PRODUKTRESUMÉ. Rödbrun, flat, oval filmdragerad tablett (märkt med RIB 400 på ena sidan och ROCHE på den andra sidan).

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN 400 mg filmdragerad tablett 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 400 milligram ribavirin. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett Rödbrun, flat, oval filmdragerad tablett (märkt med RIB 400 på ena sidan och ROCHE på den andra sidan). 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer är indicerat för behandling av kronisk hepatit C och ska enbart användas i kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a eller med interferon alfa-2a. ska inte användas i monoterapi. Kombinationsbehandling med och peginterferon alfa-2a eller med interferon alfa-2a är indicerat för vuxna patienter som är serumpositiva för HCV-RNA, inklusive patienter med kompenserad cirros, (se avsnitt 4.4). Kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a är också indicerat för patienter som samtidigt är infekterade med HIV som är kliniskt stabil, inklusive patienter med kompenserad cirros (se avsnitt 4.3). Kombinationsbehandling är indicerad för tidigare obehandlade patienter liksom för patienter som tidigare svarat på behandling med interferon alfa men som därefter recidiverat efter att behandlingen avslutats. Se även produktresuméerna för peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a för förskrivarinformation för respektive produkt. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandlingen ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C. Administreringssätt filmdragerade tabletter administreras peroralt samtidigt med föda fördelat på 2 doser (morgon och kväll). På grund av ribavirins teratogena egenskaper ska tabletterna inte delas eller krossas. Eftersom finns tillgänglig som en tablett på 200 mg, finns det ingen anledning att dela eller skära tabletten på 400 mg i två delar. Dosering ska användas i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a. Den exakta dosen och behandlingstiden beror på vilken interferonprodukt som används. 1

2 Se produktresuméer för peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a för ytterligare information om dosering och behandlingstid då används i kombination med någon av dessa produkter. Dosering i kombination med peginterferon alfa-2a: Dos Den rekommenderade dosen av i kombination med peginterferon alfa-2a injektionsvätska beror på virusets genotyp och på patientens kroppsvikt (se tabell 1). Behandlingstid Behandlingstiden för kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a beror på virusets genotyp. Patienter infekterade med HCV genotyp 1 som har detekterbara nivåer av HCV RNA vid vecka 4, oavsett virusnivåer före behandling, ska erhålla s behandling. Behandling i 24 veckor kan övervägas för patienter infekterade med: - genotyp 1 med låg virusnivå (low viral load=lvl) ( IE/ml) före behandlingen, eller - genotyp 4 som blir HCV RNA-negativa vid behandlingsvecka 4 och förblir HCV RNA-negativa vid vecka 24. Däremot kan risken för återfall vara högre vid en total behandlingsperiod på 24 veckor än vid 48 veckors behandling (se 5.1). Hos dessa patienter ska tolerabiliteten för kombinationsbehandling och ytterligare prognostiska faktorer, såsom grad av fibros, beaktas då behandlingstidens längd avgörs. Förkortning av behandlingstiden för patienter med genotyp 1 och hög virusnivå (high viral load=hvl) (> IE/ml) före behandling som blir HCV RNA-negativa vid behandlingsvecka 4 och förblir HCV RNA-negativa vid vecka 24 ska övervägas med ännu större försiktighet, eftersom de begränsade data som finns tillgängliga tyder på att detta signifikant kan påverka det kvarstående virologiska svaret negativt. Patienter infekterade med HCV genotyp 2 eller 3 som har detekterbara nivåer av HCV RNA vid vecka 4, oavsett virusnivåer före behandling, ska erhålla 24 veckors behandling. Behandling i enbart 16 veckor kan övervägas till utvalda patienter infekterade med genotyp 2 eller 3 med LVL ( IE/ml) före behandlingen som blir HCV-negativa vid behandlingsvecka 4 och förblir HCV-negativa vid behandlingsvecka 16. Möjligheten till svar kan minska och risken för återfall är högre vid en total behandlingsperiod på 16 veckor än vid 24 veckors behandling (se avsnitt 5.1). Hos dessa patienter ska tolerabiliteten för kombinationsbehandling och ytterligare kliniska eller prognostiska faktorer, såsom grad av fibros, beaktas då avvikelse från behandlingstidens standardlängd, 24 veckor, avgörs. Förkortning av behandlingstiden för patienter infekterade med genotyp 2 eller 3 med HVL (> IE/ml) före behandling som blir HCV-negativa vid behandlingsvecka 4 ska övervägas med ännu större försiktighet, eftersom detta signifikant kan påverka det kvarstående virologiska svaret negativt (se tabell 1). Tillgängliga data för patienter infekterade med genotyp 5 och 6 är begränsade, och därför rekommenderas kombinationsbehandling med 1 000/1 200 mg ribavirin i. Tabell 1. Doseringsrekommendationer för vid kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a för HCV-patienter Genotyp Daglig dos Behandlingstid Antal 200 / 400 mg tabletter Genotyp 1 LVL med RVR* <75 kg = mg 75 kg = mg 24 veckor eller 5 x 200 mg ( 2 morgon, 3 kväll) 6 x 200 mg Genotyp 1 HVL med RVR* <75 kg = mg 75 kg = mg ( 3 morgon, 3 kväll) 5 x 200 mg ( 2 morgon, 3 kväll) 6 x 200 mg ( 3 morgon, 3 kväll) 2

3 Genotyp 4 med RVR* Genotyp 1 eller 4 utan RVR* Genotyp 2 eller 3 LVL med RVR** Genotyp 2 eller 3 HVL med RVR** Genotyp 2 eller 3 utan RVR** <75 kg = mg 75 kg = mg <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 veckor eller 800 mg 16 veckor eller 24 veckor 5 x 200 mg ( 2 morgon, 3 kväll) 6 x 200 mg ( 3 morgon, 3 kväll) 5 x 200 mg ( 2 morgon, 3 kväll) 6 x 200 mg ( 3 morgon, 3 kväll) 4 x 200 mg ( 2 morgon, 2 kväll) eller 2 x 400 mg (1 morgon, 1 kväll) 800 mg 24 veckor 4 x 200 mg (2 morgon, 2 kväll) eller 2 x 400 mg (1 morgon, 1 kväll) 800 mg 24 veckor 4 x 200 mg (2 morgon, 2 kväll) eller 2 x 400 mg (1 morgon, 1 kväll) *RVR (rapid viral response)=snabbt virologiskt svar: HCV RNA inte detekterbart vecka 4 och HCV RNA inte detekterbart vecka 24; **RVR (rapid viral respons)=snabbt virologiskt svar: (HCV RNA-negativ) vecka 4 LVL (low viral load) = IE/ml; HVL (high viral load) = > IE/ml; Den ultimata kliniska betydelsen av en förkortad initial behandling på 16 veckor istället för 24 veckor är okänd, detta med hänsyn till behovet av att ombehandla icke svarande patienter och de patienter som får återfall. Infektion med både HIV och HCV Den rekommenderade doseringen för, i kombination med peginterferon alfa- 2a en gång per vecka, är 800 milligram dagligen under, oavsett genotyp. Säkerhet och effekt av kombinationsbehandling med ribavirindoser högre än 800 milligram dagligen eller en behandlingstid kortare än har inte studerats. Prediktion av vilka patienter som svarar och som inte svarar Tidigt virologiskt svar vid vecka 12, definierat som 2 logaritmers sänkning av virusnivåer eller ej mätbara nivåer av HCV RNA har visats prediktera kvarstående virologiskt svar (se tabell 2). Tabell 2. Prediktion av virologiskt svar vecka 12 vid rekommenderad dosering av i kombination med peginterferon Genotyp Negativ Positiv Inget svar vecka 12 Inget kvarstående svar Predikterbart värde Svar vecka 12 Kvarstående svar Genotyp 1 (n= 569) % (97/102) Predikterbart värde % (271/467) Genotyp 2 och 3 (n=96) % (3/3) % (81/93) Liknande negativa predikterbara värden har observerats för patienter infekterade med både HIV och HCV behandlade med peginterferon alfa-2a som monoterapi eller i kombination med ribavirin (100% (130/130) respektive 98% (83/85)). Positiva predikterbara värden på 45% (50/110) och 70% (59/84) 3

4 observerades för genotyp 1 och genotyp 2/3 patienter infekterade med både HIV och HCV som fick kombinationsbehandling. Dosering i kombination med interferon alfa-2a: Dos Den rekommenderade dosen av i kombination med interferon alfa-2a injektionsvätska, beror på patientens kroppsvikt (se tabell 3). Behandlingstid Patienterna ska behandlas med kombinationsbehandling med interferon alfa-2a i minst sex månader. Patienter som är infekterade med HCV genotyp 1 ska erhålla s kombinationsbehandling. För patienter infekterade med andra HCV genotyper ska beslutet att förlänga behandlingen till baseras på andra prognostiska faktorer (som höga basnivåer av virus, manligt kön, ålder > 40 år och tecken på överbryggande fibros). Tabell 3 Doseringsrekommendationer för vid kombinationsbehandling med interferon alfa-2a Patientens vikt Daglig dos Behandlingstid Antal 200 mg tabletter (kg) < mg 24 eller 5 (2 morgon 3 kväll) mg 24 eller 6 (3 morgon, 3 kväll) Dosjustering vid biverkningar Se produktresuméer för peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a för ytterligare information om dosjustering och avbrytande av behandlingen för respektive produkt. Om allvarliga biverkningar eller laboratorieavvikelser uppkommer under behandling med och peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a, bör doserna justeras för varje produkt tills biverkningarna avklingar. Riktlinjer för dosjustering utvecklades under de kliniska studierna (se Riktlinjer för dosjustering vid hantering av anemi som uppkommit av behandlingen, tabell 4). Om biverkningarna kvarstår efter dosjustering kan behandlingen med eller både och peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a behöva avbrytas. Tabell 4. Riktlinjer för dosjustering vid hantering av anemi som uppkommit av behandlingen Laboratorievärden Reducera enbart dosen till 600 mg/dag* om: Avbryt om:** Hemoglobin hos patienter utan hjärtsjukdom Hemoglobin hos patienter med tidigare, stabil hjärtsjukdom <10 g/dl <8,5 g/dl >2 g/dl minskning i hemoglobin under en 4- veckorsperiod under behandlingen (permanent dosreduktion) <12 g/dl trots 4 veckor med reducerad dos *Patienter för vilka -dosen är reducerad till 600 mg dagligen får en 200 mg tablett på morgonen och antingen två 200 mg tabletter eller en 400 mg tablett på kvällen. ** Om avvikelsen går tillbaka kan återupptas med dosen 600 mg dagligen, och därefter ökas till 800 mg dagligen efter den behandlande läkarens bedömning. Däremot rekommenderas inte återgång till högre doser. Särskilda patientgrupper Användning vid nedsatt njurfunktion: Den rekommenderade doseringsregimen för ribavirin (anpassad efter gränsvärdet för kroppsvikten på 75 kg) ger upphov till avsevärda ökningar i plasmakoncentrationer av ribavirin hos patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns otillräcklig 4

5 dokumentation avseende säkerhet och effekt för ribavirin hos patienter med serumkreatinin >2 mg/dl eller med kreatininclearance <50 ml/min, med eller utan hemodialys, för att ge stöd åt rekommendationer om dosjustering. Därför ska ribavirin enbart användas hos dessa patienter om det anses absolut nödvändigt. Behandlingen måste inledas (eller fortsätta om njurfunktionsnedsättningen utvecklas under behandlingen) med extrem försiktighet och intensiv övervakning av hemoglobinkoncentrationerna bör ske under hela behandlingsperioden så att korrigerande åtgärder kan vidtas om det blir nödvändigt. (Se avsnitt 4.4 och avsnitt 5.2). Användning vid nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för ribavirin påverkas inte av nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Därför behövs ingen dosjustering av hos patienter med nedsatt leverfunktion. Användning av peginterferon alfa-2a och interferon alfa-2a är kontraindicerat hos patienter med dekompenserad cirros och andra former av allvarligt nedsatt leverfunktion. Användning hos äldre patienter, över 65 år: Det verkar inte finnas någon signifikant åldersrelaterad effekt på farmakokinetiken för ribavirin. Däremot, liksom för yngre patienter, måste njurfunktionen bestämmas innan man ger. Användning hos patienter under 18 år: Behandling med rekommenderas inte till barn och ungdomar (<18 år) beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt i kombination med peginterferon alfa-2a och interferon alfa-2a. 4.3 Kontraindikationer Se produktresuméerna för peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a för kontraindikationer relaterade till respektive produkt. - Överkänslighet mot ribavirin eller mot något hjälpämne. - Gravida kvinnor (se avsnitt 4.4). Behandling med får inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart före behandlingen ska inledas. - Kvinnor som ammar (se avsnitt 4.6). - Anamnes på allvarlig hjärtsjukdom, inklusive instabil eller okontrollerad hjärtsjukdom, de senaste sex månaderna. - Allvarlig leverfunktionsnedsättning eller dekompenserad levercirros. - Hemoglobinopatier (t ex talassemi, sicklecellanemi). - Insättande av peginterferon alfa-2a är kontraindicerat hos patienter infekterade med både HIV och HCV med cirros och en Child-Pugh-poäng 6. (Se produktresumén för peginterferon alfa- 2a för utvärdering av Child-Pugh). 4.4 Varningar och försiktighet Psykiatri och centrala nervsystemet (CNS): Allvarliga CNS-effekter, särskilt depression, självmordstankar och självmordsförsök har observerats hos vissa patienter under kombinationsbehandling med och peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a och även efter avslutad behandling under en 6 månaders uppföljningsperiod. Andra CNS-effekter inkluderande aggressivt beteende (ibland riktat mot andra), förvirring och mentala förändringar har observerats med alfa-interferoner. Patienterna ska noggrant följas avseende tecken eller symtom på psykiatrisk sjukdom. Om sådana symtom uppstår, måste den potentiella allvarlighetsgraden med dessa biverkningar beaktas av den förskrivande läkaren och behovet av adekvat behandling ska övervägas. Om psykiatriska symtom kvarstår eller förvärras, eller självmordstankar identifieras, rekommenderas att behandlingen med och peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a avbryts och patienten följs upp med lämplig psykiatrisk intervention. Patienter med existerande eller tidigare allvarliga psykiatriska tillstånd: Om behandling med i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a anses nödvändigt hos patienter med existerande eller tidigare allvarliga psykiatriska tillstånd ska den endast inledas efter att en lämplig individualiserad diagnostik och terapeutiskt omhändertagande av det 5

6 psykiatriska tillståndet har säkerställts. Se produktresuméerna för peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a för ytterligare information om varningar och försiktighet för respektive produkt. Alla patienter med kronisk hepatit C som ingick i studierna genomgick en leverbiopsi före inklusionen, men i vissa fall (dvs patienter med genotyp 2 eller 3) kan behandling vara möjlig utan histologisk bekräftelse. Gällande riktlinjer angående om leverbiopsi behövs ska gås igenom innan behandling inleds. För patienter med normalt ALAT sker i allmänhet progression av fibros långsammare än hos patienter med förhöjt ALAT. Detta bör beaktas tillsammans med andra faktorer som påverkar beslutet om behandling ska inledas eller ej, t ex HCV-genotyp, ålder, extrahepatiska manifestationer och risk för smittoöverföring etc. Teratogen risk: Se 4.6 Graviditet och amning Innan behandling med ribavirin inleds måste läkaren grundligt informera patienten om den teratogena risken med ribavirin, nödvändigheten av att använda effektiva preventivmedel hela tiden, risken att preventivmetoderna kanske inte fungerar och de möjliga konsekvenserna om en graviditet skulle inträffa under behandling med ribavirin. För information om graviditetstester, se avsnitt laboratorietester. Karcinogenicitet: Ribavirin är mutagent i vissa genotoxiska tester in vitro och in vivo. En möjlig karcinogen effekt av ribavirin kan inte uteslutas (se avsnitt 5.3). Hemolys och kardiovaskulära systemet: En minskning i hemoglobinnivåerna till <10 g/dl observerades hos upp till 15% av patienterna som behandlades i med 1000/1200 milligram i kombination med peginterferon alfa-2a och upp till 19 % av patienterna i kombination med interferon alfa-2a. Då 800 milligram kombinerades med peginterferon alfa- 2a i 24 veckor hade 3% av patienterna en minskning i hemoglobinnivåerna till <10 g/dl. Risken att utveckla anemi är högre hos den kvinnliga populationen. Även om ribavirin inte har några direkta kardiovaskulära effekter, kan anemi associerad med leda till försämring av hjärtfunktionen eller förvärrande av symtomen på koronarsjukdom eller både och. Därför ska ges med försiktighet till patienter med befintlig hjärtsjukdom. Hjärtstatus måste fastställas innan behandling påbörjas och övervakas kliniskt under behandlingen. Om någon försämring uppträder ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.2). Patienter med anamnes på kronisk hjärtinsufficiens, myokardinfarkt, och/eller tidigare eller nuvarande arytmisjukdom ska övervakas noggrant. Det rekommenderas att de patienter som har befintliga hjärtabnormaliteter ska genomgå elektrokardiogram före och under behandlingens gång. Hjärtarytmier (främst supraventrikulära) svarar vanligen på konventionell behandling, men kan kräva att behandlingen avbryts. Akut överkänslighet: Om en akut överkänslighetsreaktion (t ex urtikaria, angioödem, bronkkonstriktion, anafylaxi) uppkommer, ska behandlingen med omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in. Övergående hudutslag nödvändiggör inte att behandlingen avbryts. Leverfunktion: För patienter som under behandlingen utvecklar tecken på dekompenserad lever ska i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a sättas ut. Om ALATnivåerna fortsätter att stiga och förhöjningen är kliniskt signifikant, trots dosreduktion, eller åtföljs av förhöjt direkt bilirubin ska behandlingen avbrytas. Nedsatt njurfunktion: Farmakokinetiken för ribavirin förändras hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskning av clearance hos dessa patienter (se avsnitt 5.2). Därför rekommenderas att njurfunktionen utvärderas hos alla patienter, helst genom fastställande av patientens kreatininclearance, innan -behandlingen inleds. Avsevärda ökningar av ribavirins plasmakoncentrationer har setts vid rekommenderad dosering hos patienter med serumkreatinin >2 mg/dl eller med kreatininclearance <50 ml/min. Det finns otillräcklig dokumentation avseende 6

7 säkerhet och effekt för hos dessa patienter för att ge stöd åt rekommendationer om dosjustering. Därför ska behandling med inte inledas (eller fortsätta om njurfunktionsnedsättningen utvecklas under behandlingen) hos dessa patienter, oavsett om de står på hemodialys eller inte, förutom då det anses absolut nödvändigt. Extrem försiktighet krävs och hemoglobinkoncentrationerna ska övervakas intensivt under behandlingen så att korrigerande åtgärder kan vidtas om det behövs (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2). Ögonförändringar: används i kombinationsbehandling med alfainterferoner. Retinopati inklusive retinalblödning, bomullsexsudat, papillödem, optisk neuropati och obstruktion i retinal artär eller ven vilket kan resultera i synförlust, har rapporterats i sällsynta fall vid kombinationsbehandling med alfainterferoner. Alla patienter ska genomgå en ögonundersökning innan behandling inleds. Alla patienter som klagar på försämrad eller förlorad syn ska snabbt genomgå en fullständig ögonundersökning. Patienter med tidigare konstaterade oftalmologiska sjukdomar (t ex diabetes eller hypertensiv retinopati) ska genomgå regelbundna ögonundersökningar vid kombinationsbehandling med alfainterferoner. Kombinationsbehandlingen med alfainterferoner bör avbrytas om patienterna utvecklar nya eller försämringar av oftalmologiska sjukdomar. Patienter infekterade med både HIV och HCV: Se respektive produktresumé för de antiretrovirala läkemedel som ska tas samtidigt med behandlingen mot HCV, för att vara uppmärksam på och hantera biverkningar specifika för varje produkt och potentiella överlappande biverkningar för peginterferon alfa- 2a med eller utan ribavirin. I studie NR15961 där patienterna samtidigt behandlades med stavudin och interferon, med eller utan ribavirin, var incidensen av pankreatit och/eller mjölksyraacidos 3 % (12/398). Patienter med kronisk hepatit C som samtidigt är infekterade med HIV och erhåller antiretroviral behandling (HAART) kan ha en ökad risk för allvarliga biverkningar (t ex mjölksyraacidos; perifer neuropati; pankreatit). Dubbelinfekterade patienter med avancerad cirros som behandlas med HAART kan också ha en ökad risk för leverdekompensation och möjlig död om de behandlas med i kombination med interferoner. Ursprungliga variabler för dubbelinfekterade cirrotiska patienter som kan vara förknippade med leverdekompensation innefattar: ökat serumbilirubin, minskat hemoglobin, ökat alkaliskt fosfatas eller minskat antal trombocyter, och behandling med didanosin (ddi). Försiktighet ska därför iakttas då peginterferon alfa-2a och läggs till HAART-behandling (se avsnitt 4.5). Dubbelinfekterade patienter ska följas noggrant för att utvärdera deras Child-Pugh-poäng under behandlingen, och den ska omedelbart avbrytas om patienterna försämras till ett Child-Pugh-poäng 7 eller högre. Samtidig administrering av och didanosin rekommenderas inte på grund av risken för mitokondrietoxicitet (se avsnitt 4.5). Dessutom bör samtidig administrering av och stavudin undvikas för att minska risken för överlappande mitokondrietoxicitet. Patienter som behandlas med i kombination med alfainterferoner (standard och pegylerade) och zidovudin kan ha en förhöjd risk att utveckla anemi. Laboratorietester: Hematologiska och blodkemiska standardtester (blodstatus och differentialräkning, trombocyter, elektrolyter, serumkreatinin, leverfunktionstester, urinsyra) måste utföras på alla patienter innan behandling påbörjas. Utgångsvärden som kan betraktas som vägledning innan behandlingen med i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a påbörjas är: Hemoglobin 12 g/dl (kvinnor), 13 g/dl (män) Trombocyter /mm 3 Neutrofiler 1 500/mm 3 7

8 För patienter infekterade med både HIV och HCV finns begränsade data avseende effekt och säkerhet (n=51) tillgängligt för personer med antal CD4-celler under 200 celler/µl. Försiktighet bör vidtas vid behandling av patienter med låga CD4-tal. Laboratorieundersökningar skall utföras vid vecka 2 och 4 av behandlingen samt med regelbundna intervall därefter enligt vad som är kliniskt lämpligt. För fertila kvinnor: För kvinnliga patienter måste ett rutinmässigt graviditetstest utföras varje månad under behandlingen och under 4 månader därefter. För kvinnliga partners till manliga patienter måste ett rutinmässigt graviditetstest utföras varje månad under behandlingen och under 7 månader därefter. Urinsyra kan öka med på grund av hemolys och därför ska predisponerade patienter övervakas noggrant avseende utveckling av gikt. Dentala och parodontala problem: Dentala och parodontala problem, vilket kan leda till tandlossning, har rapporterats hos patienter som fått och peginterferon alfa-2a i kombinationsbehandling. Dessutom kan muntorrhet ha en skadlig effekt på tänderna och munnens slemhinnor vid långtidsbehandling med kombinationen och peginterferon alfa-2a. Patienter ska borsta sina tänder noggrant två gånger om dagen och ha regelbundna tandläkarundersökningar. Vidare kan vissa patienter kräkas. Om detta inträffar ska de rådas att noggrant skölja munnen efteråt. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Interaktionsstudier har utförts med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a, interferon alfa- 2b och antacida. Ribavirinkoncentrationerna är jämförbara då det ges ensamt eller tillsammans med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2a. På grund av den långa halveringstiden kan risken för interaktioner kvarstå under upp till 2 månader (5 halveringstider för ribavirin) efter avslutad -behandling. Resultat av in vitro studier där man använde mikrosomberedningar av både humanlever och råttlever, tyder inte på någon cytokrom P450-enzymmedierad metabolism av ribavirin. Ribavirin inhiberar inte cytokrom P450-enzymer. Utifrån toxicitetsstudier finns det inga tecken på att ribavirin inducerar leverenzymer. Därför är risken minimal för P450-enzymbaserade interaktioner. Antacida: Biotillgängligheten för ribavirin 600 milligram minskade vid samtidig administrering av ett antacidum innehållande magnesium, aluminium och simetikon. AUC tf minskade med 14%. Det är möjligt att den minskade biotillgängligheten i denna studie berodde på fördröjd passage av ribavirin eller modifierat ph. Denna interaktion anses inte vara kliniskt relevant. Nukleosidanaloger: Ribavirin har in vitro visat sig inhibera fosforylering av zidovudin och stavudin. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd. Dessa fynd in vitro kan emellertid öka sannolikheten att samtidig användning av med antingen zidovudin eller stavudin kan leda till ökad mängd av HIV-RNA i plasma. Därför rekommenderas det att plasmanivåer av HIV-RNA övervakas noggrant hos patienter som behandlas med samtidigt med något av dessa två medel. Om HIV-RNA nivåerna ökar måste användningen av samtidigt med reversibla transkriptashämmare utvärderas. Didanosin (ddi): Samtidig administrering av ribavirin och didanosin rekommenderas inte. Exponeringen av didanosin eller dess aktiva metabolit (dideoxiadenosin 5 -trifosfat) ökar in vitro då didanosin ges tillsammans med ribavirin. Rapporter om dödlig leversvikt liksom perifer neuropati, pankreatit och symtomatisk hyperlaktatemi/mjölksyraacidos har rapporterats vid användning av ribavirin. Patienter infekterade med både HIV och HCV Inga tydliga tecken på läkemedelsinteraktioner observerades hos 47 patienter infekterade med både HIV och HCV som fullföljde en 12 veckors farmakokinetisk substudie för att undersöka effekten av 8

9 ribavirin på den intracellulära fosforyleringen av vissa nukleosidanaloger (lamivudin och zidovudin eller stavudin). På grund av hög variabilitet var dock konfidensintervallen ganska vida. Exponeringen av ribavirin i plasma verkade inte påverkas av samtidig administrering av nukleosidanaloger (NRTI). 4.6 Graviditet och amning Prekliniska data: Ribavirin har visat sig ha signifikant teratogen och/eller embryocidal potential hos alla djurarter som har undersökts, vid doser långt under den rekommenderade dosen till människa. Missbildningar av skalle, gom, öga, käke, extremiteter, skelett och magtarmkanal har noterats. Förekomsten och svårighetsgraden av teratogena effekter ökade vid upptrappning av ribavirindosen. Minskad överlevnad av foster och avkomma noterades. Kvinnliga patienter: får inte användas av gravida kvinnor (se avsnitt 4.3 och avsnitt 4.4). Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet. Behandling med får inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart före initiering av behandlingen. Alla preventivmetoder kan misslyckas. Därför är det ytterst viktigt att fertila kvinnor och deras partner använder två sorters effektiva preventivmedel samtidigt under behandlingen och 4 månader efter att behandlingen har avslutats. Rutinmässiga månatliga graviditetstester måste utföras under denna tid. Om graviditet inträffar under behandling eller inom 4 månader efter behandlingen avslutats ska patienten upplysas om den signifikanta teratogena risken för fostret med ribavirin. Manliga patienter och deras kvinnliga partners: Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos partners till manliga patienter som tar. Ribavirin ackumuleras intracellulärt och utsöndras mycket långsamt från kroppen. I djurstudier gav ribavirin upphov till spermieförändringar vid doser understigande den kliniska dosen. Det är inte känt om det ribavirin som finns i sperma utövar teratogena effekter vid befruktningen av ägget. Manliga patienter och deras kvinnliga partners i fertil ålder måste därför rådas att använda två sorters effektiva preventivmedel samtidigt under behandlingen med och i 7 månader efter att behandlingen har avslutats. Ett graviditetstest måste utföras innan behandlingen kan inledas. Män vars partner är gravid måste använda kondom för att minimera överföring av ribavirin till sin partner. Amning: Det är inte känt om ribavirin utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för biverkningar hos det ammade barnet måste amningen avbrytas innan behandlingen inleds. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Däremot kan peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a i kombination med ha en sådan effekt. Se produktresumén för peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a för ytterligare information. 4.8 Biverkningar Se produktresuméerna för peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a för ytterligare biverkningar för respektive produkt. Biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick i kombination med interferon-alfa- 2a är likartade med de som rapporterades för i kombination med peginterferon alfa-2a. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Kronisk Hepatit C De mest frekvent rapporterade biverkningarna av i kombination med peginterferon alfa-2a var vanligen milda till måttliga i svårighetsgrad och var hanterbara utan att behöva ändra doseringen eller avbryta behandlingen. 9

10 Kronisk hepatit C och samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV)För patienter infekterade med både HIV och HCV var de kliniska biverkningsprofilerna som rapporterades för peginterferon alfa-2a, ensamt eller i kombination med ribavirin, jämförbar med de som observerades hos patienter enbart infekterade med HCV. För patienter med både HIV och HCV som får och peginterferon alfa-2a som kombinationsbehandling har andra biverkningar rapporterats hos 1% till 2% av patienterna: hyperlaktatemi/mjölksyraacidos, influensa, pneumoni, känslomässig labilitet, apati, tinnitus, faryngolaryngeal smärta, keilit, förvärvad lipodystrofi och kromaturi. Peginterferon alfa-2a-behandlingen var associerad med minskat antal CD4+celler inom de första 4 veckorna utan en reduktion av procentandelen CD4+celler. Minskningen av antal CD4+celler var reversibel vid dosreduktion eller avbruten behandling. Användningen av peginterferon alfa-2a hade ingen märkbar negativ påverkan på kontrollen av HIV-viremin under behandling eller uppföljning. Begränsade säkerhetsdata (n=51) finns tillgängliga för dubbelinfekterade patienter med antal CD4+celler < 200/μl (se produktresumén för peginterferon alfa-2a). Tabell 5 visar biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick behandling med och peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a. Tabell 5 Biverkningar rapporterade vid behandling med i kombination med peginterferon alfa 2a för patienter med HCV Organsystem Mycket vanliga 1/10 Vanliga 1/100, <1/10 Mindre vanliga 1/1 000, <1/100 Sällsynta 1/10 000, <1/1 000 Mycket sällsynta <1/ Infektioner och infestationer Benigna och maligna neoplasier Blodet och Övre luftvägsinfektion, bronkit, candidainfektion i munnen, herpes simplex Nedre luftvägsinfektion, urinvägsinfektion, hudinfektion, Levertumör Endokardit, extern otit Anemi Trombocytopeni, Pancytopeni lymfsystemet lymfadenopati Immunsystemet Sarkoidos, tyroidit Anafylaxi, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit Endokrina systemet Metabolism och nutrition Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Ögon Anorexi Depression, insomnia Huvudvärk, yrsel, koncentrationssvårigheter Hypotyroidism, hypertyroidism Humörförändringar, känslomässiga störningar, ångest, aggression, nervositet, sänkt libido Minnesförsämring synkope, svaghet, migrän, hypoestesi, hyperestesi, parestesier, tremor, smakförändring, mardrömmar, somnolens Dimsyn, ögonsmärta, ögoninflammation, xeroftalmi Diabetes Dehydrering Självmordstankar, hallucinationer, ilska Hörselnedsättning, perifer neuropati Retinal blödning Självmord, psykotisk störning Koma, konvulsioner, ansiktsförlamning Optisk neuropati, papillödem, retinal kärlförändring, retinopati, kornealsår Aplastisk anemi Idiopatisk eller trombotisk trombocytopen purpura Synförlust 10

11 Öron och balansorgan Hjärtat Vertigo, öronsmärta Takykardi, palpitationer, perifera ödem Hjärtinfarkt, kronisk hjärtinsufficiens, angina, supraventrikulär takykardi, arrytmi, förmaksflimmer, perikardit Blodkärl Blodvallning Hypertension Cerebral blödning Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanalen Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Reproduktionsorgan och bröstkörtel Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället Undersökningar Skador och förgiftningar Dyspné, hosta Diarré, illamående, buksmärta Alopeci, dermatit, klåda, torr hud Ansträngningsutlöst dyspné, epistaxis, nasofaryngit, täppta bihålor, nästäppa, rinit, halsont Kräkningar, dyspepsi, dysfagi, munsår, gingival blödning, glossit, stomatit, flatulens, förstoppning, muntorrhet Utslag, ökad svettning, psoriasis, urtikaria, eksem, hudsjukdomar, fotosensitivitetsreaktion, nattliga svettningar Myalgi, artralgi Ryggsmärta, artrit, muskelsvaghet, bensmärta, nacksmärta, muskuloskeletal smärta, muskelkramper Impotens Feber, stelhet, smärta, asteni, trötthet, reaktion på injektionsstället, irritabilitet Bröstsmärta, influensaliknande symtom, sjukdomskänsla, letargi, blodvallningar, törst Viktminskning Väsande andning Gastrointestinal blödning, keilit, gingivit Nedsatt leverfunktion Interstitiell pneumonit med dödlig utgång, lungemboli Peptiskt sår, pankreatit Leversvikt, kolangit, fettlever Myosit Överdosering Toxisk epidermal nekrolys, Stevens- Johnson syndrom, angioödem, erythema multiforme Laboratorievärden: I kliniska prövningar med i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a kunde majoriteten av fallen med onormala laboratorievärden hanteras med dosjustering (se avsnitt 4.2). Vid kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a och, fick upp till 2 % av patienterna ökning av ALAT-nivåerna som ledde till en modifiering av dosen eller avbrytande av behandlingen. 11

12 Hemolys är den dosbegränsande toxiciteten för ribavirinbehandling. En minskning i hemoglobinnivåerna till <10 g/dl observerades hos upp till 15 % av patienterna som behandlades i 48 veckor med 1000/1200 milligram i kombination med peginterferon alfa-2a och upp till 19 % av patienterna i kombination med interferon alfa-2a. Då 800 mg gavs i kombination med peginterferon alfa-2a under 24 veckor hade 3 % av patienterna en minskning i hemoglobinnivåerna till <10 g/dl. Det är inte troligt att patienterna måste avbryta behandlingen enbart på grund av en minskning i hemoglobinnivåerna. I de flesta fall skedde minskningen i hemoglobinnivåer tidigt i behandlingsperioden och stabiliserades samtidigt med en kompensatorisk ökning av retikulocyter. De flesta fall av anemi, leukopeni och trombocytopeni var milda (WHO grad 1). WHO grad 2 laboratorieförändringar rapporterades för hemoglobin (4 % av patienterna), leukocyter (24 % av patienterna) och trombocyter (2% av patienterna). Måttlig (absolut antal neutrofiler (ANC): 0,749-0,5 x 10 9 /l) och svår (ANC: <0,5 x 10 9 /l) neutropeni observerades hos 24 % (216/887) respektive 5 % (41/887) av patienterna som fick 1000/1200 milligram under i kombination med peginterferon alfa-2a. En ökning av urinsyra och indirekta bilirubinvärden associerade med hemolys observerades hos några patienter behandlade med i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a och värdena återgick till ursprungliga nivåer inom 4 veckor efter att behandlingen avslutats. I sällsynta fall (2/755) var detta associerat med klinisk manifestation (akut gikt). Laboratorievärden för patienter infekterade med både HIV och HCV Trots att hematologisk toxicitet med neutropeni, trombocytopeni och anemi inträffade oftare hos patienter infekterade med både HIV och HCV, kunde majoriteten hanteras med dosmodifiering och användning av tillväxtfaktorer, och för tidigt avbrytande av behandlingen krävdes sällan. Minskning av ANC-nivåer under 500 celler/mm 3 observerades hos 13 % och 11 % av patienterna som fick peginterferon alfa-2a i monoterapi respektive som kombinationsbehandling. Minskning av trombocyter under /mm 3 observerades hos 10 % och 8 % av patienterna som fick peginterferon alfa-2a i monoterapi respektive som kombinationsbehandling. Anemi (hemoglobin <10 g/dl) rapporterades hos 7 % och 14 % av patienterna som fick peginterferon alfa-2a i monoterapi respektive som kombinationsbehandling. 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering har rapporterats i de kliniska prövningarna. Hypokalcemi och hypomagnesemi har observerats hos personer som administrerats doser högre än fyra gånger den maximalt rekommenderade dosen. I många av dessa fall administrerades ribavirin intravenöst. Ribavirin elimineras inte effektivt med hemodialys. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Nukleosider och nukleotider, ATC-kod: J05A B04 Verkningsmekanism: Ribavirin är en syntetisk nukleosidanalog som har uppvisat aktivitet in vitro mot vissa RNA- och DNA-virus. Mekanismen genom vilken ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a utövar sina effekter på HCV är okänd. HCV RNA-nivåer avklingar bifasiskt hos patienter med hepatit C som behandlats med peginterferon alfa-2a. Den första fasen inträffar inom timmar efter den första dosen av peginterferon alfa-2a och följs av den andra fasen som pågår de påföljande 4-16 veckorna hos patienter som får ett kvarstående svar. har ingen signifikant effekt på den initiala virala kinetiken under de första 4 till 6 veckorna hos patienter som behandlas med kombinationen av och pegylerat interferon alfa-2a eller interferon alfa. 12

13 Orala beredningar av ribavirin som monoterapi har utvärderats vid behandling av kronisk hepatit C i flera kliniska studier. Resultaten av dessa undersökningar visade att ribavirin som monoterapi inte hade någon effekt på eliminering av hepatitvirus (HCV-RNA) eller på förbättring av leverhistologin efter 6 till 12 månaders behandling och efter 6 månaders uppföljning. Resultat från kliniska prövningar i kombination med peginterferon alfa-2a Prediktion av svar Se avsnitt 4.2, tabell 2. Studieresultat Effekt och säkerhet av kombinationen av och peginterferon alfa-2a visades i två pivotala studier (NV15801 och NV15942) och inkluderade totalt 2405 patienter. Studiepopulationen bestod av patienter, som inte tidigare behandlats med interferon, med kronisk hepatit C vilket bekräftats med detekterbara nivåer av HCV-RNA, förhöjda ALAT-nivåer och en leverbiopsi som tyder på infektion med kronisk hepatit C. Enbart patienter som var infekterade med både HCV och HIV inkluderades i studie NR15961 (se tabell 12). Dessa patienter hade stabil HIV-infektion och medelvärdet för antal CD4 T-celler var ungefär 500 celler/μl. I studie NV15801 (1121 behandlade patienter) jämfördes effekten av s behandling med peginterferon alfa-2a ( en gång i veckan) och (1000/1200 mg dagligen) med antingen peginterferon alfa-2a i monoterapi eller med kombinationsbehandling med interferon alfa-2b och ribavirin. Kombinationen av peginterferon alfa-2a och var signifikant mer effektivt än kombinationen av interferon alfa-2b och ribavirin såväl som peginterferon alfa-2a i monoterapi. I studie NV15942 (1284 behandlade patienter) jämfördes effekten av två olika behandlingstider (24 veckor jämfördes med ) och två olika doser (800 mg jämfördes med 1000/1200 mg). Se tabell 6, 7, 8 och 12 för behandlingsregim, behandlingsduration och studieresultat för patienter som enbart var infekterade med HCV respektive patienter som var infekterade med både HIV och HCV. Virologiskt svar definierades som ej detekterbart HCV-RNA uppmätt med COBAS AMPLICOR HCV Test, version 2.0 (detektionsgräns 100 kopior/ml vilket motsvarar 50 Internationella Enheter/ml) och kvarstående virologiskt svar som ett negativt prov cirka 6 månader efter att behandlingen avslutats. 13

14 Tabell 6. Virologiskt svar hos den totala populationen (inkluderande både patienter med och utan cirros) Studie NV15942 Studie NV /1200 mg peginterferon alfa-2a 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a ribavirin 1000/1200 mg interferon alfa-2b 3 MIE Svar vid behandlingens slut Totalt kvarstående svar (n=436) (n=453) (n=444) 68 % 69 % 52 % 63 % 54 %* 45 %* *95% konfidensintervall för skillnaden: 3% till 16%, p-värde (stratifierad Cochran-Mantzel-Haenszel test) = 0,003 Det virologiska svaret för patienter enbart infekterade med HCV och behandlade med och peginterferon alfa-2a i kombination i relation till genotyp och virusnivåer före behandling och i relation till genotyp, virusnivå före behandling och snabbt virologiskt svar vid vecka 4 sammanfattas i tabell 7 och tabell 8. Resultaten från studie NV15942 ger underlag för att rekommendera att behandlingen ska baseras på genotyp, virusnivå före behandlingen samt virologiskt svar vid vecka 4 (se tabell 1, 7 och 8). Skillnaden mellan behandlingsregimerna påverkades i allmänhet inte av frånvaro/närvaro av cirros, och därför är behandlingsrekommendationerna för genotyp 1, 2 och 3 oberoende av denna parameter. 14

15 Tabell 7. Kvarstående virologiskt svar baserat på genotyp och virusnivåer före behandlingen efter kombinationsbehandling med och peginterferon alfa-2a. Studie NV15942 Studie NV mg 800 mg peginterferon alfa- 2a 180 mikrogram 1000/1200 mg peginterferon alfa- 2a 180 mikrogram peginterferon alfa- 2a 180 mikrogram 1000/1200 mg peginterferon alfa- 2a 180 mikrogram 1000/1200 mg peginterferon alfa- 2a 180 mikrogram ribavirin 1000/1200 mg interferon alfa-2b 3 MIE 24 veckor 24 veckor Genotyp 1 29 % (29/101) 42 % (49/118) 41 % (102/250)* 52 % (142/271) * 45 % (134/298) 36 % (103/285) Låga virusnivåer 41 % (21/51) 52 % (37/71) 55 % (33/60) 65 % (55/85) 53 % (61/115) 44 % (41/94) Höga virusnivåer 16 % (8/50) 26 % (12/47) 36 % (69/190) 47 % (87/186) 40 % (73/182) 33 % (62/189) Genotyp 2/3 84 % (81/96) 81 % (117/144) 79 % (78/99) 80 % (123/153) 71 % (100/140) 61 % (88/145) Låga virusnivåer 85 % (29/34) 83 % (39/47) 88 % (29/33) 77 % (37/48) 76 % (28/37) 65 % (34/52) Höga virusnivåer 84 % (52/62) 80 % (78/97) 74 % (49/66) 82 % (86/105) 70 % (72/103) 58 % (54/93) Genotyp 4 0 % (0/5) 67 % (8/12) 63 % (5/8) 82 % (9/11) 77 % (10/13) 45 % (5/11) 15

16 Låga virusnivåer (LVL) = IE/ml; Höga virusnivåer (HVL) = > IE/ml * 1 000/1 200 mg + peginterferon alfa-2a, vs. 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, : Odds Ratio (95 % konfidensintervall) = 1,52 (1,07 till 2,17) P-värde (stratifierad Cochran-Mantel- Haenszel test) = 0, /1 200 mg + peginterferon alfa-2a, vs /1 200 mg + peginterferon alfa-2a, 24 veckor: Odds Ratio (95 % konfidensintervall) = 2,12 (1,30 till 3,46) P-värde (stratifierad Cochran-Mantel- Haenszel test) = 0,002. Möjligheten att förkorta behandlingstiden till 24 veckor för patienter med genotyp 1 och 4 undersöktes baserat på kvarstående och snabbt virologiskt svar vilket observerades hos patienter med snabbt virologiskt svar vid vecka 4 i studierna NV15942 och ML17131(se tabell 8). Tabell 8 Kvarstående virologiskt svar, baserat på snabbt virologiskt svar vid vecka 4 för patienter med genotyp 1 och 4, efter kombinationsbehandling med och peginterferon alfa-2a hos patienter med HCV 1 000/1 200 mg Peginterferon alfa-2a Studie NV /1 200 mg Peginterferon alfa-2a Studie ML /1 200 mg Peginterferon alfa-2a 24 veckor 24 veckor Genotyp 1 RVR 90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77) Låga virusnivåer 93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65) Höga virusnivåer 75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12) Genotyp 1 utan 24% (21/87) 43% (95/220) - RVR - Låga virusnivåer 27% (12/44) 50% (31/62) - Höga virusnivåer 21% (9/43) 41% (64/158) Genotyp 4 RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) Genotyp 4 utan RVR (3/6) (4/6) - Låga virusnivåer (LVL) = IE/ml; Höga virusnivåer (HVL) = > IE/ml RVR (rapid viral response)=snabbt virologiskt svar: HCV RNA inte detekterbart vecka 4 och HCV RNA inte detekterbart vecka 24 Begränsade data indikerade att förkortning av behandlingstiden till 24 veckor kan vara förknippat med en högre risk för återfall (se tabell 9). Tabell 9 Återfall av virologiskt svar vid behandlingens slut för populationen med snabbt virologiskt svar Genotyp 1 RVR 1 000/1 200 mg Peginterferon alfa-2a 24 veckor 6,7% (2/30) Studie NV /1 200 mg Peginterferon alfa-2a 4,3% (2/47) Studie NV /1 200 mg Peginterferon alfa-2a 0% (0/24) Låga virusnivåer 3,8% (1/26) 0% (0/25) 0% (0/17) Höga virusnivåer 25% (1/4) 9,1% (2/22) 0% (0/7) Genotyp 4 RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Möjligheten att förkorta behandlingstiden till 16 veckor för patienter med genotyp 2 eller 3 undersöktes baserat på ett kvarstående snabbt virologiskt svar observerat hos patienter med snabbt virologiskt svar vid vecka 4 i studie NV17317 (se tabell 10). 16

17 I studie NV17317 hos patienter infekterade med genotyp 2 eller 3 gavs alla patienter behandling med peginterferon alfa-2a subkutant en gång i veckan och 800 milligram och randomiserades till behandling i antingen 16 eller 24 veckor. Behandling i 16 veckor resulterade i lägre kvarstående virologiskt svar (65%) än behandling i 24 veckor (76%) (p < 0,0001). Det kvarstående viriologiska svaret som erhölls med 16 veckors behandling och med 24 veckors behandling undersöktes också i en retrospektiv subgruppsanalys med patienter som var HCV RNAnegativa vid vecka 4 och hade LVL före behandlingen (se tabell 10). 17

18 Tabell 10 Kvarstående virologiskt svar baserat på snabbt virologiskt svar vid vecka 4 för genotyp 2 eller 3 efter kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a och hos patienter infekterade med HCV Studie NV mg Peginterferon alfa-2a 16 veckor 800 mg Peginterferon alfa-2a 24 veckor Behandlingsskillnad 95%KI Genotyp 2 eller 3 65% (443/679) 76% (478/630) -10,6% [-15,5% ; - 0,06%] Genotyp 2 eller 3 RVR 82% (378/461) 90% (370/410) -8,2% [-12,8% ; -3,7%] Låga virusnivåer 89% (147/166) 94% (141/150) -5,4% [-12% ; 0,9%] Höga virusnivåer 78% (231/295) 88% (229/260) -9,7% [-15,9% ;-3,6%] p värde P<0,0001 P=0,0006 P=0,11 P=0,002 Låga virusnivåer (LVL) = IE/ml innan behandling; Höga virusnivåer (HVL) = > IE/ml innan behandling RVR (rapid viral respons) = snabbt virologiskt svar (HCV RNA-negativ) vecka 4 Data indikerar att en förkortning av behandlingen till 16 veckor är associerad med en högre risk för återfall (se tabell 11) Tabell 11 Återfall av virologiskt svar vid behandlingens slut för patienter med genotyp 2 eller 3 med snabbt virologiskt svar Genotyp 2 eller 3 RVR Låga virusnivåer Höga virusnivåer 800 mg Peginterferon alfa-2a 16 veckor 15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284) 800 mg Peginterferon alfa- 2a 24 veckor 6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245) Studie NV17317 Behandlingsskillnad 95%KI 9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%] p värde P<0,0001 P=0,04 P=0,0002 HCV-patienter med normalt ALAT I studie NR16071 randomiserades HCV-patienter med normalt ALAT till behandling med peginterferon alfa-2a /vecka och med en dos på 800 milligram/dag i antingen 24 eller följt av en behandlingsfri uppföljningsperiod på 24 veckor eller till ingen behandling alls i 72 veckor. Det kvarstående virologiska svaret (SVR) som rapporterades i behandlingsarmarna i denna studie liknade de motsvarande behandlingsarmarna i studie NV Patienter infekterade med både HIV och HCV Det virologiska svaret för patienter infekterade med både HIV och HCV och behandlade med och peginterferon alfa-2a i kombination, i relation till genotyp och virusnivåer före behandling, sammanfattas i tabell

19 Tabell 12. Kvarstående virologiskt svar baserat på genotyp och virusnivåer före behandlingen efter kombinationsbehandling med peginterferon alfa- 2a och hos patienter infekterade med både HIV och HCV Alla patienter Interferon alfa-2a 3 MIE 800 mg Studie NR15961 Peginterferon alfa- 2a Placebo Peginterferon alfa- 2a 800 mg 12 % (33/285)* 20 % (58/286)* 40 % (116/289)* Genotyp 1 7 % (12/171) 14 % (24/175) 29 % (51/176) Låga virusnivåer 19 % (8/42) 38 % (17/45) 61 % (28/46) Höga virusnivåer 3 % (4/129) 5 % (7/130) 18 % (23/130) Genotyp % (18/89) 36 % (32/90) 62 % (59/95) Låga virusnivåer 27 % (8/30) 38 % (9/24) 61 % (17/28) Höga virusnivåer 17 % (10/59) 35 % (23/66) 63 % (42/67) Låga virusnivåer (LVL) = IE/ml; Höga virusnivåer (HVL) = > IE/ml * peginterferon alfa-2a 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIE ribavirin 800mg: Odds Ratio (95% KI) = 5,40 (3,42 till 8,54).P-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * peginterferon alfa-2a 800mg vs. peginterferon alfa-2a 180 g: Odds Ratio ( 95% KI) = 2,89 (1,93 to 4,32), P-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Interferon alfa-2a 3MIE 800mg vs. peginterferon alfa-2a : Odds Ratio ( 95% KI) = 0,53 (0,33 till 0,85), P-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084 Ribavirin i kombination med interferon alfa-2a Den kliniska effekten av interferon alfa-2a enbart och i kombination med oralt ribavirin jämfördes i kliniska prövningar hos tidigare obehandlade patienter och patienter som fått recidiv med virologiskt, biokemiskt och histologiskt dokumenterad kronisk hepatit C. Sex månader efter behandlingen avslutats utvärderades kvarstående biokemiskt och virologiskt svar liksom histologisk förbättring. En statistiskt signifikant tiofaldig ökning (från 4 % till 43 %; p<0,01) i kvarstående virologiskt och biokemiskt svar observerades hos patienter som fått återfall (M23136; n=99). Den gynnsamma effekten av kombinationsbehandlingen reflekterades också i frekvensen av terapisvar i relation till HCV-genotyp eller ursprungsvärdet av virusmängd. Kvarstående behandlingssvar hos patienter med HCV-genotyp-1 var 28 % vid kombinationsbehandling jämfört med 0 % vid interferon i monoterapi. Motsvarande behandlingssvar hos patienter med genotyp non-1 var 58 % respektive 8 %. Dessutom var den histologiska förbättringen mer gynnsam vid kombinationsbehandling. Ytterligare gynnsamma resultat (monoterapi jämfört med kombination; 6 % jämfört med 48 %, p< 0,04) har rapporterats från en liten publicerad studie med tidigare obehandlade patienter (n=40) som använde interferon alfa-2a (3 MIE 3 gånger i veckan) tillsammans med ribavirin. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Ribavirin absorberas snabbt efter oral administrering av en singeldos av (medianvärde på T max =1-2 timmar). Medelvärdet för den terminala halveringstiden för ribavirin efter singeldoser av låg i intervallet 140 till 160 timmar. Ribavirindata från litteraturen visar att absorptionen är omfattande med ungefär 10 % av en radioaktivt märkt dos utsöndrad i feces. Den absoluta biotillgängligheten är emellertid ungefär 45% 65 %, vilket förefaller bero på första-passagemetabolism. Det finns ett ungerfärligt linjärt samband mellan dos och AUC tf efter singeldoser av milligram ribavirin. Medelvärdet för oralt clearance för ribavirin efter singeldoser av 600 milligram ligger i intervallet 22 till 29 l/timme. Distributionsvolymen är ungefär l efter administrering av. Ribavirin binder inte till plasmaproteiner. 19

20 Ribavirin har visat sig ge hög inter- och intraindividuell farmakokinetisk variabilitet efter orala singeldoser av (intra-individuell variabilitet 25 % för både AUC och C max ), vilket kan bero på hög första-passage-metabolism och överflyttning inom och mellan blodkompartment. Ribavirintransport i icke-plasmakompartment har studerats mest omfattande i röda blodkroppar och har påvisats ske främst via en e s -typ ekvilibrativ nukleosidtransportör. Denna typ av transportör finns på så gott som alla celltyper och kan svara för den höga distributionsvolymen för ribavirin. Förhållandet mellan ribavirinkoncentrationerna i helblod: plasma är ungefär 60:1. Överskottet av ribavirin i helblod förligger som ribavirinnukloetider sekvestrerade i erytrocyter. Ribavirin har två metaboliseringsvägar: 1) en reversibel fosforyleringsväg, 2) en nedbrytningsväg som involverar deribosylering och amidhydrolys som ger en triazolkarboxylsyrametabolit. Ribavirin och båda dess triazolkarboxamid- och triazolkarboxylsyrametaboliter utsöndras renalt. Vid multipla doser ackumuleras ribavirin i stor utsträckning i plasma med en sexfaldig kvot mellan multipeldos och singeldos AUC 12timmar baserat på litteraturdata. Efter peroral dosering med 600 milligram 2 gånger dagligen, uppnåddes steady state efter ungefär 4 veckor, med genomsnittliga plasmakoncentrationer på ungefär 2200 ng/ml. Efter avslutad dosering var halveringstiden ungefär 300 timmar, vilket troligen avspeglar långsam eliminering från icke-plasma kompartment. Effekt av föda: Biotillgängligheten för en peroral singeldos av 600 milligram ökades vid samtidig administrering av en måltid med hög fetthalt. Exponeringen av ribavirin ökade med 42 % för AUC (0-192 timmar) och med 66 % för C max då togs tillsammans med en fettrik frukost, jämfört med då det togs fastande. Den kliniska relevansen av resultaten från denna singeldosstudie är inte känd. Exponeringen av ribavirin efter upprepad dosering tillsammans med föda var jämförbar hos patienter som fick peginterferon alfa-2a och respektive interferon alfa-2b och ribavirin. För att uppnå optimala plasmakoncentrationer av ribavirin, rekommenderas att ribavirin tas tillsammans med föda. Njurfunktion: Farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin var förändrade (ökad AUC tf och C max ) hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med kontrollpersoner med kreatininclearance >90 ml/minut. Clearance för ribavirin är avsevärt reducerat för patienter med serumkreatinin >2 mg/dl eller med kreatininclearance < 50 ml/min. Det finns otillräckliga data avseende säkerhet och effekt för ribavirin hos dessa patienter för att ge stöd åt rekommendationer för dosjustering. Plasmakoncentrationerna av ribavirin är i stort sett oförändrade av hemodialys. Leverfunktion: Farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin hos personer med mild, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A, B eller C) är likartad den hos normala kontroller. Användning hos äldre patienter, över 65 års ålder: Specifika farmakokinetiska studier av äldre patienter har inte genomförts. Däremot visade en publicerad populationsfarmakokinetisk studie att ålder inte var en nyckelfaktor för ribavirins farmakokinetik, utan att njurfunktionen är den avgörande faktorn. Patienter under 18 års ålder: De farmakokinetiska egenskaperna för ribavirin har inte fullständigt utretts hos patienter under 18 år. i kombination med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a är indicerat för behandling av kronisk hepatit C enbart hos patienter som är 18 år eller äldre. Populationsfarmakokinetik: En populationsfarmakokinetisk analys utfördes med plasmakoncentrationsvärden från fem kliniska studier. Medan kroppsvikt och ras var statistiskt signifikanta kovariater i clearancemodellen var det bara effekten av kroppsvikt som var kliniskt signifikant. Clearance ökade som en funktion av kroppsvikt och predikterades att variera mellan 17,7 och 24,8 l/timme över viktsintervallet 44 till 155 kg. Kreatininclearance (större än 34 ml/min) påverkade inte clearance för ribavirin. 20