Hepatit C behandling. Proteashämmarnas plats i terapin. Johan Westin 2010

Transkript

1 Hepatit C behandling Proteashämmarnas plats i terapin Johan Westin 2010

2 Interferonbaserad behandling för hepatit C 1985 Interferon (NANB) 1996 Interferon + Ribavirin 2001 PEGinterferon + Ribavirin

3 Hur kan vi optimera resultaten av HCV behandling? Förbättrad effekt Minska bieffekter, undvika behandlingsavbrott Kortare behandlingstid med bibehållen effekt Fler patienter i bedömning för behandling

4 When a lot of remedies are suggested for a disease, that means it cannot be cured Anton Tjeckov

5 Prediktorer för respons interferonbaserad behandling Genotyp Virusmängd Kön Ålder Fibros Ras BMI GGT Insulinresistens Steatos IP 10 Viruskinetik Ribavirindos/konc Co infektion Ockult HBV osv

6

7 IP 10 och SVR, HCV gt 1 A B C 1000 P< IP-10 > 600 c 100 P= Baseline IP-10 (pg/ml) Blood donors HCV genotype 1 patients % Patients with serum HCV RNA 50 IU/mL IP-10 = b IP-10 < 150 a P = a vs b P < a vs c P = b vs c Time (weeks on treatment) % Patients achieving SVR P=0.003 < > 600 IP-10 at baseline (pg/ml) Lagging et al, Hepatology, 2006

8 Percentage of SVR by genotypes of rs DL Ge et al. Nature 461, (2009) doi: /nature08309

9 IL28B polymorfism SNP (Single Nucleotide Polymorfism) Kromosom 19, i närheten av genen IL28B som kodar för interferon lambda 3 Oklar betydelse för immunförsvaret

10 Rauch et al, Gastroenterology 2010

11 Vitamin D och SVR 100% 80% 60% 40% 20% 0% vit D + SOC, n=20 SOC, n=21 Mouch et al, abstract EASL, 2010

12 Response guided therapy 2010, HCV gt 1/2/3

13 IL28 B polymorfism Specifikt realtids PCR system för rs Helblod i EDTA rör (serum) Märk remissen IL28B SNP Svar inom en vecka Virologen, SU, Göteborg

14 IP 10 Automatiserad ELISA Serumrör Virologen, SU, Göteborg

15 Vitamin D Serum 25 OH vit D Kemlab Brist kan enkelt behandlas, minst 800 IE per dag

16 Några nya begrepp STAT-C = Specifically Targeted Antiviral Treatment Against Hepatitis C DAA = Direct Acting Antivirals

17 HCV NS3/4a proteas

18 Hämmare av HCV proteas, fas III Boceprivir (MSD) Telaprivir (Vertex/Johnson&Johnson, Tibotec)

19 Hämmare av HCV proteas, fas II MK 7009 (MSD) Vaniprevir SCH (Schering/MSD) TMC435 (Tibotec/Medivir) BI (Boehringer Ingelheim) R7227 (Intermune/Roche)

20 Telaprevir Utvecklad för gt 1 men har även viss effekt på gt 2, dock ej gt 3 Ges po x 3

21

22 Resistens med Telaprevir som monoterapi Median log HCV RNA IC 50 fold change VX-950 dosing period WT Baseline WT V36 M/A/L EOD 14 days 155 Post-dosing WT Follow-up 7 10 days post-dosing 36/ Long-term follow-up WT Long-term follow-up 3 77 months post-dosing /155 R155 K/T/S/M T54A 36/155 A156V/T 36/ WT Time (days) Sarrazin et al., Gastroenterology 2007;132:

23 Viruskinetik PROVE 1 Mc Hutchinson et al, NEJM, 2009

24 PROVE 1, fas II, USA 100% 80% 60% % 41 20% 0% T12PR24 T12PR48 PR48 Naiva pat, gt 1, per grp Mc Hutchinson et al, NEJM, 2009

25 PROVE 2, Fas II, EU 100% 80% 69 60% 40% % 0% T12PR24 T12PR12 T12P12 PR48 Naiva pat, gt 1, ca 80 per grp Hezode et al, NEJM, 2009

26 Mc Hutchinson et al, NEJM 2010 PROVE 3, Non SVR i tidigare behandling, 115 pat i varje grp 51% 53% 24% 14% Relaps NR 69% 39% 76% 38% 42% 11% 20% 9%

27 C208, study design TVR 750 mg x 3 PegIFN alfa 2a RBV n=40 TVR 750 mg x 3 PegIFN alfa 2b RBV n=42 TVR 1125 mg x 2 PegIFN alfa 2a RBV n=40 TVR 1125 mg x 2 PegIFN alfa 2b RBV n=39 12 v 12 v RVR PegIFN alfa 2a/2b RBV Non-RVR PegIFN alfa 2a/2b RBV 24 v Marcellin et al, AASLD 2009, abstract 194

28

29 Biverkningar Telaprevir Klåda och utslag mycket vanligt 7% i PROVE 1 fick avbryta pga hudbiverkningar

30 Telaprevir i fas III Avance, n=1050 Illuminate, n=500 Avslutas under 2010

31 Boceprevir Ges po x 3 Effekt mot gt 1

32 Lead in phase Man startar med IFN + RBV 4 V före start av DAA Identifierar non responders Identifierar rapid viral responders (RVR)

33 Varför lead in behandling? Uppnå steady state innan tillägg av Boceprevir Alfa-interferonmedierad immunsystemaktivering Minskad virusmängd Minskad risk för selektion av resistenta stammar? 33

34 SVR SPRINT 1, Boceprevir Del 1 Del 2 % Patienter HCV neg b 56 c 67 d 75 e P/R kontroll 48 v N=104 P/R/B P/R 4 v 28 v f P/R/B 24 v N=107 N=103 P/R/B 48 v N=103 P/R 4 v P/R/B 44 v N=103 0 P/R/B 48 v P/låg dos R/B 48 v N=16 N=59 Naiva pat, gt 1 34 Kwo et al, abstract EASL 2009

35 Effekt av behandlingstid på SVR Tid till första neg HCV RNA a P/R kontroll 48 v % (n/n) P/R 4 v P/R/B 24 v % (n/n) P/R 4 v P/R/B 44 v % (n/n) 4 v 100 (8/8) 82 (54/66) 94 (62/66) >4 v 12 v 83 (24/29) 21 (4/19) 79 (15/19) >12 v 30 (7/23) 0 (0/1) 0 (0/1) Aldrig negativ 0 (0/44) 0 (0/17) 0 (0/17) a Tid efter Peg-IFN alfa-2b +RBV i kontrollarm; tid efter boceprevir i behandlingsarmar. 35 Kwo et al, abstract EASL 2009

36 Biverkningar Boceprevir Anemi Dysgeusi

37 Boceprevir: Anemi WHO-grad under behandling P/R kontroll 48 v P/R 4 v P/R/B 24 v P/R 4 v P/R/B 44 v P/låg dos R/B 48 v Andel patienter (%) Grad 0 ( 110 g/l) Grad 1 (95 <110 g/l) 10 5 Grad 2 (80 <95 g/l) Grad3 (65 <80 g/l) Grad 4 (65 <g/l) 37 Kwo et al, abstract EASL 2009

38 SVR och lead-in SVR a P/R 4 v P/R/B P/R 4 v P/R/B Log 10 virusminskning efter 4 24 v 44 v v P/R lead in %(n/n) %(n/n) < (2/7) 44 (4/9) 0.5 < (5/21) 62 (8/13) 1.0 < (3/10) 65 (11/17) 1.5 < (8/11) 80 (8/10) 2.0 < (14/21) 79 (11/14) 3.0 < (10/12) 82 (14/17) (11/11) 92 (11/12) Ej detekterbart 100 (3/3) 100 (9/9) 38 Kwo et al, abstract EASL 2009

39 Boceprevir fas III SPRINT 2 naiva pat RESPOND 2, behandlingserfarna pat Totalt ca 1500 pat Resultat kommer att presenteras i nov 2010

40 HCV polymerase

41 Polymerashämmare R7128 (Pharmasset/Roche) IDX184 (Idenix) MK-0608 (Merck) Fas II Fas I-II preclinical

42 INFORM 1 RG7128, polymerashämmare RG7227 (ITMN191), proteashämmare Ingen R, ingen P Kombinationer av olika doser under 14 dagar N=64, blandning av naiva och tidigare behandlade HCV Genotyp 1

43 Gane et al, AASLD 2009

44 Gane et al, AASLD 2009

45 INFORM 1 I bästa gruppen 88% odetekterbart HCVRNA dag 13 Inga SAE, dosändringar eller avbrott Huvudvärk, illamående, diarré vanligaste biverkningarna

46 För/nackdelar DAA/STAT C Ca 20 % bättre effekt Kortare behandling Har direkt antiviral effekt Måste kombineras Mer biverkningar Resistens

47 Framtid IFN + RBV (SOC) SOC + 1 x DAA SOC + 2 x DAA IFN free