Varje filmdragerad tablett innehåller 15 mg, 30 mg, 45 mg laktos (som monohydrat).

Transkript

1 1 LÄKEMEDLETS NAMN Moderiba 200 mg filmdragerad tablett. Moderiba 400 mg filmdragerad tablett. Moderiba 600 mg filmdragerad tablett. 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg ribavirin. Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg ribavirin. Varje filmdragerad tablett innehåller 600 mg ribavirin. Hjälpämne med känd effekt Varje filmdragerad tablett innehåller 15 mg, 30 mg, 45 mg laktos (som monohydrat). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. 200 mg: Oskårad blå, kapselformad filmdragerad tablett, med dimensioner 12,0 mm x 6,0 mm, präglad med 3RP på ena sidan "200" på den andra sidan. 400 mg: Oskårad blå, kapselformad filmdragerad tablett, med dimensioner 17,5 mm x 7,0 mm, präglad med 3RP på ena sidan "400" på den andra sidan. 600 mg: Oskårad blå, kapselformad filmdragerad tablett, med dimensioner 18,6 mm x 7,6 mm, präglad med 3RP på ena sidan "600" på den andra sidan. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Moderiba är indicerat i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C (HCV). 4.2 Dosering administreringssätt Behandlingen ska initieras övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C. Se även produktresumén för läkemedel som används i kombination med Moderiba för behandling av hepatit C. Administreringssätt Moderiba filmdragerade tabletter administreras peroralt samtidigt med föda fördelat på 2 doser (morgon kväll). På grund av ribavirins teratogena egenskaper ska tabletterna inte delas eller krossas. Dosering Dos att administrera

2 Dosen av Moderiba baseras på patientens kroppsvikt, virusets genotyp läkemedlet som används i kombination (se tabell 1). Moderiba tabletter ska administreras peroralt dagligen fördelat på två doser (morgon kväll) tillsammans med föda. Tabell 1. Doseringsrekommendationer för Moderiba i enlighet med läkemedlet som används i kombination Läkemedel som används i kombination Direktverkande antivirala läkemedel (DAA) Daglig dos av Moderiba Antal 200/400/600 mg tabletter <75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg (2 morgon, 3 kväll) 75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 morgon, 3 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll) Peginterferon alfa-2a med DAA <75kg = 1000 mg 5 x 200 mg (2 morgon, 3 kväll) Peginterferon alfa-2a utan DAA 75 kg = 1200 mg Genotyp 2/3 tidigare obehandlade Genotyp 2/3/4 samtidigt HIV HCV-infekterade 6 x 200 mg (3 morgon, 3 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll) 800 mg 4 x 200 mg (2 morgon, 2 kväll) eller 2 x 400 mg (1 morgon, 1 kväll) Genotyp 1/4 Genotyp 2/3 tidigare behandlade Genotyp 1 samtidigt HIV HCV-infekterade <75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg (2 morgon, 3 kväll) 75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 morgon, 3 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll) Interferon alfa-2a utan DAA <75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg (2 morgon, 3 kväll)

3 Peginterferon alfa-2b med eller utan DAA 75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 morgon, 3 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll) <65 kg = 800 mg 4 x 200 mg (2 morgon, 2 kväll) eller 2 x 400 mg (1 morgon, 1 kväll) kg = 1000 mg 5 x 200 mg (2 morgon, 3 kväll) kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 morgon, 3 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll) >105 kg = 1400 mg 7 x 200 mg (3 morgon, 4 kväll) eller 2 x 600 mg (1 morgon, 1 kväll) + 1 x 200 mg (kväll) Behandlingstid Behandlingstiden beror på läkemedlen som Moderiba kombineras med kan bero på olika egenskaper hos patienter eller virus inklusive genotyp, infektionsstatus vid samtidig HIV HCVinfektion, tidigare behandlingshistorik eller behandlingssvar. Se produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Moderiba. Dosjustering vid biverkningar Dosjustering för Moderiba beror på de läkemedel som det kombineras med. Om en patient får en allvarlig biverkning som möjligen kan relateras till ribavirin ska ribavirindosen, om det är lämpligt, ändras eller sättas ut tills biverkningen klingar av eller svårighetsgraden minskar. Tabell 2 visar riktlinjer för dosjusteringar utsättande av behandling baserat på patientens hemoglobinvärde hjärtstatus. Tabell 2: Riktlinjer för dosjustering vid behandling av behandlingsrelaterad anemi Hemoglobin Laboratorievärden Minska Moderibadosen till [1]/[2] om: Avbryt Moderiba om: patienter utan hjärtsjukdom < 100 g/l < 85 g/l patienter med tidigare, stabil hjärtsjukdom 20 g/l minskning i hemoglobin under en 4- veckorsperiod under behandlingen (permanent dosreduktion) <120 g/l trots 4 veckor med reducerad dos [1] För patienter som får en dos på 1000 mg (<75 kg) eller 1200 mg (>75 kg) ska Moderibadosen minskas till 600 mg dagligen (administrerad som en tablett à 200 mg på morgonen två tabletter à 200 mg eller en tablett à 400 mg på kvällen). Om avvikelsen går tillbaka kan Moderiba återupptas med dosen 600 mg dagligen, därefter ökas till 800 mg dagligen enligt den behandlande läkarens bedömning. Däremot rekommenderas inte återgång till högre doser.

4 [2] För patienter som får en dos på 800 mg (<65 kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg ( kg) eller 1400 mg (>105 kg), är första dosreduktionen av Moderiba 200 mg dagligen (förutom för patienter som får 1400 mg där dosreduktionen bör vara 400 mg dagligen). Vid behov är en andra dosreduktion av Moderiba ytterligare 200 mg dagligen. Patienter som får en minskad dos Moderiba till 600 mg dagligen får en tablett à 200 mg på morgonen två tabletter à 200 mg på kvällen. Se produktresumén för peginterferon alfa eller interferon alfa för dosjustering /eller utsättande vid fall av allvarliga biverkningar som möjligen kan vara relaterade till dessa läkemedel. Särskilda patientgrupper Användning vid nedsatt njurfunktion Den rekommenderade doseringsregimen för ribavirin (anpassad efter gränsvärdet för kroppsvikten på 75 kg) ger upphov till avsevärda ökningar i plasmakoncentrationer av ribavirin hos patienter med nedsatt njurfunktion. Den totala dagliga dosen av Moderiba bör reduceras för patienter med kreatininclearance mindre än eller lika med 50 ml/min som visas i tabell 3 (se även avsnitt 5.2). Tabell 3 Dosjustering vid nedsatt njurfunktion Kreatininclearance dos (dagligen) 30 till 50 ml/min Alternerande doser, 200 mg 400 mg varannan dag < 30 ml/min 200 mg dagligen Hemodialys 200 mg dagligen Behandlingen ska inledas (eller fortsätta om njurfunktionsnedsättningen utvecklas under behandlingen) med extrem försiktighet intensiv övervakning av hemoglobinkoncentrationerna ska ske under hela behandlingsperioden så att korrigerande åtgärder kan vidtas om det blir nödvändigt (se avsnitt 4.4). Om allvarliga biverkningar eller onormala laboratorievärden utvecklas ska Moderiba sättas ut, om nödvändigt, tills biverkningen klingar ut eller svårighetsgraden minskar. Om intolerans kvarstår efter att Moderiba återinsatts ska Moderibabehandlingen sättas ut. Inga data finns tillgängliga för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion. Användning vid nedsatt leverfunktion Farmakokinetiken för ribavirin påverkas inte av leverfunktionen (se avsnitt 5.2). Därför behövs ingen dosjustering av Moderiba hos patienter med nedsatt leverfunktion. Användning hos äldre patienter, över 65 år Det verkar inte finnas någon signifikant åldersrelaterad effekt på farmakokinetiken för ribavirin. Däremot, liksom för yngre patienter, måste njurfunktionen bestämmas innan Moderiba ges. Användning hos patienter under 18 år Behandling med Moderiba rekommenderas inte till barn ungdomar (<18 år) beroende på otillräckliga data avseende säkerhet effekt i kombination med andra läkemedel för behandling av hepatit C. Endast begränsade data avseende säkerhet effekt vid behandling av barn ungdomar (6-18 år) finns tillgängliga i kombination med peginterferon alfa-2a. En nytta/riskbedömning från fall till fall avseende användandet av Moderiba hos barn är nödvändig (se avsnitt 4.4). 4.3 Kontraindikationer Moderiba är kontraindicerat enligt följande: - Överkänslighet mot ribavirin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

5 - Gravida kvinnor (se avsnitt 4.4). Behandling med Moderiba får inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart före behandlingen ska inledas. - Kvinnor som ammar (se avsnitt 4.6). - Anamnes på allvarlig hjärtsjukdom, inklusive instabil eller okontrollerad hjärtsjukdom, under de senaste sex månaderna. - Hemoglobinopatier (t ex talassemi, sicklecellanemi). Se även produktresumén för läkemedel som används i kombination med Moderiba för kontraindikationer relaterade till dessa produkter. 4.4 Varningar försiktighet Moderiba ska inte användas i monoterapi. Kombinationsbehandling med ribavirin (peg)interferon alfa Flera allvarliga biverkningar är associerade med kombinationsbehandling med ribavirin (peg)interferon alfa. Dessa inkluderar: - Allvarliga psykiska biverkningar påverkan på centrala nervsystemet (så som depression, självmordstankar, självmordsförsök aggressivt beteende osv.) - Allvarliga ögonsjukdomar - Dentala parodontala problem - Tillväxthämning hos barn ungdomar som inte är reversibel hos vissa patienter Se produktresumén för (peg)interferon alfa för detaljerade rekommendationer för övervakning hantering av dessa biverkningar före behandlingsstart. Teratogen risk (se avsnitt 4.6) Innan behandling med ribavirin inleds måste läkaren grundligt informera patienten om den teratogena risken med ribavirin, nödvändigheten av att använda effektiva preventivmedel hela tiden, risken att preventivmetoderna kanske inte fungerar de möjliga konsekvenserna om en graviditet skulle inträffa under behandling med ribavirin. För information om graviditetstester, se Laboratorietester. Karcinogenicitet är mutagent i vissa genotoxiska tester in vivo in vitro. En möjlig karcinogen effekt av ribavirin kan inte uteslutas (se avsnitt 5.3). Hemolys kardiovaskulära systemet: En minskning i hemoglobinnivåerna till <100 g/l observerades hos upp till 15% av patienterna som behandlades i med ribavirin 1000/1200 mg i kombination med peginterferon alfa-2a upp till 19% av patienterna i kombination med interferon alfa-2a. Då ribavirin 800 mg kombinerades med peginterferon alfa-2a i 24 veckor hade 3% av patienterna en minskning i hemoglobinnivåerna till <100 g/l. Risken att utveckla anemi är högre hos den kvinnliga populationen. Även om ribavirin inte har några direkta kardiovaskulära effekter, kan anemi associerad med ribavirin leda till försämring av hjärtfunktionen eller förvärrande av symtomen på koronarsjukdom eller både. Därför ska Moderiba ges med försiktighet till patienter med befintlig hjärtsjukdom. Hjärtstatus måste fastställas innan behandling påbörjas övervakas kliniskt under behandlingen. Om någon försämring uppträder ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.2). Patienter med anamnes på kronisk hjärtinsufficiens, myokardinfarkt, /eller tidigare eller nuvarande arytmisjukdom ska övervakas noggrant. Det rekommenderas att de patienter som har befintliga hjärtabnormaliteter ska genomgå elektrokardiogram före under behandlingens gång. Hjärtarytmier (främst supraventrikulära) svarar vanligen på konventionell behandling, men kan kräva att behandlingen avbryts. Pancytopeni benmärgssuppression har i litteraturen rapporterats inträffa inom 3 till 7 veckor efter administrering av ribavirin peginterferon samtidigt med azatioprin. Denna myelotoxicitet var reversibel inom 4 till 6 veckor efter avbrytande av antiviral behandling av HCV samtidig

6 behandling med azatioprin återkom inte efter återupptagande av någon av behandlingarna var för sig (se avsnitt 4.5). Användningen av ribavirin peginterferon alfa-2a som kombinationsbehandling hos patienter med kronisk hepatit C som inte lyckats med tidigare behandling har inte studerats adekvat hos patienter som avbrutit tidigare behandling på grund av hematologiska biverkningar. Läkare som överväger behandling av dessa patienter bör noggrant överväga riskerna jämfört med nyttan med återbehandling. Akut överkänslighet Om en akut överkänslighetsreaktion (t ex urtikaria, angioödem, bronkkonstriktion, anafylaxi) uppkommer, ska behandlingen med Moderiba omedelbart avbrytas lämplig medicinsk behandling sättas in. Övergående hudutslag kräver inte att behandlingen avbryts. Leverfunktion För patienter som under behandlingen utvecklar tecken på dekompenserad lever ska Moderiba i kombination med andra läkemedel sättas ut. Om förhöjningen av ALAT-nivåer fortsätter stiga är kliniskt signifikant, trots dosreduktion, eller åtföljs av förhöjt direkt bilirubin ska behandlingen avbrytas. Nedsatt njurfunktion Farmakokinetiken för ribavirin förändras hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskningen av clearance hos dessa patienter. Därför rekommenderas att njurfunktionen utvärderas hos alla patienter, helst genom en uppskattning av patientens kreatininclearance, innan Moderibabehandlingen inleds. Avsevärda ökningar av ribavirins plasmakoncentrationer har setts hos patienter med serumkreatinin >2 mg/dl eller med kreatininclearance <50 ml/min, därför rekommenderas dosjustering av Moderiba för dessa patienter (se avsnitt ). Hemoglobinkoncentrationerna ska övervakas intensivt under behandlingen så att korrigerande åtgärder kan vidtas om det behövs (se avsnitt 4.2). Transplantation Säkerhet effekt av behandling med peginterferon alfa-2a ribavirin har inte fastställts hos patienter som genomgått transplantation av lever eller andra organ. Transplantatavstötning av lever njure har rapporterats med peginterferon alfa-2a, ensamt eller i kombination med ribavirin. Patienter infekterade med både HIV HCV Se respektive produktresumé för de antiretrovirala läkemedel som ska tas samtidigt med behandlingen mot HCV, för att vara uppmärksam på hantera biverkningar specifika för varje produkt potentiella överlappande biverkningar för ribavirin de andra läkemedlen. I studie NR15961 där patienterna samtidigt behandlades med stavudin interferon, med eller utan ribavirin, var incidensen av pankreatit /eller mjölksyraacidos 3 % (12/398). Patienter med kronisk hepatit C som samtidigt är infekterade med HIV erhåller antiretroviral behandling (HAART) kan ha en ökad risk för allvarliga biverkningar (t ex mjölksyraacidos; perifer neuropati; pankreatit). Dubbelinfekterade patienter med avancerad cirros som behandlas med HAART kan också ha en ökad risk för leverdekompensation möjlig död om de behandlas med ribavirin i kombination med interferoner. Variabler innan behandling av dubbelinfekterade cirrotiska patienter som kan vara förknippade med leverdekompensation innefattar: ökat serumbilirubin, minskat hemoglobin, ökat alkaliskt fosfatas eller minskat antal trombocyter, behandling med didanosin (ddi). Försiktighet ska därför iakttas då peginterferon alfa-2a Moderiba läggs till HAART-behandling (se avsnitt 4.5). Samtidig behandling med Moderiba zidovudin rekommenderas inte. Detta på grund av en ökad risk för anemi (se avsnitt 4.5).

7 Under behandling ska dubbelinfekterade patienter följas noggrant avseende tecken på symtom av dekompenserad lever (inkluderande ascites, encefalopati, variceral blödning, nedsatt hepatisk syntetisk funktion t ex Child-Pugh-poäng 7 eller högre). Child-Pugh-poängen kan påverkas av behandlingsrelaterade faktorer (d.v.s. indirekt hyperbilirubinemi, minskat albumin) är inte nödvändigtvis beroende av leverdekompensation. Behandling med Moderiba i kombination med andra läkemedel ska omedelbart avbrytas hos patienter med leverdekompensation. Samtidig administrering av Moderiba didanosin rekommenderas inte på grund av risken för mitokondrietoxicitet (se avsnitt 4.5). Dessutom bör samtidig administrering av Moderiba stavudin undvikas för att minska risken för överlappande mitokondrietoxicitet. Laboratorietester Hematologiska blodkemiska standardtester (blodstatus differentialräkning, trombocyter, elektrolyter, glukos, serumkreatinin, leverfunktionstester, urinsyra) måste utföras på alla patienter innan behandling påbörjas. Acceptabla värden innan behandling som kan betraktas som vägledning innan behandlingen med Moderiba: Hemoglobin 120 g/l (kvinnor); 130 g/l (män) För patienter infekterade med både HIV HCV finns begränsade data avseende effekt säkerhet tillgängligt för personer med antal CD4-celler under 200 celler/μl. Försiktighet bör vidtas vid behandling av patienter med låga CD4-tal. Laboratorieundersökningar ska utföras vid vecka 2 4 av behandlingen samt med regelbundna intervall därefter enligt vad som är kliniskt lämpligt. Kvinnor i fertil ålder: Kvinnliga patienter måste genomgå ett rutinmässigt graviditetstest varje månad under behandlingen under 4 månader därefter. Kvinnliga partners till manliga patienter måste genomgå ett rutinmässigt graviditetstest varje månad under behandlingen under 7 månader därefter. Urinsyra kan öka med ribavirin på grund av hemolys därför ska predisponerade patienter övervakas noggrant avseende utveckling av gikt. Laktos Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel övriga interaktioner Interaktionsstudier har utförts med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a, interferon alfa- 2b antacida. koncentrationerna är jämförbara då det ges ensamt eller tillsammans med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2a. På grund av den långa halveringstiden kan risken för interaktioner kvarstå under upp till 2 månader (5 halveringstider för ribavirin) efter avslutad ribavirinbehandling. Resultat av in vitro studier där man använde mikrosomberedningar av lever både från människa råtta, tyder inte på någon cytokrom P450-enzymmedierad metabolism av ribavirin. hämmar inte cytokrom P450-enzymer. Utifrån toxicitetsstudier finns det inga tecken på att ribavirin inducerar leverenzymer. Därför är risken minimal för P450-enzymbaserade interaktioner. Antacida: Biotillgängligheten för ribavirin 600 mg minskade vid samtidig administrering av ett antacidum innehållande magnesium, aluminium simetikon. AUC tf minskade med 14%. Det är

8 möjligt att den minskade biotillgängligheten i denna studie berodde på fördröjd passage av ribavirin eller modifierat ph. Denna interaktion anses inte vara kliniskt relevant. Nukleosidanaloger: ribavirin har in vitro visat sig hämma fosforylering av zidovudin stavudin. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd. Dessa fynd in vitro kan emellertid öka sannolikheten för att samtidig användning av ribavirin med antingen zidovudin eller stavudin kan leda till ökad mängd av HIV-RNA i plasma. Därför rekommenderas att plasmanivåer av HIV-RNA övervakas noggrant hos patienter som behandlas med ribavirin samtidigt med något av dessa två läkemedel. Om HIV-RNA nivåerna ökar måste användningen av ribavirin samtidigt med reversibla transkriptashämmare utvärderas. Didanosin (ddi): Samtidig administrering av ribavirin didanosin rekommenderas inte. Exponeringen av didanosin eller dess aktiva metabolit (dideoxiadenosin 5 -trifosfat) ökar in vitro då didanosin ges tillsammans med ribavirin. Rapporter om leversvikt med dödlig utgång liksom perifer neuropati, pankreatit symtomatisk hyperlaktatemi/mjölksyraacidos har rapporterats vid användning av ribavirin. Azatioprin: kan, genom sin hämmande effekt på inosin monofosfat dehydrogenas, störa azatioprins metabolism vilket möjligen kan leda till en ackumulation av 6- metyltioinosinmonofosfat (6-MTIMP), vilket har förknippats med myelotoxicitet hos patienter som behandlats med azatioprin. Samtidig användning av ribavirin peginterferon alfa-2a med azatioprin ska undvikas. I individuella fall där nyttan av att administrera ribavirin samtidigt med azatioprin överväger den potentiella risken, rekommenderas att patienterna under samtidigt användande av azatioprin noggrant följs hematologiskt för identifiering av tecken på myelotoxicitet, då behandlingen med dessa läkemedel bör avbrytas (se avsnitt 4.4). Patienter infekterade med både HIV HCV Inga tydliga tecken på läkemedelsinteraktioner observerades hos 47 patienter infekterade med både HIV HCV som fullföljde en 12 veckors farmakokinetisk delstudie för att undersöka effekten av ribavirin på den intracellulära fosforyleringen av vissa nukleosidanaloger (lamivudin zidovudin eller stavudin). På grund av hög variabilitet var dock konfidensintervallen ganska vida. Exponeringen av ribavirin i plasma verkade inte påverkas av samtidig administrering av nukleosidanaloger (NRTI). Förvärrad anemi på grund av ribavirin har rapporterats när zidovudin är en del av behandlingsregimen vid HIV-behandling även om den exakta mekanismen inte är klarlagd. Samtidig användning av ribavirin zidovudin rekommenderas inte på grund av en ökad risk för anemi (se avsnitt 4.4). Utbyte av zidovudin i en kombinerad ART-behandling ska övervägas om detta redan fastställts. Detta är särskilt viktigt hos patienter med en tidigare anamnes av zidovudininducerad anemi. 4.6 Fertilitet, graviditet amning Prekliniska data: har visat sig ha signifikant teratogen /eller embryocidal potential hos alla djurarter som har undersökts, vid doser långt under den rekommenderade dosen till människa. Missbildningar av skalle, gom, öga, käke, extremiteter, skelett magtarmkanal har noterats. Förekomsten svårighetsgraden av teratogena effekter ökade vid upptrappning av ribavirindosen. Överlevnad av foster avkomma minskade. Kvinnliga patienter: Moderiba får inte användas av gravida kvinnor (se avsnitt 4.3 avsnitt 4.4). Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet. Behandling med Moderiba får inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart före initiering av behandlingen. Alla preventivmetoder kan misslyckas. Därför är det ytterst viktigt att fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen 4 månader efter att behandlingen har avslutats. Rutinmässiga månatliga graviditetstester måste utföras under denna tid. Om graviditet inträffar under behandling eller inom 4

9 månader efter behandlingen avslutats ska patienten upplysas om den signifikanta teratogena risken för fostret med ribavirin. Manliga patienter deras kvinnliga partners: Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos partners till manliga patienter som tar Moderiba. ackumuleras intracellulärt utsöndras mycket långsamt från kroppen. I djurstudier gav ribavirin upphov till spermieförändringar vid doser understigande den kliniska dosen. Det är inte känt om det ribavirin som finns i sperma utövar teratogena effekter vid befruktningen av ägget. Manliga patienter eller deras kvinnliga partners i fertil ålder måste därför rådas att använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen med ribavirin i 7 månader efter att behandlingen har avslutats. Ett graviditetstest måste utföras innan behandlingen kan inledas. Män vars partner är gravid måste använda kondom för att minimera överföring av ribavirin till sin partner. Amning: Det är inte känt om ribavirin utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för biverkningar hos det ammade barnet måste amningen avbrytas innan behandlingen inleds. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon använda maskiner Moderiba har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon använda maskiner. Däremot kan peginterferon alfa, interferon alfa eller andra läkemedel som används i kombination med Moderiba ha en sådan effekt. Se produktresumén för läkemedel som används i kombination med Moderiba för ytterligare information. 4.8 Biverkningar Den främsta säkerhetsrisken för ribavirin är hemolytisk anemi som inträffar under de första behandlingsveckorna. Hemolytisk anemi som förknippas med ribavirinbehandling kan leda till försämring av hjärtfunktionen /eller försämring av redan existerande hjärtsjukdom. En ökning av urinsyra indirekt bilirubinvärde förknippat med hemolys observerades också hos vissa patienter (se nedan avsnitt 4.4). Biverkningarna som anges i detta avsnitt har rapporterats i kliniska prövningar /eller som biverkningar från spontanrapporter framför allt när ribavirin använts i kombination med interferon alfa-2a eller peginterferon alfa-2a. Biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick ribavirin i kombination med interferon-alfa- 2a är i huvudsak samma som de som rapporterades för ribavirin i kombination med peginterferon alfa- 2a. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Se även produktresumén för läkemedlen som används i kombination med Moderiba för ytterligare biverkningar som rapporterats för dessa läkemedel. Kronisk hepatit C De mest frekvent rapporterade biverkningarna av ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a var vanligen milda till måttliga i svårighetsgrad. De flesta av dem var hanterbara utan att behandlingen behövde avbrytas. Kronisk hepatit C hos patienter som inte tidigare svarat på behandling Totalt sett, var säkerhetsprofilen för ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a hos patienter som tidigare inte svarat på behandling jämförbar den för tidigare obehandlade patienter. I en klinisk studie med patienter som tidigare inte svarat på behandling med pegylerat interferon alfa-2b/ribavirin, där patienterna fick behandling i antingen 48 eller 72 veckor var frekvensen av avbruten behandling på grund av biverkningar eller onormala laboratorievärden från behandlingen med

10 peginterferon alfa-2a i kombination med ribavirin 6 % respektive 7 % i behandlingsgrupperna på 48 veckor 12 % respektive 13 % i behandlingsgrupperna på 72 veckor. På motsvarande sätt var frekvensen högre för avbruten behandling med peginterferon alfa-2a ribavirin, i behandlingsgrupperna på 72 veckor (13 % 15 %) än i behandlingsgrupperna på (6 % 6 %) för patienter med cirros eller förstadium till cirros. Patienter som avbröt tidigare behandling med pegylerat interferon alfa-2b/ribavirin på grund av hematologisk toxicitet var exkluderade från att ingå i denna studie. I en annan klinisk studie behandlades patienter som inte svarat på tidigare behandling som hade avancerad fibros eller cirros (Ishak score 3 till 6) trombocytvärden innan behandling som var så låga som / mm 3, i. Onormala hematologiska laboratorievärden observerades under de första 20 veckorna av studien inklusive anemi (26 % av patienterna hade en hemoglobinnivå på <100 g/l), neutropeni (30 % hade ett ANC <750/mm 3 ), trombocytopeni (13 % hade en trombocytnivå <50 000/mm 3 ) (se avsnitt 4.4). Kronisk hepatit C samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV) För patienter infekterade med både HIV HCV var de kliniska biverkningsprofilerna som rapporterades för peginterferon alfa-2a, ensamt eller i kombination med ribavirin, jämförbar med de som observerades hos patienter enbart infekterade med HCV. För patienter med både HIV HCV som får ribavirin peginterferon alfa-2a som kombinationsbehandling har andra biverkningar rapporterats hos 1% till 2% av patienterna: hyperlaktatemi/mjölksyraacidos, influensa, pneumoni, känslomässig labilitet, apati, faryngolaryngeal smärta, keilit, förvärvad lipodystrofi kromaturi. Peginterferon alfa-2a-behandlingen förknippades med minskat antal CD4+celler inom de första 4 veckorna utan en reduktion av procentandelen CD4+celler. Minskningen av antal CD4+celler var reversibel vid dosreduktion eller avbruten behandling. Användningen av peginterferon alfa-2a hade ingen märkbar negativ påverkan på kontrollen av HIV-viremin under behandling eller uppföljning. Begränsade säkerhetsdata finns tillgängliga för dubbelinfekterade patienter med antal CD4+celler < 200/μl (se produktresumén för peginterferon alfa-2a). Tabell 4 visar biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick behandling med ribavirin primärt i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a.

11 Tabell 4: Biverkningar rapporterade vid behandling med ribavirin primärt i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a för patienter med HCV enligt organklass Organklass Infektioner infestationer Ren erytrocytaplasi Transplantatavstötning av lever njure, Vogt-Koyanagi- Harada-syndrom Blodet lymf-systemet Immunsystemet Endokrina systemet Metabolism nutrition Psykiska störningar Centrala perifera nervsystemet Ögon Öron balansorgan Mycket vanliga ( 1/10) Anemi, neutropeni Anorexi Depression, insomni Huvudvärk, yrsel, koncentrationssvårigheter Vanliga ( 1/100, <1/10) Övre luftvägsinfektion, bronkit, candidainfektion i munnen, herpes simplex Trombocytopeni, lymfadenopati Hypotyroidism, hypertyroidism Humörförändringar, känslomässiga störningar, ångest, aggression, nervositet, sänkt libido Minnesförsämring synkope, svaghet, migrän, hypoestesi, hyperestesi, parestesier, tremor, smakförändring, mardrömmar, somnolens Dimsyn, ögonsmärta, ögoninflammation, xeroftalmi Vertigo, öronsmärta, tinnitus Mindre vanliga ( 1/1000, <1/100) Nedre luftvägsinfektion, pneumoni, urinvägsinfektion, hudinfektion Sarkoidos, tyroidit Diabetes Uttorkning Självmordstankar, hallucinationer, ilska Perifer neuropati Retinal blödning Hörselnedsättning Sällsynta ( 1/10000, <1/1000) Endokardit, extern otit Pancytopeni Anafylaxi, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit Självmord, psykotisk störning Optisk neuropati, papillödem, retinal kärlförändring, retinopati, kornealsår Mycket sällsynta (<1/10000) Aplastisk anemi Idiopatisk eller trombotisk trombocytopen purpura Koma, konvulsioner, ansiktsförlamning Cerebrovaskulär ischemi Synförlust Ingen känd frekvens Identifierade efter godkännande Mani, bipolära sjukdomar, självmordtankar Serös näthinneavlossning

12 Organklass Hjärtat Mycket vanliga ( 1/10) Vanliga ( 1/100, <1/10) Takykardi, palpitationer, perifera ödem Mindre vanliga ( 1/1000, <1/100) Sällsynta ( 1/10000, <1/1000) Hjärtinfarkt, kronisk hjärtinsufficiens, angina, supraventrikulär takykardi, arrytmi, förmaksflimmer, perikardit Blodkärl Rodnad, hypotoni Hypertoni Cerebral blödning, vaskulit Andningsvägar, bröstkorg mediastinum Magtarmkanalen Lever gallvägar Hud subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet bindväv Njurar urinvägar Ryggsmärta, artrit, muskelsvaghet, skelettsmärta, nacksmärta, muskuloskeletal smärta, muskelkramper Reproduktionsorgan bröstkörtel Dyspné, hosta Diarré, illamående, buksmärta Alopeci, dermatit, klåda, torr hud Myalgi, artralgi Ansträngningsutl öst dyspné, epistaxis, nasofaryngit, täppta bihålor, nästäppa, rinit, halsont Kräkningar, dyspepsi, dysfagi, munsår, gingival blödning, glossit, stomatit, flatulens, förstoppning, muntorrhet Utslag, ökad svettning, psoriasis, urtikaria, eksem, hudsjukdomar, fotosensitivitetsre aktion, nattliga svettningar Impotens Väsande andning Gastrointestinal blödning, keilit, gingivit Nedsatt leverfunktion Interstitiell pneumonit med dödlig utgång, lungemboli Peptiskt sår, pankreatit Leversvikt, kolangit, fettlever Myosit Mycket sällsynta (<1/10000) Toxisk epidermal nekrolys, Stevens- Johnson syndrom, angioödem, erythema multiforme Ingen känd frekvens Identifierade efter godkännande Ischemisk kolit, ulcerös kolit, pigmentering av tunga Rabdomyolys Njursvikt, nefrotiskt syndrom

13 Organklass Allmänna symtom /eller symtom vid administreringss tället Undersökningar Skador förgiftningar Mycket vanliga ( 1/10) Feber, stelhet, smärta, asteni, trötthet, irritabilitet Vanliga ( 1/100, <1/10) Bröstsmärta, influensaliknande symtom, sjukdomskänsla, letargi, blodvallningar, törst Viktminskning Mindre vanliga ( 1/1000, <1/100) Sällsynta ( 1/10000, <1/1000) Överdosering Mycket sällsynta (<1/10000) Ingen känd frekvens Identifierade efter godkännande Laboratorievärden: I kliniska prövningar med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a hanterades majoriteten av fallen med onormala laboratorievärden med dosjustering (se avsnitt 4.2). Vid kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a ribavirin, erfor upp till 2 % av patienterna en ökning av ALAT-nivåerna som ledde till en modifiering av dosen eller avbruten behandling. Hemolys är den dosbegränsande toxiciteten för ribavirinbehandling. En minskning i hemoglobinnivåerna till <100 g/l observerades hos upp till 15 % av patienterna som behandlades i 48 veckor med ribavirin 1 000/1 200 mg i kombination med peginterferon alfa-2a upp till 19 % av patienterna i kombination med interferon alfa-2a. Då ribavirin 800 mg gavs i kombination med peginterferon alfa-2a under 24 veckor hade 3 % av patienterna en minskning i hemoglobinnivåerna till <100 g/l. I de flesta fall skedde minskningen i hemoglobinnivåer tidigt i behandlingsperioden stabiliserades samtidigt med en kompensatorisk ökning av retikulocyter. De flesta fall av anemi, leukopeni trombocytopeni var milda (WHO-grad 1). Laboratorieförändringar av WHO-grad 2 rapporterades för hemoglobin (4 % av patienterna), leukocyter (24 % av patienterna) trombocyter (2 % av patienterna). Måttlig (absolut antal neutrofiler (ANC):0,749-0,5 x 10 9 /l) svår (ANC: <0,5 x 10 9 /l) neutropeni observerades hos 24 % (216/887) respektive 5 % (41/887) av patienterna som fick ribavirin 1 000/1 200 mg under i kombination med peginterferon alfa-2a. En ökning av urinsyra indirekta bilirubinvärden förknippade med hemolys observerades hos några patienter behandlade med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a värdena återgick till nivåerna innan behandling inom 4 veckor efter att behandlingen avslutats. I sällsynta fall (2/755) var detta förknippat med klinisk manifestation (akut gikt). Laboratorievärden för patienter infekterade med både HIV HCV Trots att hematologisk toxicitet med neutropeni, trombocytopeni anemi inträffade oftare hos patienter infekterade med både HIV HCV, kunde majoriteten hanteras med dosmodifiering användning av tillväxtfaktorer, enstaka tidigt avbrytande av behandlingen. En minskning av ANCnivåer under 500 celler/mm 3 observerades hos 13 % 11 % av patienterna som fick peginterferon alfa-2a i monoterapi respektive som kombinationsbehandling. En minskning av trombocyter under /mm 3 observerades hos 10 % 8 % av patienterna som fick peginterferon alfa-2a i monoterapi respektive som kombinationsbehandling. Anemi (hemoglobin <100 g/l) rapporterades hos 7 % 14 % av patienterna som fick peginterferon alfa-2a i monoterapi respektive kombinationsbehandling. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- sjukvårdspersonal uppmanas

14 att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE Uppsala, Webbplats: Överdosering Inga fall av överdosering av Moderiba har rapporterats i de kliniska prövningarna. Hypokalcemi hypomagnesemi har observerats hos personer som administrerats doser högre än fyra gånger den maximalt rekommenderade dosen. I många av dessa fall administrerades ribavirin intravenöst. Beroende på den stora distributionsvolymen för ribavirin eliminerar hemodialys inte några signifikanta mängder av ribavirin effektivt. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Nukleosider nukleotider, ATC-kod J05A B04. Verkningsmekanism: är en syntetisk nukleosidanalog som har uppvisat aktivitet in vitro mot vissa RNA- DNA-virus. Mekanismen genom vilken ribavirin utövar sina effekter på HCV är okänd. HCV RNA-nivåer avklingar bifasiskt hos patienter med hepatit C som behandlats med peginterferon alfa-2a. Den första avklingande fasen inträffar inom timmar efter den första dosen av peginterferon alfa-2a följs av den andra avklingande fasen som pågår de påföljande 4-16 veckorna hos patienter som får ett kvarstående svar. har ingen signifikant effekt på den initiala virala kinetiken under de första 4 till 6 veckorna hos patienter som behandlas med kombinationen av ribavirin pegylerat interferon alfa-2a eller interferon alfa. Orala beredningar av ribavirin som monoterapi har utvärderats vid behandling av kronisk hepatit C i flera kliniska studier. Resultaten av dessa undersökningar visade att ribavirin som monoterapi inte hade någon effekt på eliminering av hepatitvirus (HCV-RNA) eller på förbättring av leverhistologin efter 6 till 12 månaders behandling efter 6 månaders uppföljning. Klinisk effektivitet säkerhet i kombination med DAA Se produktresumén för respektive direktverkande antivirala läkemedel för en fullständig beskrivning av kliniska data för aktuell kombination. Endast användningen av ribavirin med (peg)interferon beskrivs i den nu gällande produktresumén för Moderiba. i kombination med peginterferon alfa-2a: Prediktion av svar Se produktresumén för peginterferon alfa-2a. Studieresultat hos tidigare obehandlade patienter Effekt säkerhet av kombinationen av ribavirin peginterferon alfa-2a visades i två pivotala studier (NV15801 NV15942) inkluderade totalt 2405 patienter. Studiepopulationen bestod av patienter, som inte tidigare behandlats med interferon, med kronisk hepatit C vilket bekräftats med detekterbara nivåer av HCV-RNA, förhöjda ALAT-nivåer en leverbiopsi som tyder på infektion med kronisk hepatit C. Enbart patienter som var infekterade med både HCV HIV inkluderades i studie NR15961 (se tabell 13). Dessa patienter hade stabil HIV-infektion medelvärdet för antal CD4 T-celler var ungefär 500 celler/μl.

15 I studie NV15801 (1121 behandlade patienter) jämfördes effekten av s behandling med peginterferon alfa-2a ( en gång i veckan) ribavirin (1 000/1 200 mg dagligen) med antingen peginterferon alfa-2a i monoterapi eller med kombinationsbehandling med interferon alfa-2b ribavirin. Kombinationen av peginterferon alfa-2a ribavirin var signifikant mer effektiv än kombinationen av interferon alfa-2b ribavirin såväl som peginterferon alfa-2a i monoterapi. I studie NV15942 (1 284 behandlade patienter) jämfördes effekten av två olika behandlingstider (24 veckor jämfördes med ) två olika ribavirindoser (800 mg jämfördes med 1 000/1 200 mg). Se tabell 5, tabell 6, tabell 7 tabell 13 för behandlingsregim, behandlingstid studieresultat för patienter som enbart var infekterade med HCV respektive patienter som var infekterade med både HIV HCV. Virologiskt svar definierades som ej detekterbart HCV-RNA uppmätt med COBAS AMPLICOR HCV-test, version 2.0 (detektionsgräns 100 kopior/ml vilket motsvarar 50 Internationella Enheter/ml) kvarstående virologiskt svar som ett negativt prov cirka 6 månader efter att behandlingen avslutats. Tabell 5: Virologisk svar hos den totala populationen (inkluderande både patienter med utan cirros) Studie NV15942 Studie NV /1 200 mg peginterferon alfa-2a 1 000/1 200 mg peginterferon alfa-2a 1 000/1 200 mg interferon alfa-2b 3 MIE (N=436) (N=453) (N=444) Svar vid behandlingens 68% 69% 52% slut Totalt kvarstående svar 63% 54%* 45%* *95% konfidensintervall för skillnaden: 3 % till 16 %, p-värde (stratifierat Cran-Mantzel- Haenszel-test) = 0,003 Det virologiska svaret för patienter enbart infekterade med HCV behandlade med ribavirin peginterferon alfa-2a i kombination i relation till genotyp virusnivåer innan behandling i relation till genotyp, virusnivå innan behandling snabbt virologiskt svar vid vecka 4 sammanfattas i tabell 6 tabell 7. Resultaten från studie NV15942 ger underlag för rekommendationen att behandlingen ska baseras på genotyp, virusnivå innan behandling samt virologiskt svar vid vecka 4 (se tabell 1, tabell 6 tabell 7). Skillnaden mellan behandlingsregimerna påverkades i allmänhet inte av frånvaro/närvaro av cirros, därför är behandlingsrekommendationerna för genotyp 1, 2 3 oberoende av denna utgångsparameter.

16 Tabell 6: Kvarstående virologiskt svar baserat på genotyp virusnivåer före behandlingen efter kombinationsbehandling med ribavirin peginterferon alfa-2a. Studie NV15942 Studie NV mg PEG-IFN alfa-2a 24 veckor 1000/1200mg PEG-IFN alfa-2a 24 veckor 800 mg PEG-IFN alfa-2a 1 000/1200 mg PEG-IFN alfa- 2a 1000/1200 mg PEG-IFN alfa- 2a 1000/1200 mg interferon alfa-2b 3 MIE Genotyp 1 29% 42% (49/118) 41% 52% 45% (134/298) 36% (103/285) (29/101) (102/250)* (142/271)* Låg 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94) virusnivå Hög 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189) virusnivå Genotyp 84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145) 2/3 Låg 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52) virusnivå Hög 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 58% (54/93) virusnivå Genotyp 4 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77% (10/13) 45% (5/11) Låg virusnivå (LVL): IE/ml; Hög virusnivå (HVL): > IE/ml * 1 000/1 200 mg + peginterferon alfa-2a, vs. ribavirin 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, : Odds Ratio (95 % konfidensintervall) = 1,52 (1,07 till 2,17) p-värde (stratifierat Cran-Mantel- Haenszel-test) = 0, /1 200 mg + peginterferon alfa-2a, vs. ribavirin 1 000/1 200 mg + peginterferon alfa- 2a, 24 veckor: Odds Ratio (95 % konfidensintervall) = 2,12 (1,30 till 3,46) p-värde (stratifierat Cran-Mantel- Haenszel-test) = 0,002. Möjligheten att överväga en förkortning av behandlingstiden till 24 veckor för patienter med genotyp 1 4 undersöktes baserat på kvarstående snabbt virologiskt svar vilket observerades hos patienter med snabbt virologiskt svar vid vecka 4 i studierna NV15942 ML17131(se tabell 7).

17 Tabell 7: Kvarstående virologiskt svar, baserat på snabbt virologiskt svar vid vecka 4 för patienter med genotyp 1 4, efter kombinationsbehandling med ribavirin peginterferon alfa-2a hos patienter med HCV Studie NV15942 Studie ML /1 200 mg peginterferon alfa-2a 24 veckor 1 000/1 200 mg peginterferon alfa-2a 1 000/1 200 mg peginterferon alfa-2a 24 veckor Genotyp 1 RVR 90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77) Låg virusnivå 93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65) Hög virusnivå 75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12) Genotyp 1 utan RVR 24% (21/87) 43% (95/220) - Låg virusnivå 27% (12/44) 50% (31/62) - Hög virusnivå 21% (9/43) 41% (64/158) - Genotyp 4 RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) Genotyp 4 utan RVR (3/6) (4/6) - Låg virusnivå (LVL): IE/ml; Hög virusnivå (HVL): > IE/ml RVR (rapid viral response) = snabbt virologiskt svar (HCV RNA inte detekterbart) vecka 4 (HCV RNA inte detekterbart) vecka 24 Begränsade data indikerade att förkortning av behandlingstiden till 24 veckor kan vara förknippat med en högre risk för återfall (se tabell 8). Tabell 8: Återfall av virologiskt svar vid behandlingens slut för populationen med snabbt virologiskt svar 1 000/1 200 mg peginterferon alfa-2a 24 veckor Studie NV /1 200 mg peginterferon alfa-2a Studie NV /1 200 mg peginterferon alfa-2a Genotyp 1 RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Låg virusnivå 3,8% (1/26) 0% (0/25) 0% (0/17) Hög virusnivå 25% (1/4) 9,1% (2/22) 0% (0/7) Genotyp 4 RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Möjligheten att förkorta behandlingstiden till 16 veckor för patienter med genotyp 2 eller 3 undersöktes baserat på ett kvarstående snabbt virologiskt svar observerat hos patienter med snabbt virologiskt svar vid vecka 4 i studie NV17317 (se tabell 9). I studie NV17317 hos patienter infekterade med genotyp 2 eller 3 gavs alla patienter behandling med peginterferon alfa-2a subkutant en gång i veckan en dos ribavirin 800 mg randomiserades till behandling i antingen 16 eller 24 veckor. Behandling i 16 veckor resulterade i lägre kvarstående virologiskt svar (65%) än behandling i 24 veckor (76%) (p < 0,0001).

18 Det kvarstående virologiska svaret som erhölls med 16 veckors behandling med 24 veckors behandling undersöktes också i en retrospektiv subgruppsanalys av patienter som var HCV RNAnegativa vid vecka 4 hade en LVL innan behandling (se tabell 9). Tabell 9: Kvarstående virologiskt svar baserat på snabbt virologiskt svar vid vecka 4 för genotyp 2 eller 3 efter kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a ribavirin hos patienter infekterade med HCV Genotyp 2 eller 3 Genotyp 2 eller 3 RVR Studie NV mg peginterferon alfa-2a 16 veckor 800 mg peginterferon alfa-2a 24 veckor Behandlingsskillnad 95% KI 65% (443/679) 76% (478/630) -10,6% (-15,5%; %) 82% (378/461) 90% (370/410) -8,2% (-12,8%; -3,7%) p-värde p<0,0001 p=0,0006 Låg virusnivå 89% (147/166) 94% (141/150) -5,4% (-12%; 0,9%) Hög virusnivå 78% (231/295) 88% (229/260) -9,7% (-15,9%; -3,6%) Låg virusnivå (LVL): IE/ml innan behandling; hög virusnivå (HVL): > IE/ml innan behandling RVR (rapid viral respons): snabbt virologiskt svar (HCV RNA-negativ) vecka 4 p=0,11 p=0,002 Det är för närvarande inte klarlagt om en högre dos av ribavirin (t ex 1 000/1 200 mg/ dag baserat på kroppsvikt) resulterar i högre kvarstående virologiskt svar än dosen 800 mg/dag, när behandlingstiden förkortas till 16 veckor. Data indikerar att en förkortning av behandlingen till 16 veckor är associerad med en högre risk för återfall (se tabell 10). Tabell 10: Återfall av virologiskt svar vid behandlingens slut för patienter med genotyp 2 eller 3 med snabbt virologiskt svar Genotyp 2 eller 3 RVR 800 mg peginterferon alfa-2a 16 veckor 15% (67/439) Studie NV mg peginterferon alfa-2a 24 veckor 6% (23/386) Behandlingsskillnad 95% KI 9,3% (5,2%; 13,6%) p-värde p<0,0001 Låg virusnivå 6% (10/155) Hög virusnivå 20% (57/284) 1% (2/141) 9% (21/245) 5% (0,6%; 10,3%) 11,5% (5,6%; 17,4%) p=0,04 p=0,0002

19 Kronisk hepatit C hos patienter som inte svarat på tidigare behandling I studie MV17150 randomiserades patienter som inte svarat på tidigare behandling med pegylerat interferon alfa-2b plus ribavirin till fyra olika behandlingar: peginterferon alfa-2a 360 µg/vecka i 12 veckor, följt av /vecka i ytterligare 60 veckor peginterferon alfa-2a 360 µg/vecka i 12 veckor, följt av /vecka i ytterligare 36 veckor peginterferon alfa-2a /vecka i 72 veckor peginterferon alfa-2a /vecka i Alla patienter fick ribavirin (1 000 eller mg/dag) i kombination med peginterferon alfa-2a. Alla behandlingsgrupper hade 24 veckor behandlingsfri uppföljning. Genom multipel regression poolade gruppanalyser som utvärderade betydelsen av behandlingstid induktionsdos identifierades behandlingstid i 72 veckor som den otvetydigt mest betydelsefulla faktorn för att uppnå kvarstående virologiskt svar (SVR). Skillnader i SVR beroende av behandlingslängd, demografi maximal virologiskt svar vid föregående behandling visas i tabell 11.

20 Tabell 11 Virologiskt svar (VR) i vecka 12 kvarstående virologiskt svar (SVR) hos patienter med virologiskt svar i vecka 12 efter behandling med ribavirin peginterferon alfa-2a som kombinationsbehandling hos patienter som inte svarat på behandling med peginterferon alfa-2b plus ribavirin 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg peginterferon alfa-2a peginterferon alfa-2a peginterferon alfa-2a 360/180 eller 180 μg 360/180 eller 180 μg 360/180 eller 180 μg 72 eller 72 veckor (N= 942) (N= 473) (N= 469) Patienter med VR vid vecka 12 a SVR hos patienter med VR vid vecka 12 b SVR hos patienter med VR vid vecka 12 b (N= 876) (N= 100) (N= 57) Totalt 18% (157/876) 57% (57/100) 35% (20/57) Låg virusnivå 35% (56/159) 63% (22/35) 38% (8/21) Hög virusnivå 14% (97/686) 54% (34/63) 32% (11/34) Genotyp 1/4 17% (140/846) 55% (52/94) 35% (16/46) Låg virusnivå 35% (54/154) 63% (22/35) 37% (7/19) Hög virusnivå 13% (84/663) 52% (30/58) 35% (9/26) Genotyp 2/3 58% (15/26) (4/5) (3/10) Låg virusnivå (2/5) - (1/2) Hög virusnivå (11/19) (3/4) (1/7) Cirrosstatus Cirros 8% (19/239) (6/13) (3/6) Cirrosfri 22% (137/633) 59% (51/87) 34% (17/50) Bästa behandlingssvar under föregående behandling 2log 10 minskning i HCV RNA 28% (34/121) 68% (15/22) (6/12) <2log 10 minskning i HCV RNA 12% (39/323) 64% (16/25) (5/14) Bästa tidigare behandlingssvar saknas 19% (84/432) 49% (26/53) 29% (9/31) Hög virusnivå (HVL): > IE/ml; Låg virusnivå (LVL): IE/ml a Patienter som uppnådde virussuppression (odetekterbart HCV RNA, <50 IE/ml) i vecka 12 bedömdes ha ett virologiskt svar i vecka 12. Patienter som saknade HCV RNA-resultat i vecka 12 har uteslutits från analysen. b Patienter som uppnådde virussuppression i vecka 12 men som saknade HCV RNA-resultat i slutet av uppföljningen ansågs inte ha svarat på behandlingen. Patienter med kronisk hepatit C avancerad fibros eller cirros som inte hade svarat på tidigare behandling med interferon alfa eller pegylerat interferon alfa i monoterapi eller som kombinationsbehandling med ribavirin behandlades i HALT-C studien med peginterferon alfa-2a 180 µg/vecka ribavirin 1 000/1 200 mg dagligen. Patienter som uppnådde odetekterbara nivåer av

21 HCV RNA efter 20 veckors behandling kvarstod på peginterferon alfa-2a plus ribavirin som kombinationsbehandling i totalt följdes sedan upp i 24 veckor efter behandlingens slut. Sannolikheten för kvarstående virologiskt svar varierade beroende på den föregående behandlingen, se Tabell 12. Tabell 12 Kvarstående virologiskt svar i HALT-C av föregående behandling hos patienter som inte svarat på behandling Tidigare behandling 1 000/1 200 mg peginterferon alfa-2a Interferon 27% (70/255) Pegylerat interferon 34% (13/38) Interferon plus ribavirin 13% (90/692) Pegylerat interferon plus ribavirin 11% (7/61) HCV-patienter med normalt ALAT I studie NR16071 randomiserades HCV-patienter med normalt ALAT till behandling med peginterferon alfa-2a /vecka med en ribavirindos på 800 mg/ dag i antingen 24 eller 48 veckor följt av en behandlingsfri uppföljningsperiod på 24 veckor eller en obehandlad kontrollgrupp i 72 veckor. Det kvarstående virologiska svaret (SVR) som rapporterades i behandlingsarmarna i denna studie liknade de motsvarande behandlingsarmarna i studie NV Barn ungdomar I den prövarinitierade CHIPS-studien (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) behandlades 65 barn ungdomar (6-18 år) med kronisk HCV-infektion, med peginterferon alfa-2a 100 µg/m 2 subkutant en gång i veckan ribavirin 15 mg/kg/dag i 24 veckor (genotyp 2 3) eller (övriga genotyper). Preliminära begränsade säkerhetsdata visade ingen klar avvikelse från den kända säkerhetsprofilen av kombinationen hos vuxna med kronisk HCV-infektion. Det är viktigt att påpeka att inga rapporter sågs avseende den potentiella påverkan på tillväxten. Effektresultaten liknande dem som har rapporterats hos vuxna. Patienter infekterade med både HIV HCV Det virologiska svaret för patienter infekterade med både HIV HCV behandlade med ribavirin peginterferon alfa-2a i kombination, i relation till genotyp virusnivåer före behandling, sammanfattas i tabell 13.