNAi) HBsAg - reduktion Betydligt sämre effekt hos HBeAg-negativa Ny S-trigger HBeA g-neg ARO - HBV Integrerat DNA pos HBeAg- cccdna Subviral particles (HBsAg) Validerad X-trigger

18 Core Protein (HBcAg) Central roll för hepatit B virus Core Protein Binder till cccdna och påverkar replikationen Utgör den enda byggstenen till kapsiden som omsluter HBV-DNA Reglerar det reversa transkriptaset Signalerar när HBV-RNA omvandlats till HBV-DNA

19 Core Protein Allosteric Modifiers (CpAM) Core Protein Finns i två olika klasser Tomma kapsider Defekta kapsider CpAM Påverkar formen på Core Protein Kan också Saknar affinitet för andra kroppsliga och virala proteiner Bryta ner kompletta kapsider med DNA

20 Minska virusmängd och antigen CpAM ABI H0731 RO pgrna m fl CpAM cccdna Subviral particles (HBsAg)

21 Minska virusmängd och antigen CpAM Oinfekterad levercell ABI H0731 RO CpAM OBS! CpAM kan inte bryta ner redan etablerat cccdna i cellkärnan cccdna

22 Minska virusmängd och antigen Nukleos(t)id analoger Receptorblockerare RNAi CpAM HBV-DNA HBV-RNA HBsAg HDV-RNA?? cccdna-etablering cccdna-eradikering Administrationssätt p.o. p.o. s.c./i.v. s.c./i.v. Sannolikt fler som uppnår funktionell läkning (HBsAg negativa) Inga förutsättningar att uppnå virologisk läkning (cccdna negativ)

23 Stimulera immunförsvaret Minska virusmängd och antigen Virusreplikation Virusproteiner cccdna Immunterapi Minska HBsAg

24 Stimulera immunförsvaret Medfödda immunförsvaret Toll Like Receptors: TLR7/TLR8-agonister RIG 1 - agonister Adaptiva immunförsvaret Terapeutiska vaccin Checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 Immunrestitution Antigenblockerare: REP 2139/2165 GC 1102

25 Stimulera immunförsvaret Återhämtning Kronisk infection, cancer Behandling

26 Stimulera immunförsvaret Nyaktivering Behandling, t ex terapeutiskt vaccin T - cell Hepatit B

27 Stimulera immunförsvaret Selektiv förstärkning behandling T-cells extraktion förstärkning selektion genmodifiering

28 Antigenblockerare REP-2139/2165 pgrna m fl Levercell Extracellulärt Cellkärna Subviral particles (HBsAg) cccdna integr. DNA

29 Antigenblockerare REP-2139/2165 pgrna m fl Levercell Extracellulärt Cellkärna Subviral particles (HBsAg) REP-2139 cccdna integr. DNA

30 Antigenblockerare REP pat 20 pat HBsAg-neg HBV-DNA-neg PEG-IFN REP 2139/ v 48 v < 3 log HBsAg reduktion End of treatment PEG-IFN PEG-IFN REP 2139/ v FU 12 weeks 23/40 16/33 48 w) ingen uppgift () 22/33 48 w)

31 Stimulera immunförsvaret Fördelar Risker Nödvändigt för att få kontroll över infektionen Mer ospecifika verkningsmekanismer Utnyttjar etablerade vägar för att bekämpa infektionen Risk för flares Kan ej användas på svårt leversjuka

32 Pågående studier för hepatit B RNAi CpAM + + Terapeutiskt vaccin TLR-agonist RNAi + CpAM Receptorblockerare Antigenblockerare RNAi CpAM +/- PEG-IFN NA

33 Hepatit D Receptorblockerare Myrcludex Antigenblockerare REP 2139/2165 Prenyleringshämmare Lonafarnib - verkar direkt på HDV +/- PEG-IFN NA Alla tre har presenterat resultat från fas II studier och kommer att initiera fas III studier under 2018

34 Ännu mer i framtiden Eradikering av cccdna och integrerat DNA

35 Ännu mer i framtiden Eradikering av cccdna och integrerat DNA Cellkärna Möjlighet till total eradikering av infektionen cccdna CRISPR/CAS-9 integr. DNA Genterapi!!!

36 Sammanfattning Många nya typer av läkemedel under utveckling mot hepatit B Tre olika läkemedelstyper mot hepatit D går in i fas III studier under 2018 Mycket kan hända på vägen