HT En farmakologs syn på. Biologisk variation. Orsaker & konsekvenser Läkemedelsanvändning. I Nylander. Medicin & Farmaci

Transkript

1 HT 2011 En farmakologs syn på Biologisk variation Orsaker & konsekvenser Läkemedelsanvändning I Nylander Medicin & Farmaci

2 Individrelaterade faktorer Vad händer i veckan? Introduktion Miljöns inverkan Ärftlig inverkan polymorfism receptorer Läkemedelsmetabolism Genreglering Fylogenetisk variation Medicin & Farmaci

3 Hippocrates 400 BC.a great difference in the constitution of individuals Vogel Farmakogenetik HUGO, gener, polymorfism. Farmakogenomik?? Medicin & Farmaci

4 Gener. Medicin & Farmaci Purves Neuroscience

5 Konsekvenser? Oönskade läkemedelseffekter bieffekter t.ex dödsfall/år i USA ca 5% av alla sjukhusinläggningar utebliven effekt vissa läkemedel når ej de patienter som behöver dem Stora kostnader Begränsar läkemedelsutveckling Läkemedel dras tillbaka Medicin & Farmaci

6 Farmakogenomik Ärftlig variation i läkemedelsmetabolism och -respons Individuell variation i DNA Bidrar 15-30% av individuell variation?...95% SNP single nucleotide polymorphism ca 90% av den humana variationen Långa och korta alleler Funktionell? Olika individer - samma vikt samma dos 600 ggr skillnad i effekt! Vilka läkemedel? ACE-hämmare, statiner, betablockare Beta-2-stimulerare Cytostatika Antidepressiva medel. Medicin & Farmaci

7 Holmes et al. 2009

8

9 Vad varierar? Metabolism Metaboliserande enzym Absorption, distribution, elimination transportörer t.ex. P-glykoprotein (efflux transporters) Varierar i befolkningsgrupper, individer Påverkas av läkemedel, livsmedel, växtbaserade läkemedel.. Substrat för P-gp: opioider, antidepressiva, cytostatika, steroider, lokalanestetika, digoxin, antipsykotika.. Påverkas av sjukdom, exponering läkemedel, inflammation m.fl. transportprotein Målprotein Medicin & Farmaci

10 Miller TiPS 2010

11 Målprotein Exempel: Receptorer MOPR, beta 2 R, DAR Transportörer 5-HTT Enzym COMT, MAO Jonkanaler spänningsberoende Na + -, Ca ++ - kanaler Medicin & Farmaci

12 A118G; Asn40Asp Oslin et al Medicin & Farmaci

13 Vallender et al. 2010

14 Vallender et al. 2010

15 Arv x miljö Trygg miljö Otrygg miljö Alkoholpreferens riskgen Foton: Professor J Dee Higley Barr CS et al. Arch Gen Psychiatry 2004

16 Figure 1 Means on the composite index of antisocial behavior as a function of MAOA activity and a childhood history of maltreatment (27). A Caspi et al. Science 2002;297: Published by AAAS

17 Figure 2 The association between childhood maltreatment and subsequent antisocial behavior as a function of MAOAactivity. A Caspi et al. Science 2002;297: Published by AAAS

18 Andra faktorer Fysiologisk variation Sjukdomstillstånd Drogintag Miljöns inverkan på individen Plasticitet Homeostas - allostas Farmakoepigenetik Medicin & Farmaci

19 5 mg/kg 2 ggr dagligen (s.c.) i 4 dagar Normal hjärna 2 veckor efter MDMA (ecstasy) 7 år efter MDMA (ecstasy) Bildkälla: (Hatzidimitriou, et al., 1999)

20 Andra faktorer Fysiologisk variation Sjukdomstillstånd Drogintag Miljöns inverkan på individen Plasticitet Homeostas - allostas Farmakoepigenetik Medicin & Farmaci

21 Gomez and Ingelman-Sundberg 2009

22 Inverkan av föräldrabeteende Mammans beteende Francis et al. 1999; Champagne et al. 2003

23 Epigenetik Mer omhändertagande mamma Ungen: ändrad genaktivitet förändringar i hjärnan konsekvenser för beteende i vuxen ålder mer omhändertagande i vuxen ålder Weaver et al. 2004, 2005; Bild: Sapolsky et al 2004

24 MS - response to treatment with naltrexone A 30 min ethanol intake 1 h after injection Saline Naltrexone 0.3 mg/kg Naltrexone 3.0 mg/kg 6 weeks voluntary drinking g/kg/24h 5.8 ± 1.8 MS0 rats 4.5 ± 1.9 MS15 rats 5.6 ± 1.5 MS360 rats Total Ethanol Intake (g/kg) 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 * ** * ** * * 0,2 Pharmacogenetic studies Mague & Blendy 2010; Monterosso et al. 2001; Oslin et al. 2003; Ray et al. 2010; Rubio et al ,0 All rats MS0 MS15 MS360 Naltrexone reduces the ethanol intake in MS360 rats but not in MS15 rats Daoura et al. 2011

25 Medicin & Farmaci Shukla et al. 2008

26 Ha en bra vecka!!! Medicin & Farmaci